JPH0567305B2 - - Google Patents
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- JPH0567305B2 JPH0567305B2 JP60133895A JP13389585A JPH0567305B2 JP H0567305 B2 JPH0567305 B2 JP H0567305B2 JP 60133895 A JP60133895 A JP 60133895A JP 13389585 A JP13389585 A JP 13389585A JP H0567305 B2 JPH0567305 B2 JP H0567305B2
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、全血、血漿および／または全血もし
くは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパリンフラク
シヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘導体
および／またはヘパリノイドを特異的に吸着させ
る方法に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 グルコースアミノグルカンヘパリンは手術後の
皮下の血栓塞栓症の予防においては少量投与され
るが（３×5000 IE／日）、対外血液循環治療に
おいては比較的多量投与して血液凝固が防止され
る。このような治療処置には、例えば血液の酸素
処理、人工心肺を用いる手術、血液透析、血液濾
過、血液灌流、血漿搬出等が含まれる。血栓塞栓
症罹病、例えば静脈血栓症や肺塞栓症のヘパリン
治療においては、ヘパリン塩を30000〜40000
IE／日の量で静脈内投与する。 体外血液循環治療終了後、または出血を併発し
た場合には、循環血液中に比較的高濃度で存在す
るヘパリンを出来るだけ迅速に中和しなければな
らないことが多い。このような場合、通常はプロ
タミンスルフエートもしくはプロタミンクロリド
を添加してヘパリンを不活性化させる。このよう
な処置の欠点は、特にヘパリンを比較的多量投与
する場合、中和後数時間してヘパリンが突然再放
出されるリバウンド現象がみられることである
（ベナヤーン（D.Benayahn）ら、トロンボス・
レス（Thrombos.Res.32．109（1983）参照）。 西独国特許公報DE−OS3135814号には、体外
沈殿法によつて低密度脂蛋白質（LDL）を特異
的に分離させる方法が記載されており、この場
合、ヘパリンを酸性PH領域（PH5.05〜5.25）にお
いて血漿へ多量に添加して濾過可能なLDL−ヘ
パリンコンプレツクスを沈殿させる。ヘパリン処
理された血漿を分離フイルターを用いて濾過した
後、LDLが除去された血漿は血液透析器を通し
てそのPHを生理学的に許容される値に調整した
後、患者へ再び戻される。 この体外処置法においてLDL−ヘパリンコン
プレツクスを定量的に沈殿させるためには、全体
で約100000 IEのヘパリンが必要である。患者の
体内へ再注入される血漿中のヘパリン濃度は20
IE／ml以上である。患者の血漿濃度は４〜12
IE／ml血漿となり、出血の危険性が高くなる。
従つて、血漿からヘパリンを十分かつ迅速に分離
できる方法が要請されている。しかしながらこの
場合、他の血漿成分、例えば蛋白質類が体外循環
血液から分離されることは避けなければならな
い。 プロタミンクロリドもしくはプロタミンスルフ
エートを用いる不活性化法は上述の理由から除外
されるので、ヘパリンおよび同時に沈殿剤として
LDLの沈殿に使用されたヘパリンフラクシヨン
とヘパリンフラグメントを除去する方法であつ
て、除去後にリバウンド現象が発生せずおよび／
または蛋白質類の無関係な吸着が起こらないよう
にして、ヘパリンおよびその誘導会並びにヘパリ
ンフラクシヨン、ヘパリノイドおよびヘパリンフ
ラグメントの効率のよい分離を可能にする方法を
利用するという課題が提起された。 フラボバクテリムヘパリナム
（Flavobacterium heparinum）からのヘパリナ
ーゼ表面上に不動化されたイオン交換体へ血漿を
通すことによつてヘパリンを除去する方法がラン
ガー（Langer）らによつて提案されている（ジ
エイ・バイオル・ケム（J.Biol.Chem.）257，
7310（1982）；サイエンス（Science）217，261
（1982）参照）。この場合ヘパリンは、抗凝固作用
がヘパリンに比べて非常に弱いフラグメントに酵
素的に分解される。この方法は次のことを条件と
して広範囲に適用できる。即ち、比較的不安定な
酵素を高い純度と酵素活性の状態で多量に入手し
て、これを安定で、滅菌および貯蔵可能な形態に
しなければならない。 酵素の安定化および滅菌化という解決すべき基
本的問題を考慮した場合、これは不可能と考えら
れる。 ヘパリンを不活性化するために精製された酵素
を直接的に注射投与する方法さえも毒物学上の理
由から目下のところ除外されている（クライン
（M.D.Klein），ジエイ・ラブ・クリン・メド（J.
Lab.Clin.Med.）102，828（1983）参照）。 ヘパリンをイオン交換体に結合させることはか
なり以前から知られている。例えば、生理学的原
料からヘパリンを調製する際にヘパリンを水溶液
から単離する目的、およびヘパリンフラグメント
やヘパリンフラクシヨンを精製し調製する目的で
イオン交換体は多年にわたつて利用されている
（グリーン（J.P.Green），ネイチヤー（Nature）
186，472（1960）、ユー（R.H.Yue）ら、トロン
ボス・ヘモスタス（Thrombos.Haemostas.）
42、1452以下（1979）、ピープコーン（M.W.
