JPH03264585A - イミダゾキノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、気管支拡張作用および抗アレルギー作用を示
し、ＩＨ，５Ｎ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４
オン骨格を有する新規イミダゾキノロン誘導体に関する
。

従来の技術 下記式で示される気管支拡張剤として有用なＩＨイミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン類および抗ウィルス剤として
有用なＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４アミ
ン類が特開昭６０−１２３４８８号公報に開示されてい
る。

息のような気管支障害の処理に有用である気管支拡張、
抗アレルギー等の優れた作用を示すという知見のもとに
、新規イミダゾキノロン誘導体を提供することにある。

本発明は一般式（１） （式中、ＲＡは水素、アルキル、ベンジル、フェニル他
、Ｒ１１は水素、アルキル他およびＲｃは水素、ヒドロ
キシル、アルキルアミノ他を表わす）発明が解決しよう
とする課題 本発明の目的は、ＩＩＬ　５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
］キノリン−４−オン類の５位に置換基〔後述する式（
１）においてＲ３に対応］を有した化合物が、気管文明
Ｊ Ｃ式中、ｘ　ハＸｃ−ｒ　［式中、Ｒ２ハ水素、ヒドロ
キメ シル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラル
キル、アラルケニル、置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、−（（：Ｒ２）
　、Ｃｏ２Ｒ６（式中、Ｒ６は水素または低級アルキル
を表わし、ｍは０〜３の整数である）、チオールまたは
ハロゲンを表わす］または窒素原子を表わし、Ｙは酸素
またはイオウを表わし、Ｒ１は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニルまた
は置換もしくは非置換のアリールを表わし、Ｒ３はアル
キル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニ
ル、アラルキル、アラルケニル、ＩｃＬ）　、、−ｆｌ
ｅｔ　（式中、Ｎｅｔは置換もしくは非置換の芳香族複
素環基を表わし、口は１〜３の整数である）または（Ｃ
Ｈ，）、、Ｃ０７Ｒ６ａ（式中、ｎは前記と同義であり
、Ｒ６ａは前記Ｒ６の定義と同じである）を表わし、Ｒ
４およびＲ５は同一または異なって水素、低級アルキル
、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、低級アルコキシル、低級アルキルチオ、ニ
トロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ、アロイルアミノ、低級アルカノイルまたはγロ
イルを表わす）で表わされるイミダゾキノロン誘導体〔
以下、化合物（１）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である〕またはその薬理上許容される塩に関す
る。

式（１）の各基の定義において、アルキルおよびアルコ
キシアルキルのアルキル部分としては直鎖または分岐状
の炭素数１−１０のアルキルを意味し、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅ叶ジブチルｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル等があげられ、シクロアルキルと
しては、炭素数３〜８の例えば、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等の脂環
式炭化水素基が、アルケニルは炭素数２〜６の例えば、
ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ヘキセニル等カアケラレ、アラルキルは、炭素数７
〜１５のベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等があ
げられ、アラルケニルは、炭素数８〜１８のスチリル、
シンナミル等が、アリールとしては、炭素数６〜ＩＯの
フェニル、ナフチル等がそれぞれ包含され、置換アリー
ルにおける置換基は、同一または異なって置換数１〜２
の低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、
低級アルコキシル、低級アルキルチオ、ニトロ、ハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、
アロイル等が例示される。また芳香族複素環基としては
、５〜６員環のチエニル、フリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、イミダゾリル、ピリジル等があげられ、置換基
としては、同一または異なって置換数１〜２の低級アル
キル、低級アルコキシル、ハロゲン等が例示される。

低級アルキル、低級アルコキシル、低級アルキルチオ、
低級アルキルアミノおよび低級アルコキシカルボニルに
おけるアルキル部分は、直鎮または分岐状の炭素数１〜
６のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ
ンチル、ロヘキシル等が例示される。

低級アルカノイルおよび低級アルカノイルアミノにおけ
るアルカノイル部分は、炭素数１〜６の例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、
ピバロイル、バレリル、イソバレリル等が例示される。

