JPH0285260A

JPH0285260A - イミダゾール誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0285260A
Application number: JP1114018A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Terachi; 寺地　務; Yoshiharu Nakai; 中井　芳治; John Durant Graham; グラハム・ジョン・デュラント
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1989-05-01
Filing date: 1989-05-01
Publication date: 1990-03-26
Also published as: JPH0567623B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は一般式（式中、Ｒ１およびＲ４は低級アルキルＭｌ”およびＲ
３は低級アルキレン基をそれぞれ色味ずろ）で示される
イミダゾール誘導体またはその塩の新規な製造法に関す
るものであり、これを式で示すと次の通りである。

［式中、Ｒ１、ｎ＊、Ｒ３およびＲ４は前と同じ意味で
あり、ｘｌはハロゲン、メルカプト基、窒素含有５員芳
呑複累環−Ｎ−イル基または式５−（０）ｎ−Ｚ（ここ
でＺはヒドロキン基またはアルキル基、ｎは１または２
をそれぞれ意味する）で示される基をそれぞれ意味する］この発明の方法は化合物（ＩＩ）に化合物（１）を作用
させることにより行なわれる。

原料化合物（１１）において、Ｒ’で表わされる低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の直鎖状らしくは分枝鎖状のアルキル基が
挙げられ、またＲ’およびＲ３で表わされる低級アルキ
レン基としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−
メチルトリメチレン、２．２−ジメチルトリメチレン等
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基が挙げられ、
Ｒ１およびＲ３の低級アルキレン基は同一であっても異
なっていてもよい。

もう一方の原料化合物（１）においてＲ４で表わされる
低級アルキル基としては、前記のＲ１の低級アルキル基
と同様な基が例示される。またｘｉで表わされるハロゲ
ンとしてはクロル、ブロム、ヨード等が、窒素含ｎ５員
芳香複累環−Ｎ〜イル基としては１−ピラゾリル、！−
イミダゾリル、１−ピロリル、１，２．３−トリアゾー
ル−１−イル、３．５−ツメチル−１−ピラゾリル、１
．２゜４−トリアゾール−４−イル等が、式−５（０）
ｎＺで表わされる基としてはスルフィノ基、スルホ基、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルス
ルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフ
ィニル、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルスルフ
ィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル
等のアルキルスルフィニル基およびメチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルボニル、イソプロピル
スルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル
、第３級ブチルスルホニル、ペンデルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル等のアルキルスルホニル基が例示される
。

、この反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、アセトニトリル、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キザイド、ノオキザン、テトラヒドロフラン等が例示さ
れる。反応温度は通常冷却下ないし室温で行なわれろ。

なお、前記の一般式（Ｉｎ）においてｘｌがハロゲン、
スルフィノ基またはスルホ基である化合物を原料物質と
して使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルアニリン、１．５−ジアザビシクロ［５，４
，０］−５−ウンデセン等の塩基の存在下に反応を行な
うのが好ましく、また、前記の一般式（ＩＩＩ）におい
てｘｌがメルカプト基であ・る化合物を原料物質として
使用する場合には、水銀、銀、鉛等の重金属化合物の存
在下に反応を行なうのが好ましい。また、原料化合物（
ＩＩＩ）のうち、Ｘｌがスルフィノ基またはスルホ基で
ある化合物は塩の形で使用することもでき、そのような
塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、
１．５−ジアザビシクロ［５，４，０Ｌ−５ウンデセン
塩等がその代表例として挙げられる。

この発明の方法により生成するイミダゾール誘導体（１
）は常法により反応混合物から単離し、精製することが
でき、また遊離の化合物（１）は常法により塩酸塩の如
き所望の塩に導いてもよい。

なお、この発明の方法で使用される原料化合物はいずれ
も実施例に記載の方法またはそれらと同様の方法により
製造することができろ。

次に、この発明の方法を実施例により説明する。

実施例１（１）　　シアナミド（１８，５９）およびＮ−シアノ
Ｓ−メチル−Ｎ’−［２−（５−メチルイミダゾールー
４−イルメチルチオ）エヂル］イソチオ尿素（ｌＯ，７
６ｇ）を金属ナトリウム（１，０１９）のエタノール溶
液（＋２０１０に加え、得られる混合物を１５時間加熱
還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を冷水（５０
ＷＣ）に加え、１０％塩酸でｐｌ−１４５に調整したの
ち、水浴中で１時間冷却する。析出物を濾取し、水洗、
乾燥すると、粗生成物（７４３９）を得る。本品をエタ
ノールと水の混液（ｌｌ）から再結晶すると、ｍｐ１８
３−１８６°ＣのＮＮ−ツノアノ−Ｎ”−［２−（５−
メチルイミダゾール−４−イルメチルチオ）エチル］グ
アニノン（５，１７９）を得る。収率４９．２％。

元素分析　Ｃ，、Ｉ−１，３Ｎ７Ｓ計算値：　Ｃ４５，６１，１−１４，９８，Ｎ３７．２
４．Ｓ１２．１８実験値　Ｃ４５，５９，Ｈ４，９９Ｎ
３６．５１　Ｓ１２．１７［１え（ヌノヨール） νｍａｘ：　３３３０．３１１０．２６６０，２１７０
．１５７５，１５１８．１４３５１３７８１３４８１３
１０１２３０８６７ｃａ　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ＋Ｄ
ｔｏ） δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４−２．７（２１１，
ｍ）。