Piepkorn）ら、トロンブ・レス（Thromb.Res.）
13，1077〜1087（1978）、DE−AS26 52 272、DE
−OS31 15 245参照）。 上記の文献には、血液もしくは血漿からヘパリ
ンを生理的なPH条件下において特異的に吸着させ
る試みもなされている。しかしながら、使用され
るイオン交換体材料が塩基性のために、生理的な
PH領域においては血漿蛋白質の望ましくない非特
異的な結合が常に考慮されなければならない。さ
らにまた、塩基性のアニオン交換体材料、例えば
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルセルロース
（DEAE）やポリ（アミドアミン）樹脂製の膜に
ヘパリンが結合した後、生理的なPH領域において
はヘパリンの脱着現象がみられる（シユミツト
（E.Schmitt）ら、バイオマテリアルズ
（Biomaterials）４，309〜314（1983）、フエルチ
（P.Ferruti）ら、バイオマテリアルズ
（Biomaterials）４，218〜221（1983）参照）。 驚くべきことに本発明者は、適当な組成を有す
る塩基性のアニオン交換体材料を吸着に使用する
ことによつて、特記すべき無関係な吸着を伴うこ
となく、保存用血液のPHが４〜5.5の範囲におい
て、血漿からヘパリンが吸着により除去できるこ
とを究明した。 後述するように、ヘパリンの代わりに、ポリア
ニオン性ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメン
ト、ヘパリンフラクシヨンおよび水溶性のポリア
ニオン性高分子量ヘパリノイド、硫酸塩化された
グルコースアミノグリカンも同様の方法によつて
4.0〜5.5のPH領域において血漿から除去される。 問題点を解決するための手段 即ち本発明は、保存用血液を出発試料とし、小
球状血液成分を血漿から分離した後、(a)ヘパリ
ン、ヘパリンフラクシヨン、ヘパリン誘導体、ヘ
パリンフラグメントもしくはヘパリオイドを1000
〜20000 IE／（またはヘパリノイド、ヘパリ
ンフラクシヨン、ヘパリンフラグメントおよびヘ
パリン誘導体の場合は2g／まで）の濃度で含
有する血漿のPHを緩衝剤の添加によつて4.0〜5.5
に調整し、(b)緩衝剤で処理されたこの液体を60
ml／ｈ〜25／ｈの貫流速度で、中央部に流入用
ノズルと流出用ノズルを有するボトムおよびキヤ
ツプ並びにボトムおよびキヤツプ内のメツシユサ
イズ50〜100μmの円形状二重フイルターを備えか
つヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラクシ
ヨン、ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイ
ドを吸着する媒体を有する滅菌処理された円筒状
吸着剤カプセルへ送給して元の血漿もしくは血漿
含有溶液中に含まれるヘパリンの80〜100％を吸
着させ、(c)ヘパリンおよび／またはヘパリノイド
が除去された媒体のPHを重炭酸塩透析処理によつ
て生理学的に許容される値まで高め、(d)所望によ
り脱ヘパリンされた血漿または血漿含有溶液を小
球状血液成分と混合させることを特徴とする、全
血、血漿および／または全血もしくは血漿含有溶
液からヘパリン、ヘパリンフラクシヨン、ヘパリ
ン誘導体、ヘパリンフラグメントおよび／または
ヘパリノイドを特異的に吸着させる方法および (a)長さが４〜30cmで直径が２〜10cmであり、そ
のキヤツプおよびボトムの中央部に、メツシユサ
イズが50〜100μmの円形状二重フイルターを所望
により備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルが
配設され、ヘパリン、ヘパリンフラクシヨン、ヘ
パリン誘導体および／またはヘパリノイドを吸着
可能なアニオン交換体として作用する媒体が装填
された周知の生理学的に許容され得る材料製の円
筒状滅菌化吸着剤カプセル、(b)該流入用ノズルお
よび流出用ノズルに接続された自体周知の材料製
の交換可能な流入用導管および流出用導管、およ
び(c)ヘパリンを含有する全血もしくは血漿の供給
および精製された液体の回収を制御する自体周知
のポンプおよび制御手段を備えた装置を使用する
ことを特徴とする全血、血漿および／または全血
もしくは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを特異的に吸着
させる方法（但し、ヒトもしくは他の動物の治療
もしくは診断の目的のために該方法を人体もしく
は他の動物体に適用する態様は除く）に関する。 お 多数の市販品についてヘパリンの吸着剤材料
としての適正を調べた結果、次のことが判明し
た。即ち、ヘパリンを吸着して無関係な蛋白質の
吸着を抑制できるかどうかは、アニオン交換体の
構造が、所定のPH（4.0〜5.5）において交換体材
料の孔をヘパリン分子が通過できる構造であるか
どうかによつて決定される。このような吸着に特
に適したアニオン交換体は、化学的安定度の理由
から好ましくはアンカー基として第３級アミノ基
を有する比較的大きな多孔度のアクリレートを基
材とするマクロ多孔質の親水性アニオン交換体で
ある。 アニオン交換体の物理的形態は広範囲に変えて
もよく、変換体グループは膜、プレート、ゲルお
よび粒状物に付着させてもよい。 ヘパリンおよびその誘導体を特異的に吸着させ
る本発明方法に使用する装置は、メツシユサイズ
が50〜100μmの円形状二重フイルターを所望によ
り備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルが中央
部に配設されたキヤツプおよびボトムを具備した
円筒状滅菌化吸着剤カプセルから成る。吸着剤カ
プセルの長さは４〜30cmであり、直径は２〜10cm
である。吸着剤カプセルは流入用ノズルおよび流
出用ノズル並びに自体周知の材料製の流入用導管
および流出用導管を介してポンプおよび制御装置
と接続され、該制御装置によつて、ヘパリン処理
された全血もしくは血漿の流入および精製された
液体の流出が制御される。 円筒状の滅菌化吸着剤カプセルの材料は生理学
的に許容され得る自体周知のものである。吸着剤
カプセルには、ヘパリン、ヘパリンフラクシヨ
ン、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイド
を吸着可能なアニオン交換体として作用する媒体
が装填される。吸着剤カプセルのヘパリン吸着性
物質は使用条件下において少なくとも5000〜
300000 IEヘパリン、好ましくは10000〜100000
IEヘパリンのヘパリン吸着容量を有する。ヘパ
リノイド、ヘパリノイドフラクシヨン、ヘパリノ
イドフラグメントもしくはヘパリン誘導体の場合
の相当する容量は２ｇまでである。このことは次
のことを意味する。即ち、前記の量のヘパリンが
吸着した後はその吸着速度は貫流速度を60ml／
ｈ／25／ｈに保持する場合にはヘパリンおよび
その誘導体の吸着がおこらない程度まで低下す
る。 前述のアニオン交換体としては、粒状が100〜
2000μm、好ましくは300〜10000μmの球状のアニ
オン交換体樹脂が重要である。 本発明方法に使用する装置の別の実施態様にお
いては、吸着剤カプセルはヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを吸着し得るゲ
ルを含んでいてもよい。吸着剤カプセルからのゲ
ルの流出は常套の手段によつて防止される。 本発明方法に使用する装置のさらに別の実施態
様においては、吸着剤カプセルが、中実もしくは
中空のコアおよび支持格子から成り、該支持格子
上に活性吸着剤として作用しかつアニオン交換特
性を有するセルロースを基材とするフアイバーマ
ツトが巻回された吸着フイルターカートリツジを
保有する。 吸着性のアニオン交換体物質保有吸着剤カプセ
ルは周知の方法によつて滅菌処理される。吸着剤
カプセルは例えばガンマ線照射、エチレンオキシ
ドもしく次亜鉛素酸ナトリウムもしくはH2O2の
ような他の殺菌剤を用いる処理、または加熱処理