アロイルおよびアロイルアミノにおけるγロイル部分と
しては、ベンゾイル、トルイル、プロピルベンゾイル、
ナフトイル等が例示される。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意
味する。

化合物（１）の塩は、薬理上許容される酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、無機アミン付加塩、アミノ酸付加
塩等を包含する。

化合物（［）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウｌ、塩等のアルカリ金属塩、マクネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有
機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付
加塩、薬理」二許容されるアミノ酸付加塩としてはリジ
ン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられ
る。

つぎに化合物（１）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易に
実施することができる。

製法１ 化合物（Ｉ）において、Ｘが　Ｃ−Ｒ２である化合〆 物（Ｉ　ａ）は、次式 ％式％ （式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’およびＲ５は前記と同義で
ある）で表わされる化合物（Ｉｔ）と次式 ％式％） （式中、Ｒ３は前記と同義であり、Ｚは脱離基を表わす
） で表わされる化合物（ｆｆｌ）とを、好ましくは塩基の
存在下反応することにより得ることができる。

ここで、２で表わされる脱離基としては、例えば塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキ
シ等のアルキルスルホニルオキシ基モジくはフェニルス
ルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ等のア
リールスルホニルオキシ基などが例示される。

なお原料化合物（ＴＩ）は、公知の方法（特開昭６０−
１２３４８８号公報）もしくはそれに準じて合成するこ
とができる。

使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素
化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシル等があげられる
。

反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチ
ルスルホキシド等の反応に関与しないものが単独もしく
は混合して使用される。

反応は、０〜１８０℃で３０分〜２４時間で終了する。

製法２ 化合物（Ｉ　ａ）において、Ｒ２がハロゲン、ヒドロキ
シルまたはチオール以外の基である化合物（Ｉａａ）は
、次の反応工程に従い得ることもできる。

Ｒ′ （ＶＴ） Ｒ″ ３ （■） Ｒ″ （ＩＶ） ３ Ｊ ５ （Ｖ） ３ （式中、Ｒ２ａはハロゲン、ヒドロキシルまたはチオー
ル以外のＲ２の定義と同じであり、Ｈａｌはハロゲンを
意味し、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’およびＲ５は前記と
同義である） ここで、１ｌａｊ！で表わされるハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素などが例示される。

原料化合物（ＩＶ）は、公知の方法１：Ｊ、Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、、　１８　．９１７　（１９
８１）］　もしくはそれに準じて合成することができる
。

（工程１） 化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）と次式％式％（） （式中、Ｒ１は前記と同義である） で示されるアミン（■）とを必要により塩基の存在下に
反応させることにより得ることができる。

反応溶媒、塩基等は製法１に記載したものが同様に適用
される。

（工程２） 化合物（Ｖ）を例えばパラジウム／炭素または酸化白金
の触媒の存在下に接触還元することにより化合物（Ｖｌ
）を得ることができる。

（工程３） 化合物（■）は、化合物（ＶＩ）と次式％式％（） （式中、Ｒ２”は前記と同義である） で表われれるカルボン酸（ＩＸ）あるいはその反応性誘
導体とを一１０〜５０℃で反応させることにより得るこ
とができる。

化合物（ＩＸ）と反応させる場合には、塩化チオニル、
Ｎ、、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）　、ポリリン酸などの縮合剤の存在下に行うことが好
ましく、また反応性誘導体としては、酸クロライド、酸
ブロマイドなどの酸ハロゲン化物、酸無水物、クロル炭
酸エチル、クロル炭酸イソブチルなどの混合酸無水物、
ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミ
ドエステルなどの活性エステルおよびオルソエステル類
などが例示される。

（工程４） 化合物（■）を必要により閉環剤の存在下に５０〜２５
０℃、より好ましくは１００〜２５０℃に加熱すること
により化合物（Ｉａａ）を得ることができる。

閉環剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エスチル、硫
酸、酢酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、塩化リン、三
臭化リン、五塩化リン、塩化チオニルなどがあげられる
。

反応溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジフェ
ニルエーテル、グリセリントリエチルエーテル、ブチル
エーテル、イソアミルエーテル、ジエチレングリコール
、トリエチレンクリコール、ダウザームＡ（ダウ・ケミ
カル社）などが例示される。