３．２６　（２Ｈ，Ｌ、　Ｊ　＝　７１（ｚ）３．８３
（２１（、ｓ）、８．７７（ＩＨ，５）（２）上記で得
たＮ、Ｎ’−ジンアノ−Ｎ”−［２（５−メチルイミダ
ゾール−４−イルメチルチオ）エチル］グアニノン（５
２７ｆｆ９）をメチルアミンのエタノール溶液（４０％
、３．１ｇ）に加え、室温で４７時間撹拌する。反応液
を減圧下に濃縮し、残置をアセトニトリルで粉末化する
。不溶の原料物質を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。

残渣を７リカゲル・クロマトグラフィに付し、アセトニ
トリルとメタノールの混液（ｌｌ＋）で溶出する。溶出
液を減圧下に濃縮し、濃縮液をシリカゲル薄層クロマト
グラフィ［展開溶媒、酢酸エチルとメタノールと２８％
アンモニア水の混液（１０・Ｉ：１）］に付し、さらに
アセトニトリルから再結晶すると、ｍｐ１３５−１３７
°ＣのＮ”−ノアノーＮ−メチルＮ’−［２−（５−メ
チルイミダゾール−４−イルメチルチオ）エチル］グア
ニノン（１，０ｘ９）を得ろ。

実施例２（１）　　２−（５−メチルイミダゾール−・１−イル
メチルチオ）エチルイソチオノアネート・（その塩酸塩
から製造）（４、１７ｙ）のクロロ中ルム溶液（２０ｍ
Ｑ）を、ノアナミド（１，０５ｙ）および１．５−ノア
ザヒンクロ［５，４，０３−５−ウンデセン（３８０９
）のクロロ７１；ルム溶液（５０ｆｆＣ）に加え、−夜
撹拌する。反応液を濃縮後、残渣を水（３０ｆｆＱ）に
溶解し、エーテルで洗浄し、活性炭で処理したのら、水
冷下に１０％塩酸でｐＩ−１５に調整４″る。析出物を
濾取し、水洗、乾燥すると、ｍｐ１５８〜１６１℃のＮ
−シアノ−Ｎ”［２−（５〜メチルイミダゾール−４−
イルメチルチオ）エチルコチオ尿素の１水和物（３，５
７１１）を得ろ。

元素分析　Ｃｅ　Ｈ１３Ｎ　５Ｓ　２・Ｉ−１、０計算
値：　Ｃ３９，５４，１１５，５３，Ｎ２５．６２．Ｓ
２３．４６実験値　Ｃ３９，７１，Ｉ！　５．４４．　
Ｎ　２５６９．　Ｓ　２２．７３Ｉｎ（ヌノヨール）ｖｍａｘ：　３４００３２７０３１３０２７６０２６５
０．２１９０．１６５２１５４０１４７０．１４３０１
３８１．１３６２，１２７８．１２３７１２１７１２０
５１１Ｑ３１０８８９６７８３１ｃｍ　’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、＋−Ｄ、Ｏ）６２．３２（３１１，ｓ）、２．４−２．８（２１−１
ｍ）３．０−３．６７（２＋−（１ｍ）、３．８７（２
Ｈ，ｓ）８．９．’３（ＩＨ，５）（２）　上記で得たＮ−シアノ−Ｎ’−［２−（５メヂ
ルイミダゾール−４−イルメチルチオ）エチ小素チオ尿
木の１水和物（７６５ｆｆｇ）の塩化メチレン溶液（７
ｉ１２）に乾燥塩化水素ガスを水冷下に数分間導入した
のち、５塩化燐（１，２５９）を加え、室温で３時間撹
拌する。Ｎ”−ノアノーＮ−［１−（５メチルイミダゾ
ール−４−イルメチルチオ）エチル］クロロポルムアミ
ノンを含むこの反応混合物を濃縮し、濃縮液を塩化メチ
レン（５肩Ｑ）で希釈したのち、−５℃に冷却する。こ
れにメチルアミンのエタノール溶液（４０％、１５ＩＩ
Ｃ）を３０℃以下で加え、室温で２０時間ｒｉ、拌する
。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮ずろ。濃縮液を
アセトニトリルで希釈し、再び濾過する。ｄと液を濃縮
乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ［シリカゲル・
アセトニトリル−メタノール（４：１）］に付し、さら
に薄層クロマトグラフィ［シリカゲル・展開溶媒：酢酸
エチル−メタノール−２８％アンモニア水（１０：ｌ：
ｌ）］に付して精製したのち、アセトニトリルから再結
晶すると、ｍｐ１３６．５〜１３８℃のＮ”−シアノ−
Ｎ−メチル−Ｎ’　−［２−（５メチルイミダゾール−
４−イルメチルチオ）エヂル］グアニジン（１０，４ｍ
ｌ？）を得る。収率１．５％。

特許出願人　スミスクライン・コーポレイション手続ネ
市正書（方式）１、事件の表示平成　１年　　特許願　　第１１４０１８号２、発明９
名称イミダゾール誘導体の製造法３、補正をする者事件との関係　特許出願人名称　スミスクライン・コーポレイション４、代理人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２およびＲ＾３
は低級アルキレン基、Ｘ＾１はハロゲン、メルカプト基
、シアナミド基、窒素含有５員芳香複素環−Ｎ−イル基
または式−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｚ（ここでＺはヒドロキシ基
またはアルキル基、ｎは１または２をそれぞれ意味する
）で示される基をそれぞれ意味する］で示される化合物に一般式Ｒ＾４−ＮＨ＿２（式中、Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する）で示され
る化合物を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同
じ意味）で示されるイミダゾール誘導体を得ることを特徴とする
イミダゾール誘導体の製造法。