等によつて滅菌されて使用に供される。 本発明方法によつてヘパリン、ヘパリンフラク
シヨン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメント
および／またはヘパリノイドを特異的に吸着させ
るためには、ヘパリン処理された溶液、ヘパリン
処理された全血もしくはヘパリン処理された血漿
を膜フイルターを通過させ、小球状成分を自体周
知の方法によつて分離する。得られた溶液は分離
される全ヘパリンを含有しており、該溶液に緩衝
剤を添加してPHを4.0−5.5、好ましくは4.7〜5.2
に調整する。緩衝剤としては、このPH領域におい
て最適な緩衝作用を示す酢酸ナトリウムを通常は
使用する。しかしながら、このPH領域において作
用する他の生理学的に許容される緩衝剤系を使用
しもよい。 緩衝剤で処理されたヘパリン含有液体はポンプ
を用いて適当な流入用導管を介し、貫流速度60
ml／ｈ〜／25／ｈ、好ましくは1.5〜12／ｈ
で、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体を吸着し得
る媒体を保有する前述の円筒状滅菌化吸着剤カプ
セルを通過させる。前述のように、この媒体は樹
脂、ゲル、または吸着剤担持フアイバーマツト、
並びに吸着剤と非吸着化合物との間に十分な接触
をもたらす他のアニオン交換体グループ担持系の
いずれであつてもよい。 吸着剤カプセルを通過してヘパリンおよび／ま
たはヘパリノイドが除去された液体を次いで透
析、好ましくは重炭酸塩透析に付してPHを生理学
的な値まで高めた後、所望により、脱ヘパリン化
された血漿または血漿含有溶液を小球状血液成分
と混合した後、常套の血液保存容器へ送給する。 ヘパリン濃度は吸着処理開始時、吸着処理中、
および吸着処理後に決定された。平行して、蛋白
質の濃度も吸着過程の前後においてピウレツト法
によつて決定された。これによつて明らかにな
り、また以下の実施例によつて個々に実証される
ように、ヘパリン、そのフラクシヨン、分解生成
物および誘導体は血液もしくは血漿から80〜100
％分離されるが、蛋白質の濃度は吸着の前後でほ
とんど同一であつた。本発明方法を用いることに
よつて、体に特有の蛋白質の無関係な吸着を伴う
ことなくヘパリンおよびその誘導体を吸着させる
ことができる。 本発明の別の利点は、塩基性イオン交換体の使
用によつて、ヘパリン、そのフラクシヨン、分解
生成物もしくは誘導体の代わりに、ヘパリンの類
似の構造を有してスルフエートエステル基を有す
る他のポリアニオン性のグルコースアミノグルカ
ン、その誘導体、フラクシヨンおよび分解生成物
並びにスルフエート基を有するポリアニオン性の
医薬、例えばスルフエートエステル基を有するア
ニオン性医薬SP54Rをヒトの血漿、例えば保存用
血液の血漿のPHを4.0〜5.5に調整し、該血漿を全
血の塩基性アニオン交換体を通過させることによ
つて除去することができるということである。こ
の場合、スルフエートエステル基を有する化合物
を交換体材料にほとんど定量的に吸着させると共
に蛋白質の無関係な吸着を抑制することができ
る。 以下、本発明を実施例によつて詳述する。 実施例 実施例 １ 吸着剤物質のヘパリンに対する吸着作用を次の
様にして調べた。 ヒトの血漿を等容量の0.2モル酢酸塩緩衝液
（PH4.88）およびヘパリン50000 IE／１血漿と
混合し、脂蛋白質−ヘパリン−コンプレツクスを
西独国特許公報DE−OS31 35 814号記載の方法
により、フイルター（0.4μm）を用いる濾過によ
つて分離した。このヘパリン／血漿−酢酸塩混合
液を非試験交換体上へポンプ吸引によつて送給し
た。蛋白質濃度はビウレツト法によつて測定し、
ヘパリン濃度はカビ社（Fa.Kabi）のテストキツ
トを用いて測定した（タイエン（Teien）ら、ト
ロンボ・レス（Thromb.Res.）８，413（1976）
およびトロンボ・レス（Thromb.Res.）10，399
（1977）参照）。 以下の表−１に記載の樹脂５ml上へ血漿−酢酸
塩溶液100mlを流速50ml／min（３／ｈ）でポン
プ輸送してフラクシヨンを捕集し、フラクシヨン
中のヘパリンの濃度を前記のようにして測定し
た。非吸着ヘパリンの割合とカラム流出液体積と
の関係を第１図に示す。 いずれの交換体も試験に供する前に、酢酸ナト
リウム溶液（0.2M，PH5.12）とNaC溶液（0.9
％）との１：１混合物を用いる平衡化処理に付し
た。 吸着能を調べた樹脂を表−１に示す。 【表】 実験の結果、特にマクロ多孔質交換体が非常に
適しており、ヘパリンはPH5.1において血漿から
ほとんど完全に吸着されることが判明した。 次の吸着剤物質を用いた試験からも同様な結果
が得られた： QuatodexR；フアーマシア・スアイン・ケミカル
ズ社の第４級アニオン交換体（樹脂マトリツ
クス又はエピクロルヒドリンで架橋されたデ
キストランである） Cytodex1R；フアーマシア・フアイン・ケミカル
ズ社の第３級アニオン交換体で、アンカー基
は次の構造を有する； 【化】 実施例 ２ アンカー基としてDEAE基を有するセルロース
を基材とする巻回フアイバーマツトから成る別の
イオン交換体（ZetaprepR，AMF CUNO，
Meriden，Connecticut，USA）について試験し
た。 ヒトのプールした血漿2000mlを、ヘパリンを
50000 IE／添加した0.2M酢酸ナトリウム緩衝
液（PH4.88）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）
2000mlと混合した。脂蛋白質−ヘパリン−コンプ
レツクスを0.4μmフイルターを用いる濾過によつ
て分離した。濾液を流速50ml／minで、DEAE層
を有するZetaprepR−フアイバーマツトを交換体
物質として保有するヘパリン吸着剤上へポンプ送
給した。一部の吸着試験においては、酢酸塩緩衝
液中のヘパリンの濃度を100000 IE／に高め
た。 【表】 【表】 ZetaprepR−カプセルはコア上に螺旋状に巻回
されたセルロース−イオン交換体（DEAE）の層
の数によつて区別される。これらの市販のカプセ
ルのカバリングは100％に相当する。この試験に
用いたカプセルのカバリング度はこの最大カバリ
ングに基づく。 表−２〜表−６の結果が示すように、DEAE−
ZetaprepRカプセルの通過前後における全蛋白質
の全濃度は変化しない。これに対してヘパリン濃
度は著しく低下するか、もしくは測定不可能な値
まで下がる。この場合、ヘパリンの結合は所定の
貫流速度での巻回されたイオン交換体の層数に左
右されるので、各々の貫流速度に対して最適化さ
れる。ヘパリンフイルターZetaprepR250−１は効
果的なヘパリン吸着と最小限の蛋白質吸着に関す
る要求を満たす。吸着実験後は、0.2M酢酸ナト
リウム緩衝液（PH5.11）／0.9％NaC溶液
（１：1v／ｖ）を用いて洗浄し、結合蛋白質を
0.2M酢酸ナトリウム（PH4.85）／2MNaCを用
いて溶離させた。ZetaprepRカプセルへの蛋白質
の全吸着をローリイ（Lowry）の蛋白質決定法
によつて調べたところ、0.5％以下であつた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ３ 別の吸着試験においては、バイエル社の2058／
83、2059／83および2060／83を使用した。この場
合、第３級アンカー基を有するマクロ多孔質架橋
アクリレート樹脂が問題となる。交換体の平均粒
径を表−７に示す。 【表】 ヘパリンと酢酸塩を用いるヒトの血漿の前処理
は実施例２に準拠しておこなつた。 吸着試験に先立ち、0.2M酢酸塩緩衝液（PH
5.11）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）を用い
て交換体の平衡化処理をおこなつた。LDL−ヘ
パリンコンプレツクスを分離した後のヘパリン濃
度は181E／mlであつた。ヘパリン含有血漿・酢
酸塩混合物100mlを流速50ml／ｈで交換体（５ml）
上へポンプ送給した。 得られた結果を以下の表−８および表−９に示