製法３ 化合物（Ｉ）において、Ｒ４および／またはＲ５が水素
以外の基である化合物（Ｉｂ）は、対応する基が水素で
ある化合物（Ｉ　ｃ）を原料として、ベンゼン環上の官
能基化（例えば、ニトロ化、ハロゲン化、アルカノイル
化、アロイル化など）により得ることもできる。

例えば、ニトロ化反応は溶媒中または無溶媒で、硝酸、
発煙硝酸、硝酸カリウムなどのニトロ化剤で好ましくは
硫酸、無水酢酸等の存在下に実施される。反応は一５０
〜１００℃で、溶媒としては、酢酸などの有機酸、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
反応に関与しないものが使用される。

ハロゲン化反応は、例えば塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン、ハロゲン化銅、Ｎ−ハロコハク酸イミド等のハ
ロゲン化剤を用い、好ましくは、例えば鉄、ヨウ素、過
安息香酸などの過酸化物等の触媒の存在下あるいは光照
射下に実施される。

反応温度は一５０〜１５０℃である。

アルカノイル化およびアロイル化反応は、対応するカル
ボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなど
のアシル化剤とハロゲン化アルミニウドなどのルイス酸
触媒を用いた、いわゆるフリーゾルタラフッ型反応条件
下に実施される。反応は−５０〜−１５０℃で、溶媒と
しては塩化メチレン、クロロホルｌ、などのハロゲン化
炭化水素類、二硫化炭素など反応に関与しないものが使
用される。

製法４ 化合物（Ｉ　ａ）において、Ｒ２がヒドロキシルま】　
５ ６ たはチ」−ルである化合物（ｊａｂ）は、製法２に示す
化合物（Ｖｌ）を原料として得ることができる。

Ｒ２がヒドロキシルである化合物（Ｉａｂ′）の場合、
化合物（ＶＩ）と例えばホスゲン、カルボニルジイミダ
ゾール、尿素などとを溶媒中、０〜１５０℃反応させる
ことにより得ることができる。

溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどノエーテル類
、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等反応に関
与しないものが使用される。

Ｒ２がチオールである化合物（Ｔａｂ’）の場合、化合
物（Ｖｌ）と例えばチオホスゲン、チオカルボニルジイ
ミダゾール、チオ尿素などを用い、Ｒ２がヒドロキシの
場合と同様な方法で得ることができる。

製法５ 化合物（Ｉ）においてＸが窒素である化合物（Ｉ　ｄ）
は、製法２に示す化合物（Ｖｌ）を原料として、例えば
亜硝酸す）　ＩＪウムを用い、アルコルー酸系の溶媒中
０〜１５０℃で反応を行うことにより得ることができる
。溶媒として用いるアルコールとしては、メタノール、
エタノールが、酸としては塩酸、酢酸、リン酸などがあ
げられる。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、例えばρ過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

各製法によって得られる化合物（＋）の具体例を第１表
に示す。

第 １ 表 ＼ Ｒ’ ＊化合物番号中のＷは対応する化合物の塩を表わす。

１２０の １３０の １４０■ ［：Ｉ３　　　　ＣＢｒ　　　　（［：Ｉ２）　−ＣＨ
２Ｃｌ、　　　　ＣＨ（Ｃ）１２）３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ
（ＣＨ２）、ＣＨ。

８−Ｏｒ　　　　０ ８−Ｂｒ　　　　０ ８−ＮＯ，０ １（１） ２（２） １１３ ＣＨ３ （：Ｈ（ＣＬ）　３ＣＬ　　　　　　ＨＯＣＨＣＨ２Ｃ
０□Ｃ（Ｃ１１３）３）１　　　　０１７ｗＱｌｌＤ　
　　　（［：Ｉ２）２ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ。

