JPH0567623B2

JPH0567623B2 -

Info

Publication number: JPH0567623B2
Application number: JP1114018A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Terachi; Yoshiharu Nakai; Jon Deyuranto Gurahamu
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1989-05-01
Filing date: 1989-05-01
Publication date: 1993-09-27
Also published as: JPH0285260A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は一般式

【化】（式中、R¹およびR⁴は低級アルキル基、R²およ
びR³は低級アルキレン基をそれぞれ意味する）
で示されるイミダゾール誘導体またはその塩の新
規な製造法に関するものであり、これを式で示す
と次の通りである。

【化】

【化】［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前と同じ意味で
あり、X¹はハロゲンまたはシアナミド基で示される基をそれぞれ意味する］この発明の方法は化合物（）に化合物（）
を作用させることにより行なわれる。原料化合物（）において、R¹で表わされる
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、またR²お
よびR³で表わされる低級アルキレン基としては
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メ
チルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレ
ン等の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基が
挙げられ、R²およびR₃の低級アルキレン基は同
一であつても異なつていてもよい。もう一方の原料化合物（）においてR⁴で表
わされる低級アルキル基としては、前記のR¹の
低級アルキル基と同様な基が例示される。また、
X¹で表わされるハロゲンとしてはクロル、ブロ
ム、ヨード等が、例示される。この反応は通常溶倍中で行なわれ、容媒として
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等が例示される。反応温
度は通常冷却下ないし室温で行なわれる。なお、前記の一般式（）においてX¹がハロ
ゲン、である化合物を原料物質として使用する場
合には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，
０］−５−ウンデセン等の塩基の存在下に反応を
行なうのが好ましい。この発明は方法により生成するイミダゾール誘
導体（）は常法により反応混合物から単離し、
精製することができ、また遊離の化合物（）は
常法により塩酸塩の如き所望の塩に導いてもよ
い。なお、この発明の方法で使用される原料化合物
はいずれも実施例に記載の方法またはそれらと同
様の方法により製造することができる。次に、この発明の方法を実施例により説明す
る。実施例１ (1) シアナミド（18.5ｇ）およびＮ−シアノ−Ｓ
−メチル−N′−［２−（５−メチルイミダゾー
ル−４−イルメチルチオ）エチル］イソチオ尿
素（10.76ｇ）を金属ナトリウム（1.01ｇ）の
エタノール溶液（120ml）に加え、得られる混
合物を1.5時間加熱還流する。反応液を減圧下
に濃縮し、残渣を冷水（50mlに加え、10％塩酸
でPH4.5に調整したのち、氷浴中で１時間冷却
する。析出物を濾取し、水洗、乾燥すると、粗
生成物（7.43ｇ）を得る。本品をエタノールと
水の混液（１：１）から再結晶すると、mp183
〜186℃のＮ，N′−ジシアノ−N″−［２−（５−
メチルイミダゾール−４−イルメチルチオ）エ
チル］グアニジン（5.17ｇ）を得る。収率49.2
％。元素分析：C₁₀H₁₃N₇S 計算値：C45.61、H4.98、N37.24、S12、18 実験値：C45.59、H4.99、N36.51、S12.17 IR（ヌジヨール） νmax：3330、3110、2660、2170、1575、
1518、1435、1378、1348、1310、1230、867cm
^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O） δ：2.32（3H，ｓ）、2.4−2.7（2H，ｍ）、 3.26（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 3.83（2H，ｓ）、8.77（1H，ｓ） (2) 上記で得たＮ，N′−ジシアノ−N″−［２−
（５−メチルイミダゾール−４−イルメチルチ
オ）エチル］グアニジン（527mg）をメチルア
ミンのエタノール溶液（40％、3.1ｇ）に加え、
室温で47時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をアセトニトリルで粉末化する。不溶
の原料物質を濾去し、瀘液を減圧下に濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフイに付
し、アセトニトリルとメタノールの混液（４：
１）で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、濃
縮液をシリカゲル薄層クロマトグラフイ［展開
溶媒：酢散エチルとメタノールと28％アンモニ
ア水の混液（10：１：１）］に付し、さらにア
セトニトリルから再結晶すると、mp135〜137
℃のN″−シアノ−Ｎ−メチル−N′−［２−（５
−メチルイミダゾール−４−イルメチルチオ）
エチル］グアニジン（1.0mg）を得る。実施例２ (1) ２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメ
チルチオ）エチルイソチオシアネート（その塩
酸塩から製造）（4.17ｇ）のクロロホルム溶液
（20ml）を、シアナミド（1.05ｇ）および１，
５−ジアザビシクロ［５，４，０］−５−ウン
デセン（3.80ｇ）のクロロホルム溶液（50ml）
に加え、一夜攪拌する。反応液を濃縮後、残渣
を水（30ml）に溶解し、エーテルで洗浄し、活
性炭で処理したのち、氷冷下に10％塩酸でPH５
に調整する。析出物を濾取し、水洗、乾燥する
と、mp158〜161℃のＮ−シアノ−N′−［２−
（５−メチルイミダゾール−４−イソルメチル
チオ）エチル］チオ尿素の１水和物（3.57ｇ）
を得る。元素分析：C₉H₁₃N₅S₂・H₂O 計算値：C39.54、H5.53、N25.62、S23.46 実験値：C39.71、H5.44、N25.69、S22.73 IR（ヌジヨール） νmax：3400、3270、3130、2760、2650、
2190、1652、1540、1470、1430、1381、1362、
1278、1237、1217、1205、1103、1088、967、
837cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O） δ：2.32（3H，ｓ）、2.4−2.8（2H，ｍ）、 3.0−3.67（2H，ｍ）、3.87（2H，ｓ）、 8.93（1H，ｓ） (2) 上記で得たＮ−シアノ−N′−［２−（５−メ
チルイミダゾール−４−イルメチルチオ）エチ
ル］チオ尿素の１水和物（765mg）の塩化メチ
レン溶液（７ml）に乾燥塩化水素ガスを氷冷下
に数分間導入したのち、５塩化燐（1.25ｇ）を
加え、室温で３時間攪拌する。N″−シアノ−
N′−［２−（５−メチルイミダゾール−４−イ
ルメチルチオ）エチル］クロロホルムアミジン
を含むこの反応混合物を濃縮し、濃縮液を塩化
メチレン（５ml）で希釈したのち、−５℃に冷
却する。これにメチルアミンのエタノール溶液
（40％、15ml）を30℃以下で加え、室温で20時
間攪拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を
濃縮する。濃縮液をアセトニトリルで希釈し、
再び濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイ［シリカゲル・アセトニト
リル−メタノール（４：１）］に付し、さらに
薄層クロマトグラフイ［シリカゲル・展開溶
媒：酢散エチル−メタノール−28％アンモニア
水（10：１：１）］に付して精製したのち、ア
セトニトリルから再結晶すると、mp136.5〜
138℃のN″−シアノ−Ｎ−メチル−N′−［２−
（５−メチルイミダゾール−４−イルメチルチ
オ）エチル］グアニジン（10.4mg）を得る。収
率1.5％。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】［式中、R¹は低級アルキル基、R²およびR³は低
級アルキレン基、X¹はハロゲンまたはシアナミ
ド基を意味する］で示される化合物に一般式 R⁴−NH₂ （式中、R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される化合物を作用させて一般式【化】（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前と同じ意味で
ある）で示されるイミダゾール誘導体を得ることを特徴
とするイミダゾール誘導体の製造法。