す。 【表】 【表】 実施例 ４ マクロ多孔質のアニオン交換特性を有するバイ
エル社製のLewatitRMP500Aを５ml使用して血
漿からヘパリンを吸着させる実験を実施例３に記
載のようにしておこなつこところ、ヘパリンは完
全に結合したが、カラムを通した血漿蛋白質はア
ニオン交換体に約３％結合した。 実施例 ５ 他の周知のポリアニオン性のヘパリン類似グル
コースアミノグルカン、例えばヘパリンフルフエ
ート、デルマタンスルフエートもしくはヘパリン
誘導体、例えば酸加水分解によつて調製されるＮ
−脱硫酸処理ヘパリンおよびその誘導体並びに異
なつた分子量を有するヘパリンフラクシヨンにつ
いてもヘパリンと同様に結合するかどうかを、酢
酸塩緩衝液を用いてPHを5.1に調整したヒトの血
漿をZetaprepRフアイバーマツト装填吸着剤カプ
セルに送給することによつて調べた。比較として
ヘパリンを用いた。 交換体への吸着において、入手源の異なつたヘ
パリンの結合特性あるいはヘパリンのナトリウム
塩もしくはカルシウム塩としての塩形態（カチオ
ン）の間に差異があるかどうかも調べた。さらに
また、市販のヘパリノイド、例えばSP54R〔ベ
ネ・ヘミー社（Bene−Chemie.Munchen）〕およ
びArteparonR〔ルイトポルド・ヴエルク社
（Luitpold−Werk，Munchen）〕についても同様
にして調べた。これらの多数の物質は生体外では
凝固活性を示さないので、電気泳動的検出法によ
つて吸着のモニタリングをおこなつた（ボール
（H.Wohl），ベツクリー（L.Weckly），トロンボ
ス・レス（Thrombos.Res.）30，543〜546
（1983）参照）。 以下の表−10に吸着試験の結果をまとめて示
す。酢酸塩緩衝液１あたりヘパリンを
100000IE使用する代わりに、試験化合物を700
mg／酢酸塩緩衝液の濃度で使用した。試験方法
は実施例２に記載の方法に準拠し、プールしたヒ
トの血漿2000mlおよび酢酸塩緩衝液（PH5.1）
2000mlを用いて行なつた。0.2M酢酸塩緩衝液
（PH5.10）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）を用
いて平衡化処理したZetaprepRカプセルDEAE250
−１（エイ・エム・エフ−クノ（AMF−CUNO）
社市販品）を使用した。 【表】 【表】 実施例 ６ 西独國特許公報DE−OS31 35 814号記載の方
法により、0.2M酢酸ナトリウム緩衝液（PH5.1）
を用いて予め平衡化処理されたZetaprepRDEAE
カプセルを、該公報の第１図のフイルター２１と
血液透析器２６との間の血漿流中に配設した。 該公報に記載の方法に従い、ヒトの血漿2000ml
を使用し、LDLはヘパリンを用いてLDL−ヘパ
リンコンプレツクスとして沈殿させ、血漿は流速
59ml／minでヘパリン吸着系（ZetaprepR
DEAE250−１）へ送給した。血漿処理に用いた
ヘパリンの全使用料は血漿−酢酸塩１あたり
50000IEである。コントロール試験においてはヘ
パリン吸着系を使用せずにLDLの沈殿を調べた。 以下の表−11には、処理前およびヘパリン吸着
剤を用いた場合と用いない場合の処理後の血漿濃
度の測定値を示す。表−11の測定値から明らかな
ように、多数の血漿成分の含有量はヘパリン吸着
システムによつて影響を受けない。これに対して
ヘパリンの濃度は測定不可能な値まで減少する。 【表】 【表】 カプセルを通過させた全蛋白質の１％を遥かに
下まわつた。 実施例 ７ 実施例４と同様にしてヘパリンの吸着をおこな
つた。この場合、西独国特許公報DE−OS31 15
245号記載の方法によつて調製したポリアミン樹
脂を吸着に使用した。ヘパリン全量の95％が結合
し、蛋白質の結合は0.8％であつた。
くは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパリンフラク
シヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘導体
および／またはヘパリノイドを特異的に吸着させ
る方法に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 グルコースアミノグルカンヘパリンは手術後の
皮下の血栓塞栓症の予防においては少量投与され
るが（３×5000 IE／日）、対外血液循環治療に
おいては比較的多量投与して血液凝固が防止され
る。このような治療処置には、例えば血液の酸素
処理、人工心肺を用いる手術、血液透析、血液濾
過、血液灌流、血漿搬出等が含まれる。血栓塞栓
症罹病、例えば静脈血栓症や肺塞栓症のヘパリン
治療においては、ヘパリン塩を30000〜40000
IE／日の量で静脈内投与する。 体外血液循環治療終了後、または出血を併発し
た場合には、循環血液中に比較的高濃度で存在す
るヘパリンを出来るだけ迅速に中和しなければな
らないことが多い。このような場合、通常はプロ
タミンスルフエートもしくはプロタミンクロリド
を添加してヘパリンを不活性化させる。このよう
な処置の欠点は、特にヘパリンを比較的多量投与
する場合、中和後数時間してヘパリンが突然再放
出されるリバウンド現象がみられることである
（ベナヤーン（D.Benayahn）ら、トロンボス・
レス（Thrombos.Res.32．109（1983）参照）。 西独国特許公報DE−OS3135814号には、体外
沈殿法によつて低密度脂蛋白質（LDL）を特異
的に分離させる方法が記載されており、この場
合、ヘパリンを酸性PH領域（PH5.05〜5.25）にお
いて血漿へ多量に添加して濾過可能なLDL−ヘ
パリンコンプレツクスを沈殿させる。ヘパリン処
理された血漿を分離フイルターを用いて濾過した
後、LDLが除去された血漿は血液透析器を通し
てそのPHを生理学的に許容される値に調整した
後、患者へ再び戻される。 この体外処置法においてLDL−ヘパリンコン
プレツクスを定量的に沈殿させるためには、全体
で約100000 IEのヘパリンが必要である。患者の
体内へ再注入される血漿中のヘパリン濃度は20
IE／ml以上である。患者の血漿濃度は４〜12
IE／ml血漿となり、出血の危険性が高くなる。
従つて、血漿からヘパリンを十分かつ迅速に分離
できる方法が要請されている。しかしながらこの
場合、他の血漿成分、例えば蛋白質類が体外循環
血液から分離されることは避けなければならな
い。 プロタミンクロリドもしくはプロタミンスルフ
エートを用いる不活性化法は上述の理由から除外
されるので、ヘパリンおよび同時に沈殿剤として
LDLの沈殿に使用されたヘパリンフラクシヨン
とヘパリンフラグメントを除去する方法であつ
て、除去後にリバウンド現象が発生せずおよび／
または蛋白質類の無関係な吸着が起こらないよう
にして、ヘパリンおよびその誘導会並びにヘパリ
ンフラクシヨン、ヘパリノイドおよびヘパリンフ
ラグメントの効率のよい分離を可能にする方法を
利用するという課題が提起された。 フラボバクテリムヘパリナム
（Flavobacterium heparinum）からのヘパリナ
ーゼ表面上に不動化されたイオン交換体へ血漿を
通すことによつてヘパリンを除去する方法がラン
ガー（Langer）らによつて提案されている（ジ
エイ・バイオル・ケム（J.Biol.Chem.）257，
7310（1982）；サイエンス（Science）217，261
（1982）参照）。この場合ヘパリンは、抗凝固作用
がヘパリンに比べて非常に弱いフラグメントに酵
素的に分解される。この方法は次のことを条件と
して広範囲に適用できる。即ち、比較的不安定な
酵素を高い純度と酵素活性の状態で多量に入手し
て、これを安定で、滅菌および貯蔵可能な形態に
しなければならない。 酵素の安定化および滅菌化という解決すべき基
本的問題を考慮した場合、これは不可能と考えら
れる。 ヘパリンを不活性化するために精製された酵素
を直接的に注射投与する方法さえも毒物学上の理
由から目下のところ除外されている（クライン
（M.D.Klein），ジエイ・ラブ・クリン・メド（J.