１８ＷＱＩＣ１（（Ｃ１（３）２Ｃ１（＜Ｃｌ−１２）
３Ｃ）Ｉ。

１９ＷＯΦ　　　（ＣＨ２）３ＣＨ３［：Ｈ（ＣＨ２）
３ＣＨ３Ｄ ＮＯ ０ ４（４） ５（５） ６（６） ［：）１３　　　　Ｃ１ｌ　　　　　ＣＨｚＣＨ３ＣＨ
Ｃ２Ｈ，。

Ｃ１３ｅｌｌ　　　　　（ＣＨ２）　２ＣＨ３Ｄ Ｄ ０ ８（８） ９（９） Ｈ［：Ｈ（ＣＨ２）　３［：Ｈ３ ＣＩＩ３　　　　［：ＨＣ）Ｉ２［：Ｏ２ＨＤ ■０ ２４１！１（２３）　　　　ＣＨ３Ｃ）Ｉ２５　（２４
）　　　　Ｃ）Ｉ３ＣＨ （［：Ｉ２）　、ＣＨ３ （ＣＩ（２ＬＣＩイ。

？−Ｃｆ　　　０ ８−Ｃ１０ ９ ０ ２６（２５） ２７１１（２６） ２８１１　（２７） ＣＨ３ ｌ１３ ＣＨ３ （ＣＨ１２）、ＣＨ３ （ＩＩ：Ｉ２）３［：Ｉ３ （ＣＨ２）　、Ｃ）Ｉ。

−ＣＨ５０ ９−Ｃ１，Ｏ Ｓ ３０　（２９） Ｈ３Ｏ ３２（３１ ３３（３２ ３４（３３ ３５（３４ −０１１ Ｃ−Ｓ）ｌ ｌｌ ＣＨ ＣＨ （［：Ｌ）　ｓ［：Ｈａ （ＣＨ２）　３（：Ｈ。

（ＣＬ）３ＣＬ （Ｃ）１２）　２０ＣＬ １１：ＬｆＪＩ　（ＣＨｓ）　２ （ＣＨ２）　、ＣＨ３ 次に、代表的な化合物（Ｉ）の気管支拡張作用、抗アレ
ルギー作用、抗喘息作用および急性毒性について試験例
で説明する。

試験例１ 受身シュルツ・ゾール（Ｓｃｈｕｌｔｚ−Ｄａｔｅ）反
応に対する影響（気管支拡張作用） 注出ら〔日薬理誌、　６６　’、２３７（１９７０）　
］の方法で予め作成したウサギ抗卵白アルブミン血清を
体重３５０〜５００ｇのハートレイ系雄性モルモットに
腹腔的投与して受身的に感作し、２４時間後気管を摘出
し実験に使用した。気管はＢｍｍｅｒｓｏｎおよびＭａ
ｃｋａｙの方法［Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、　３１，７９８（１９７９））に準じてｚｉｇ−ｚ
ａｇ　５ｔｒｉｐを作成し、３７℃で９５％酸素および
５％二酸化炭素の混合ガス通気下のタレブス・ヘンゼラ
イト液中に懸垂させ、約１時間安定させた後、抗原であ
る卵白アルブミンを加え（最終濃度；１μｇ／ｍｌ〉ア
イソトニックトランスデユーサ−（ＴＤ−１１２３；日
本光電）を介してレコーダー（ＴＹＰＥ３０６６　；横
河北辰電気）に記録させた。

試験化合物は収縮高が一定に達した後、累積的に添加し
その弛緩率を求め回帰直線から５０％弛緩率を示す濃度
（ｌｃ５ｏ）を算出した。結果を第２表に示す。

試験例２ 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラットを用いた受動皮膚アナフィラ
キシ−（ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ；　ＰＣＡ）試験に従って検討した。

なお実験動物として、抗血清の採取には体重１８０〜２
２０ｇのウィスター系雄性ラットを、ＰＣＡ試験には体
重１２０〜１４０ｇのウィスター系雄性ラットを用いた
。

Ａ）抗卵白アルブミン（ＥＷＡ）ラット血清の！ａ［５
ｔｏｔｌａｎｄおよび５ｈａｒｅの方法［Ｃａｎ、　Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　５２．１１１４（１９７４）
］によって抗ＥＷＡラット血清を調製した。すなわち、
１ｍｇのＥＷＡを水酸化アルミニウムゲル２Ｑｍｇおよ
び百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン０．５　ｍｌと
混和し、うｙ）の足諺皮下に４分割して投与した。１４
日後頚動脈から採血し、血清を分離して、−８０℃で凍
結保存した。この抗血清の４８時間ｈｏｍｏ　ｌ　ｏｇ
、ｏｕｓＰＣＡの力価は）：３２であった。

Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＥＡ試
験１群３匹のラン）を用い、除毛した背部皮内２ヵ所に
生理食塩水で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０
５ｍ１ｊずつを注射して受動的に感作した。

４７時間後に試験化合物またはその溶液（生理食塩液ま
たはＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原Ｅ
ＷΔ　２ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩水０．
５ｍｌ／２００ｇを尾静脈内投与した。３０分後、紛物
を放血致死させ、皮膚をたり離して青染部の漏出色素量
をＫａｔｙａｍａらの方法ＣＭｉｃｒｏｂｉｏｌ、　　
Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　２２　．８９　（１９７８）　〕
に従い測定した。すなわち、青染部をハサミで切り取り
、１規定水酸化力リウム１ｍρを入れた試験管に入れ、
３７℃で２４時間インキュベートした。

０．６規定リン酸：アセトン（５：　１３）混液９ｍｌ
を加え振とう後、２５０Ｏｒｐｍ、１０分間遠心分離し
た。」二清の６２０ｎｍにおける吸光度を測定し、予め
作成した検量線より漏出色素量を定量した。

２カ所の平均値をもって１個体の値とし、次式より各個
体別の抑制率を算出した。

抑制率（％）− ３ ４ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３個体牛歩なくとも１個体に陽性例が認められる
最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）とした。

その結果を第２表に示す。

試験例３ 実験的喘息に対する影響 モルモットの受身的感作法は次のように行った。

ハートレー系モルモット（オス）体重３５０〜５００ｇ
に予め注出らの方法〔日薬理誌　６６２３７　（１９７
０年）〕に調製したウサギ抗ＥＷＡ血清を腹腔内投与し
た。

試験化合物投与３０分前にジフェンヒドラミン２０ｍｇ
／ｋｇとプロプラノロール５ｍｇ／ｋｇを感作したモル
モットに腹腔内投与して、前処理を行った。

感作１７時間後に、試験化合物５０ｍｇ／ｋｇをモルモ
ットに経口投与した。薬物投与１時間後に、プラスチッ
ク製の観察箱に入れ、１．５％ＥＷＡ抗原溶液をネブラ
イザーで噴霧した。動物が呼吸困難による横転症状を生
じるまでの時間（［：ｏｌｌａｐｓｅｔ　ｉｍｅ）を測
定した。

その結果を第２表に示した。第２表によれば、化合物３
１を除く各試験化合物とも生理食塩水を投与したコント
ロールよりＣｏ１１ａｐｓｅ　ｔｉｍｅを延長した。ま
たその効果はテオフィリンと同等かそれ以上であった。

試験例４ 急性毒性試験 試験化合物をｄｄ−系マウスオス体重２０〜２５ｇに経
口投与した。ＬＤｓｏ（５０％致死量）は投与７日後の
死亡率を測定して判定した。

その結果を第２表に示す。

５ 第 ２ 表 ０．００３４ 〉２０ 〉２０ 〉２０ ＜２０ 〉２０ 〉２０ 〉２０ ４．１ ４ １．５ ６．４ ０．９０ ９．８ 〉２０ ９．６ １．６ 〈１０ 〉１００ 〉１０ 〈１０ ＜１０ 〉１００ ＞１００ 〉１００ ＞１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ ＞１００ ００ ００ 〉１００ 〉■００ ５１７±３７ ５１９±７８ ６００±０ ５３２±３１ ４２２±４３ ４８４±３１ ４２５±５０ ５０３±４４ ２８４±４８ 〉３００ 〉３００ 〉２００ 〉１００ 〉２００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 番号 反応（ｌｃｓｏ；μＭ） （ＭＥＤ；　ｍｇ／ｋｇ） （秒＋４） アミノフィリン０Ｉ２３ エンプロフィリン９２１０ ＫＣ４０４” Ｃｏｎｔｒｏｌ テオフィリン“５ ０．８６ 〈１００ 〈１００ 〉１００ ２５４±１８ ４１４±４７ ザ・メルクインデクス　　ｌ１版　　　４７７Ｊｊ　　
（１９８９年）Ｂｕｒ、Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、、ＪＬ、２１　（１９８６）Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、ＪＪ３３．　１５３（１
９８６）値はｍｅａｎ　＋　Ｓ、Ｅ、Ｍ　（ｎ＝５　ｏ
ｒ　１０）で示した。