Lab.Clin.Med.）102，828（1983）参照）。 ヘパリンをイオン交換体に結合させることはか
なり以前から知られている。例えば、生理学的原
料からヘパリンを調製する際にヘパリンを水溶液
から単離する目的、およびヘパリンフラグメント
やヘパリンフラクシヨンを精製し調製する目的で
イオン交換体は多年にわたつて利用されている
（グリーン（J.P.Green），ネイチヤー（Nature）
186，472（1960）、ユー（R.H.Yue）ら、トロン
ボス・ヘモスタス（Thrombos.Haemostas.）
42、1452以下（1979）、ピープコーン（M.W.
Piepkorn）ら、トロンブ・レス（Thromb.Res.）
13，1077〜1087（1978）、DE−AS26 52 272、DE
−OS31 15 245参照）。 上記の文献には、血液もしくは血漿からヘパリ
ンを生理的なPH条件下において特異的に吸着させ
る試みもなされている。しかしながら、使用され
るイオン交換体材料が塩基性のために、生理的な
PH領域においては血漿蛋白質の望ましくない非特
異的な結合が常に考慮されなければならない。さ
らにまた、塩基性のアニオン交換体材料、例えば
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルセルロース
（DEAE）やポリ（アミドアミン）樹脂製の膜に
ヘパリンが結合した後、生理的なPH領域において
はヘパリンの脱着現象がみられる（シユミツト
（E.Schmitt）ら、バイオマテリアルズ
（Biomaterials）４，309〜314（1983）、フエルチ
（P.Ferruti）ら、バイオマテリアルズ
（Biomaterials）４，218〜221（1983）参照）。 驚くべきことに本発明者は、適当な組成を有す
る塩基性のアニオン交換体材料を吸着に使用する
ことによつて、特記すべき無関係な吸着を伴うこ
となく、保存用血液のPHが４〜5.5の範囲におい
て、血漿からヘパリンが吸着により除去できるこ
とを究明した。 後述するように、ヘパリンの代わりに、ポリア
ニオン性ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメン
ト、ヘパリンフラクシヨンおよび水溶性のポリア
ニオン性高分子量ヘパリノイド、硫酸塩化された
グルコースアミノグリカンも同様の方法によつて
4.0〜5.5のPH領域において血漿から除去される。 問題点を解決するための手段 即ち本発明は、保存用血液を出発試料とし、小
球状血液成分を血漿から分離した後、(a)ヘパリ
ン、ヘパリンフラクシヨン、ヘパリン誘導体、ヘ
パリンフラグメントもしくはヘパリオイドを1000
〜20000 IE／（またはヘパリノイド、ヘパリ
ンフラクシヨン、ヘパリンフラグメントおよびヘ
パリン誘導体の場合は2g／まで）の濃度で含
有する血漿のPHを緩衝剤の添加によつて4.0〜5.5
に調整し、(b)緩衝剤で処理されたこの液体を60
ml／ｈ〜25／ｈの貫流速度で、中央部に流入用
ノズルと流出用ノズルを有するボトムおよびキヤ
ツプ並びにボトムおよびキヤツプ内のメツシユサ
イズ50〜100μmの円形状二重フイルターを備えか
つヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラクシ
ヨン、ヘパリンフラグメントもしくはヘパリノイ
ドを吸着する媒体を有する滅菌処理された円筒状
吸着剤カプセルへ送給して元の血漿もしくは血漿
含有溶液中に含まれるヘパリンの80〜100％を吸
着させ、(c)ヘパリンおよび／またはヘパリノイド
が除去された媒体のPHを重炭酸塩透析処理によつ
て生理学的に許容される値まで高め、(d)所望によ
り脱ヘパリンされた血漿または血漿含有溶液を小
球状血液成分と混合させることを特徴とする、全
血、血漿および／または全血もしくは血漿含有溶
液からヘパリン、ヘパリンフラクシヨン、ヘパリ
ン誘導体、ヘパリンフラグメントおよび／または
ヘパリノイドを特異的に吸着させる方法および (a)長さが４〜30cmで直径が２〜10cmであり、そ
のキヤツプおよびボトムの中央部に、メツシユサ
イズが50〜100μmの円形状二重フイルターを所望
により備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルが
配設され、ヘパリン、ヘパリンフラクシヨン、ヘ
パリン誘導体および／またはヘパリノイドを吸着
可能なアニオン交換体として作用する媒体が装填
された周知の生理学的に許容され得る材料製の円
筒状滅菌化吸着剤カプセル、(b)該流入用ノズルお
よび流出用ノズルに接続された自体周知の材料製
の交換可能な流入用導管および流出用導管、およ
び(c)ヘパリンを含有する全血もしくは血漿の供給
および精製された液体の回収を制御する自体周知
のポンプおよび制御手段を備えた装置を使用する
ことを特徴とする全血、血漿および／または全血
もしくは血漿含有溶液からヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを特異的に吸着
させる方法（但し、ヒトもしくは他の動物の治療
もしくは診断の目的のために該方法を人体もしく
は他の動物体に適用する態様は除く）に関する。 お 多数の市販品についてヘパリンの吸着剤材料
としての適正を調べた結果、次のことが判明し
た。即ち、ヘパリンを吸着して無関係な蛋白質の
吸着を抑制できるかどうかは、アニオン交換体の
構造が、所定のPH（4.0〜5.5）において交換体材
料の孔をヘパリン分子が通過できる構造であるか
どうかによつて決定される。このような吸着に特
に適したアニオン交換体は、化学的安定度の理由
から好ましくはアンカー基として第３級アミノ基
を有する比較的大きな多孔度のアクリレートを基
材とするマクロ多孔質の親水性アニオン交換体で
ある。 アニオン交換体の物理的形態は広範囲に変えて
もよく、変換体グループは膜、プレート、ゲルお
よび粒状物に付着させてもよい。 ヘパリンおよびその誘導体を特異的に吸着させ
る本発明方法に使用する装置は、メツシユサイズ
が50〜100μmの円形状二重フイルターを所望によ
り備えた流入用ノズルおよび流出用ノズルが中央
部に配設されたキヤツプおよびボトムを具備した
円筒状滅菌化吸着剤カプセルから成る。吸着剤カ
プセルの長さは４〜30cmであり、直径は２〜10cm
である。吸着剤カプセルは流入用ノズルおよび流
出用ノズル並びに自体周知の材料製の流入用導管
および流出用導管を介してポンプおよび制御装置
と接続され、該制御装置によつて、ヘパリン処理
された全血もしくは血漿の流入および精製された
液体の流出が制御される。 円筒状の滅菌化吸着剤カプセルの材料は生理学
的に許容され得る自体周知のものである。吸着剤
カプセルには、ヘパリン、ヘパリンフラクシヨ
ン、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイド
を吸着可能なアニオン交換体として作用する媒体
が装填される。吸着剤カプセルのヘパリン吸着性
物質は使用条件下において少なくとも5000〜
300000 IEヘパリン、好ましくは10000〜100000
IEヘパリンのヘパリン吸着容量を有する。ヘパ
リノイド、ヘパリノイドフラクシヨン、ヘパリノ
イドフラグメントもしくはヘパリン誘導体の場合
の相当する容量は２ｇまでである。このことは次
のことを意味する。即ち、前記の量のヘパリンが
吸着した後はその吸着速度は貫流速度を60ml／
ｈ／25／ｈに保持する場合にはヘパリンおよび
その誘導体の吸着がおこらない程度まで低下す
る。 前述のアニオン交換体としては、粒状が100〜
2000μm、好ましくは300〜10000μmの球状のアニ
オン交換体樹脂が重要である。 本発明方法に使用する装置の別の実施態様にお
いては、吸着剤カプセルはヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを吸着し得るゲ
ルを含んでいてもよい。吸着剤カプセルからのゲ
ルの流出は常套の手段によつて防止される。 本発明方法に使用する装置のさらに別の実施態
様においては、吸着剤カプセルが、中実もしくは
中空のコアおよび支持格子から成り、該支持格子
上に活性吸着剤として作用しかつアニオン交換特
性を有するセルロースを基材とするフアイバーマ
ツトが巻回された吸着フイルターカートリツジを
保有する。 吸着性のアニオン交換体物質保有吸着剤カプセ
ルは周知の方法によつて滅菌処理される。吸着剤
カプセルは例えばガンマ線照射、エチレンオキシ
ドもしく次亜鉛素酸ナトリウムもしくはH2O2の
ような他の殺菌剤を用いる処理、または加熱処理
等によつて滅菌されて使用に供される。 本発明方法によつてヘパリン、ヘパリンフラク
シヨン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメント
および／またはヘパリノイドを特異的に吸着させ
るためには、ヘパリン処理された溶液、ヘパリン
処理された全血もしくはヘパリン処理された血漿
を膜フイルターを通過させ、小球状成分を自体周
知の方法によつて分離する。得られた溶液は分離
される全ヘパリンを含有しており、該溶液に緩衝
剤を添加してPHを4.0−5.5、好ましくは4.7〜5.2
に調整する。緩衝剤としては、このPH領域におい
て最適な緩衝作用を示す酢酸ナトリウムを通常は
使用する。しかしながら、このPH領域において作
用する他の生理学的に許容される緩衝剤系を使用
しもよい。 緩衝剤で処理されたヘパリン含有液体はポンプ
を用いて適当な流入用導管を介し、貫流速度60
ml／ｈ〜／25／ｈ、好ましくは1.5〜12／ｈ
で、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体を吸着し得
る媒体を保有する前述の円筒状滅菌化吸着剤カプ
セルを通過させる。前述のように、この媒体は樹
脂、ゲル、または吸着剤担持フアイバーマツト、
並びに吸着剤と非吸着化合物との間に十分な接触
をもたらす他のアニオン交換体グループ担持系の
いずれであつてもよい。 吸着剤カプセルを通過してヘパリンおよび／ま
たはヘパリノイドが除去された液体を次いで透
析、好ましくは重炭酸塩透析に付してPHを生理学
的な値まで高めた後、所望により、脱ヘパリン化
された血漿または血漿含有溶液を小球状血液成分
と混合した後、常套の血液保存容器へ送給する。 ヘパリン濃度は吸着処理開始時、吸着処理中、
および吸着処理後に決定された。平行して、蛋白
質の濃度も吸着過程の前後においてピウレツト法
によつて決定された。これによつて明らかにな
り、また以下の実施例によつて個々に実証される
ように、ヘパリン、そのフラクシヨン、分解生成
物および誘導体は血液もしくは血漿から80〜100
％分離されるが、蛋白質の濃度は吸着の前後でほ
とんど同一であつた。本発明方法を用いることに
よつて、体に特有の蛋白質の無関係な吸着を伴う
ことなくヘパリンおよびその誘導体を吸着させる
ことができる。 本発明の別の利点は、塩基性イオン交換体の使
用によつて、ヘパリン、そのフラクシヨン、分解
生成物もしくは誘導体の代わりに、ヘパリンの類
似の構造を有してスルフエートエステル基を有す
る他のポリアニオン性のグルコースアミノグルカ
ン、その誘導体、フラクシヨンおよび分解生成物
並びにスルフエート基を有するポリアニオン性の
医薬、例えばスルフエートエステル基を有するア
ニオン性医薬SP54Rをヒトの血漿、例えば保存用
血液の血漿のPHを4.0〜5.5に調整し、該血漿を全
血の塩基性アニオン交換体を通過させることによ
つて除去することができるということである。こ
の場合、スルフエートエステル基を有する化合物
を交換体材料にほとんど定量的に吸着させると共
に蛋白質の無関係な吸着を抑制することができ
る。 以下、本発明を実施例によつて詳述する。 実施例 実施例 １ 吸着剤物質のヘパリンに対する吸着作用を次の
様にして調べた。 ヒトの血漿を等容量の0.2モル酢酸塩緩衝液
（PH4.88）およびヘパリン50000 IE／１血漿と
混合し、脂蛋白質−ヘパリン−コンプレツクスを
西独国特許公報DE−OS31 35 814号記載の方法
により、フイルター（0.4μm）を用いる濾過によ
つて分離した。このヘパリン／血漿−酢酸塩混合
液を非試験交換体上へポンプ吸引によつて送給し
た。蛋白質濃度はビウレツト法によつて測定し、
ヘパリン濃度はカビ社（Fa.Kabi）のテストキツ
トを用いて測定した（タイエン（Teien）ら、ト
ロンボ・レス（Thromb.Res.）８，413（1976）
およびトロンボ・レス（Thromb.Res.）10，399
（1977）参照）。 以下の表−１に記載の樹脂５ml上へ血漿−酢酸
塩溶液100mlを流速50ml／min（３／ｈ）でポン
プ輸送してフラクシヨンを捕集し、フラクシヨン
中のヘパリンの濃度を前記のようにして測定し
た。非吸着ヘパリンの割合とカラム流出液体積と
の関係を第１図に示す。 いずれの交換体も試験に供する前に、酢酸ナト
リウム溶液（0.2M，PH5.12）とNaC溶液（0.9
％）との１：１混合物を用いる平衡化処理に付し
た。 吸着能を調べた樹脂を表−１に示す。 【表】 実験の結果、特にマクロ多孔質交換体が非常に
適しており、ヘパリンはPH5.1において血漿から
ほとんど完全に吸着されることが判明した。 次の吸着剤物質を用いた試験からも同様な結果
が得られた： QuatodexR；フアーマシア・スアイン・ケミカル
ズ社の第４級アニオン交換体（樹脂マトリツ
クス又はエピクロルヒドリンで架橋されたデ
キストランである） Cytodex1R；フアーマシア・フアイン・ケミカル
ズ社の第３級アニオン交換体で、アンカー基
は次の構造を有する； 【化】 実施例 ２ アンカー基としてDEAE基を有するセルロース
を基材とする巻回フアイバーマツトから成る別の
イオン交換体（ZetaprepR，AMF CUNO，
Meriden，Connecticut，USA）について試験し
た。 ヒトのプールした血漿2000mlを、ヘパリンを
50000 IE／添加した0.2M酢酸ナトリウム緩衝
液（PH4.88）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）
2000mlと混合した。脂蛋白質−ヘパリン−コンプ
レツクスを0.4μmフイルターを用いる濾過によつ
て分離した。濾液を流速50ml／minで、DEAE層
を有するZetaprepR−フアイバーマツトを交換体
物質として保有するヘパリン吸着剤上へポンプ送
給した。一部の吸着試験においては、酢酸塩緩衝
液中のヘパリンの濃度を100000 IE／に高め
た。 【表】 【表】 ZetaprepR−カプセルはコア上に螺旋状に巻回
されたセルロース−イオン交換体（DEAE）の層
の数によつて区別される。これらの市販のカプセ
ルのカバリングは100％に相当する。この試験に
用いたカプセルのカバリング度はこの最大カバリ
ングに基づく。 表−２〜表−６の結果が示すように、DEAE−
ZetaprepRカプセルの通過前後における全蛋白質
の全濃度は変化しない。これに対してヘパリン濃
度は著しく低下するか、もしくは測定不可能な値
まで下がる。この場合、ヘパリンの結合は所定の
貫流速度での巻回されたイオン交換体の層数に左
右されるので、各々の貫流速度に対して最適化さ
れる。ヘパリンフイルターZetaprepR250−１は効
果的なヘパリン吸着と最小限の蛋白質吸着に関す
る要求を満たす。吸着実験後は、0.2M酢酸ナト
リウム緩衝液（PH5.11）／0.9％NaC溶液
（１：1v／ｖ）を用いて洗浄し、結合蛋白質を
0.2M酢酸ナトリウム（PH4.85）／2MNaCを用
いて溶離させた。ZetaprepRカプセルへの蛋白質
の全吸着をローリイ（Lowry）の蛋白質決定法
によつて調べたところ、0.5％以下であつた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ３ 別の吸着試験においては、バイエル社の2058／
83、2059／83および2060／83を使用した。この場
合、第３級アンカー基を有するマクロ多孔質架橋
アクリレート樹脂が問題となる。交換体の平均粒
径を表−７に示す。 【表】 ヘパリンと酢酸塩を用いるヒトの血漿の前処理
は実施例２に準拠しておこなつた。 吸着試験に先立ち、0.2M酢酸塩緩衝液（PH
5.11）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）を用い
て交換体の平衡化処理をおこなつた。LDL−ヘ
パリンコンプレツクスを分離した後のヘパリン濃
度は181E／mlであつた。ヘパリン含有血漿・酢
酸塩混合物100mlを流速50ml／ｈで交換体（５ml）
上へポンプ送給した。 得られた結果を以下の表−８および表−９に示
す。 【表】 【表】 実施例 ４ マクロ多孔質のアニオン交換特性を有するバイ
エル社製のLewatitRMP500Aを５ml使用して血
漿からヘパリンを吸着させる実験を実施例３に記
載のようにしておこなつこところ、ヘパリンは完
全に結合したが、カラムを通した血漿蛋白質はア
ニオン交換体に約３％結合した。 実施例 ５ 他の周知のポリアニオン性のヘパリン類似グル
コースアミノグルカン、例えばヘパリンフルフエ
ート、デルマタンスルフエートもしくはヘパリン
誘導体、例えば酸加水分解によつて調製されるＮ
−脱硫酸処理ヘパリンおよびその誘導体並びに異
なつた分子量を有するヘパリンフラクシヨンにつ
いてもヘパリンと同様に結合するかどうかを、酢
酸塩緩衝液を用いてPHを5.1に調整したヒトの血
漿をZetaprepRフアイバーマツト装填吸着剤カプ
セルに送給することによつて調べた。比較として
ヘパリンを用いた。 交換体への吸着において、入手源の異なつたヘ
パリンの結合特性あるいはヘパリンのナトリウム
塩もしくはカルシウム塩としての塩形態（カチオ
ン）の間に差異があるかどうかも調べた。さらに
また、市販のヘパリノイド、例えばSP54R〔ベ
ネ・ヘミー社（Bene−Chemie.Munchen）〕およ
びArteparonR〔ルイトポルド・ヴエルク社
（Luitpold−Werk，Munchen）〕についても同様
にして調べた。これらの多数の物質は生体外では
凝固活性を示さないので、電気泳動的検出法によ
つて吸着のモニタリングをおこなつた（ボール
（H.Wohl），ベツクリー（L.Weckly），トロンボ
ス・レス（Thrombos.Res.）30，543〜546
（1983）参照）。 以下の表−10に吸着試験の結果をまとめて示
す。酢酸塩緩衝液１あたりヘパリンを
100000IE使用する代わりに、試験化合物を700
mg／酢酸塩緩衝液の濃度で使用した。試験方法
は実施例２に記載の方法に準拠し、プールしたヒ
トの血漿2000mlおよび酢酸塩緩衝液（PH5.1）
2000mlを用いて行なつた。0.2M酢酸塩緩衝液
（PH5.10）／0.9％NaC溶液（１：1v／ｖ）を用
いて平衡化処理したZetaprepRカプセルDEAE250
−１（エイ・エム・エフ−クノ（AMF−CUNO）
社市販品）を使用した。 【表】 【表】 実施例 ６ 西独國特許公報DE−OS31 35 814号記載の方
法により、0.2M酢酸ナトリウム緩衝液（PH5.1）
を用いて予め平衡化処理されたZetaprepRDEAE
カプセルを、該公報の第１図のフイルター２１と
血液透析器２６との間の血漿流中に配設した。 該公報に記載の方法に従い、ヒトの血漿2000ml
を使用し、LDLはヘパリンを用いてLDL−ヘパ
リンコンプレツクスとして沈殿させ、血漿は流速
59ml／minでヘパリン吸着系（ZetaprepR
DEAE250−１）へ送給した。血漿処理に用いた
ヘパリンの全使用料は血漿−酢酸塩１あたり
50000IEである。コントロール試験においてはヘ
パリン吸着系を使用せずにLDLの沈殿を調べた。 以下の表−11には、処理前およびヘパリン吸着
剤を用いた場合と用いない場合の処理後の血漿濃
度の測定値を示す。表−11の測定値から明らかな
ように、多数の血漿成分の含有量はヘパリン吸着
システムによつて影響を受けない。これに対して
ヘパリンの濃度は測定不可能な値まで減少する。 【表】 【表】 カプセルを通過させた全蛋白質の１％を遥かに
下まわつた。 実施例 ７ 実施例４と同様にしてヘパリンの吸着をおこな
つた。この場合、西独国特許公報DE−OS31 15
245号記載の方法によつて調製したポリアミン樹
脂を吸着に使用した。ヘパリン全量の95％が結合
し、蛋白質の結合は0.8％であつた。
第１図は種々の吸着剤樹脂に対する非吸着ヘパ
リン量（％）と血漿−酢酸塩溶出液（ml）との関