ザ・メルクインデクス　　ｌ１版　　１４６１頁　（１
９８９年）（ＬＤｓｏ：■／ｋｇ） ７ ８ 化合物（１）またはその薬理上許容される塩はそのまま
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物（
１）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容される
担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物
は、経口的または注射による投与に対して適する単位服
用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
シュークロース、ソルビトル、フラクトースなどの糖類
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールナト
のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油
類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、
ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバ
ー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル
剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロ
ース、マンニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギン酸
ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、セラチンなどの結合剤、脂肪酸エス
テルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを
用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が容易
であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である
。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が
用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜５０ｍｇ／
ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（１）はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールま
たは混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許
容し得る噴射基剤ど混合することができる。この様なエ
アロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するために
適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填して
使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められたエ
アロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブが好
ましい。

以下に、本発明の実施例、参考例および製剤例を示す。

なお、実施例１〜３５で得られた化合物の収率および物
理化学的性質は第３表に示した。

実施例１゜ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［
４５−ｃｌキノリン−４−オン（化合物１） ４−ヒドロキシ ［４５−ｃ］キノリ ジメチルホルムアミ ロ０％水素化ナトリ １−メチル−ＩＨ−イミダゾ ン３．０　ｇ　（０，０１５モル）を ド５０ｍ１！に懸濁させ、水冷下 ラム０．８０ｇ　（０，０２０モル） を加え、５０℃で３０分間攪拌した。再び氷冷し、ｎ−
ブチルアイオダイド２．６ｍｆ！（０，０２３モル）を
加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水
を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、仲過後溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノ
ール−１７／１）に付し、イソプロパノ−ルーイソプロ
ピルエーテルから再結晶することにより、化合物１を２
．５ｇ得た。

以下の実施例２〜７は、実施例１の方法に準じて実施し
た。

実施例２゜ ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−メチル
−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］キノリン−４−
オン（化合物２） 実施例３゜ ５−フルフリル−１−メチル−ＩＨ，５１（−イミダゾ
［４５−ｃ：］］キノリンー４−オン化合物３）１ 実施例４゜ １．５−ジメチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４５Ｃ〕キ
ノリン−４−オン（化合物４） 実施例５ ５−エチル−１−メチル〜ＩＨ，５Ｈ−イミダゾｌ：４
，５−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物５）実施例６゜ １−メチル−５−ｎ−プロピル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ［
４，５−ｃ〕キノリン＝４−オン（化合物６） 実施例７゜ １−ベンジル−５−ｎ−ブチル−ＩＨ５Ｈイミダゾ［：
４．５−ｃｌキノリン−４−オン（化合物７） 実施例８゜ ５　　ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４５Ｃ〕キ
ノリン−４−オン（化合物８） 実施例７で得られる化合物７　２．４ｇ　（０，０７１
モル）を酢酸１１５ｍ１に溶解し、１０％パラジウＡ／
炭素０．４８　ｇを加え、水素気流下７０℃で４２ 時間攪拌した。反応液を沖過し、ρ液を減圧上濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール−水から
再結晶することにより化合物８を１．５ｇを得た。

実施例９ ５−カルボキシメチル−１−メチル−ＩＨ１５Ｈ−イミ
ダゾ［４５−Ｃ〕キノリン−４−オン（化合物９） 実施例２で得られる化合物２　２．３　ｇ　（０，００
７４モル）を塩化メチレン５０ヅに溶解し、水冷下トリ
フルオロ酢酸５０ｍ１を加え、室温で３時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え生成した結
晶を濾取した。得られた結晶をジメチルホルムアミド−
イソプロピルアルコールから再結晶することにより化合
物９を１．５　ｇ得た。