係を示すグラフである。 １はIRA−410、２はIRA−900、３はLewatitR
CA−9249、４はAG−MP Ｉ、５はTEAE−セ
ルロース、６はDEAE−セフアンセルの場合を示
す。
リン量（％）と血漿−酢酸塩溶出液（ml）との関
係を示すグラフである。 １はIRA−410、２はIRA−900、３はLewatitR
CA−9249、４はAG−MP Ｉ、５はTEAE−セ
ルロース、６はDEAE−セフアンセルの場合を示
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 保存用血液を出発試料とし、小球状血液成分
を血漿から分離した後、(a)ヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフラグメ
ントもしくはヘパリノイドを1000〜20000 IE／
（またはヘパリノイド、ヘパリンフラクシヨ
ン、ヘパリンフラグメントおよびヘパリン誘導体
の場合は2g／まで）の濃度で含有する血漿含
有溶液もしくは血漿のPHを緩衝剤の添加によつて
4.0〜5.5に調整し、(b)緩衝剤で処理されたこの液
体を60ml／ｈ〜25／ｈの貫流速度で、中央部に
流入用ノズルと流出用ノズルを有するボトムおよ
びキヤツプ並びにボトムおよびキヤツプ内のメツ
シユサイズ50〜100μmの円形状二重フイルターを
備えかつヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメントもしくはヘパ
リノイドを吸着する塩基性アニオン交換体からな
る媒体を保有する滅菌処理された円筒状吸着剤カ
プセルへ送給して元の血漿もしくは血漿含有溶液
中に含まれるヘパリンの80〜100％を吸着させ、
(c)ヘパリンおよび／またはヘパリノイドが除去さ
れた液体のPHを重炭酸塩透析処理によつて生理学
的に許容される値まで高め、(d)所望により脱ヘパ
リン化された血漿または血漿含有溶液を小球状血
液成分と混合させることを特徴とする、全血、血
漿および／または全血もしくは血漿含有溶液から
ヘパリン、ヘパリンフラクシヨン、ヘパリン誘導
体、ヘパリンフラグメントおよび／またはヘパリ
ノイドを特異的に吸着させる方法。 ２ 周知の方法によつて調製されて加工処理され
た保存用の全血もしくは血漿を用いておこなう第
１項記載の方法。 ３ 小球状血液成分と血漿の分離を、１個もしく
はそれ以上の膜血漿フイルターを用いる方法によ
つておこなう第１項または第３項記載の方法。 ４ 緩衝剤として酢酸ナトリウムを使用する第１
項から第３項いずれかに記載の方法。 ５ PH4.7〜5.2の範囲でおこなう第１項から第４
項いずれかに記載の方法。 ６ 緩衝剤で処理された溶液を1.5〜12／ｈの
流速で吸着剤カプセルを貫流させる第１項から第
５項のいずれかに記載の方法。 ７ アニオン交換体として作用するイオン交換樹
脂を保有する吸着剤カプセルを使用する第１項か
ら第６項いずれかに記載の方法。 ８ 塩基性アンカー基を有するマクロ多孔性アニ
オン交換樹脂を保有する吸着剤カプセルを使用す
る第７項記載の方法。 ９ 吸着フイルターカートリツジを備えた吸着剤
カプセルを使用する第１項から第６項いずれかに
記載の方法。 １０ 中実もしくは中空のコアおよび支持格子か
ら成り該支持格子上に活性吸着剤として作用しか
つアニオン交換特性を有するフアイバーマツトが
巻回された吸着フイルターカートリツジを備えた
吸着剤カプセルを使用する第９項記載の方法。 １１ アニオン交換特性を有する水湿潤化ゲルを
装填した吸着剤カプセルを使用する第１項から第
６項いずれかに記載の方法。 １２ ヘパリンおよびヘパリン類に対する吸着容
量が5000〜400000 IE／（またはヘパリンおよ
びヘパリン類の相当する吸着容量は2g／まで）
である吸着剤カプセルを使用する第１項から第１
１項いずれかに記載の方法。 １３ 緩衝剤で処理された溶液を貫流する前に、
ガンマ線照射処理、エチレンオキシドを用いる化
学的処理または熱処理によつて滅菌処理された吸
着剤カプセルを使用する第１項から第１２項いず
れかに記載の方法。 １４ (a)長さが４〜30cmで直径が２〜10cmであ
り、そのキヤツプおよびボトムの中央部に、メツ
シユサイズが50〜100μmの円形状二重フイルター
を所望により備えた流入用ノズルおよび流出用ノ
ズルが配設され、ヘパリン、ヘパリンフラクシヨ
ン、ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイド
を吸着可能なアニオン交換体として作用する媒体
が装填された周知の生理学的に許容され得る材料
製の円筒状滅菌化吸着剤カプセル、(b)該流入用ノ
ズルおよび流出用ノズルに接続された自体周知の
材料製の交換可能な流入用導管および流出用導
管、および(c)ヘパリンを含有する全血もしくは血
漿の供給および精製された液体の回収を制御する
自体周知のポンプおよび制御手段を備えた装置を
使用することを特徴とする、全血、血漿および／
または全血もしくは血漿含有溶液からヘパリン、
ヘパリンフラクシヨン、ヘパリンフラグメント、
ヘパリン誘導体および／またはヘパリノイドを特
異的に吸着させる方法（但し、ヒトもしくは他の
動物の治療もしくは診断の目的のために該方法を
人体もしくは他の動物体に適用する態様は除く）。 １５ 吸着剤カプセルが、アニオン交換体として
作用する、粒径100〜2000μm、好ましくは300〜
1000μmの粒状樹脂を保有する第１４項記載の方
法。 １６ 吸着剤カプセルが、中実もしくは中空のコ
アおよび支持格子から成り、該支持格子上に活性
吸着剤として作用しかつアニオン交換特性を有す
るセルロースを基材とするフアイバーマツトが巻
回された吸着フイルターカートリツジを保有する
第１４項記載の方法。 １７ 吸着剤カプセルが、ヘパリン、ヘパリンフ
ラクシヨン、ヘパリンフラグメント、ヘパリン誘
導体および／またはヘパリノイドを吸着し得るゲ
ルを保有する第１４項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE19843422494 DE3422494A1 (de) | 1984-06-16 | 1984-06-16 | Verfahren und vorrichtung zur spezifischen adsorption von heparin |
| DE3422494.7 | 1984-06-16 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS6171061A (ja) |
| AT (1) | ATE51754T1 (ja) |
| DE (2) | DE3422494A1 (ja) |
| ES (2) | ES8608878A1 (ja) |
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