実施例１０゜ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−フェニル１ｌ−ｉ５
８−イミダゾ［４５−ｃｌ　キノリン−４オン　塩酸塩
（化合物１０Ｗ） 参考例３で得られる化合物ｃＯ，８５ｇ（３，１ミＩＪ
モル）およびｎ−ブチルアイオダイド０．８０ｍ１（６
，２ミ’Ｊモル）から実施例１と同様の方法によって化
合物１０を０．７５　ｇ得た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢酸
エチル溶液を加え、化合物１０Ｗを得た。

実施例１１゜ ５−ｎ−ブチル−１２−ジメチル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ
〔４５−ｃ〕キノリン−４−オン　塩酸塩（化合物１１
Ｗ） ４−ヒドロキシ−１２−ジメチル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ
［：４．５−ｃ〕キノリン０．２４ｇ（１，１ミリモル
）およびｎ−ブチルアイオダイド０．２５ｍＱ　（２，
２ミ’Ｊモル）から、実施例１と同様な方法によって化
合物１１を０．２１ｇ得た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢酸
エチル溶液を加え、化合物１１Ｗを得た。

実施例１２゜ ２．８−ジブロモ−５−ｎ−ブチル−１−メチルＩＨ，
５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）キノリン４−オン（化合
物１２）および８−ブロモ−５−ｎ−ブチル−１−メチ
ル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕キノリン−４
−オン（化合物１３）実施例１で得られる化合物１　１
００ｍｇ　（０，３９ミリモル）を溶解したクロロホル
ム５−溶液に酢酸ナトリウム６３ｍｇ　（０，７８ミＩ
Ｊモル）および臭素０．０７１ｍｆ！　（０，３９ミリ
モル）を加え、室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和塩化ナト
ウリム水溶液で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分
取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム
／メタノール−２０／１）で精製し、化合物１２．２０
ｍｇおよび化合物１３．２０ｍｇを得た。

実施例１３゜ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−８−ニトロ＝ｌＨ，５Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃｌ　キノリン−４オン（化合物
１４） 実施例１で得られる化合物１　１００ｍｇ　（０，３９
ミリモル）を硫酸０．１３ｍｆ！に溶かした溶液を、５ ６ ６１％硝酸０．０４５ｍｆｆと９６％硫酸０．３５ｎｆ
との混酸中に氷冷下加えて３０分攪拌した。５０％水酸
化す）　ＩＪウム水溶液で中和した後、クロロホルムで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。

得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム／メタノール−１０／１）で精製
し、化合物１４を１３ｍｇ得た。

実施例１４゜ ５−ｎ−ブチル−２−フリル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ
−イミダゾ［４５−ｒｌキノリン−４オン　塩酸塩（化
合物１５Ｗ） ２−フリル−４−ヒドロキシ−１−メチル−１１−１，
５８−イミダゾ〔４５−Ｃ〕キノリンＯ１３１ｇ（１，
２ミ’Ｊモル）およびｎ−ブチルアイオダイド０．２７
ｍ＆　（２，３ミＩＪモル）から、実施例１と同様な方
法によって化合物１５を０．２４　ｇ得た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢酸
エチル溶液を加え、化合物１５Ｗを得た。

実施例１５゜ ５−ｎ−ブチル−１−エチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ〕キノリン−４−オン　塩酸塩（化合物１６
Ｗ） 参考例５で得られる化合物ｅ　　３．３　ｇ　（０，０
１１モル）をエタノール１００−に懸濁させ、１０％パ
ラジウム／炭素０．７０　ｇ加え、室温で４時間水素を
通気した。触媒を濾過により除いた後、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣にオルトギ酸エチル１９ｍ１＋（０
，１１モル）加え、１１０℃で１時間攪拌した。溶媒を
減圧留去した残渣をクロロホルムに溶解して濾過し、塩
化水素を飽和させた酢酸エチル１０ｍ１を加え、酢酸エ
チルでトリチュレーションした。析出した結晶を戸数し
、酢酸エチルで洗浄、乾燥させて化合物１６Ｗ３．０ｇ
を得た。

実施例１６． ５−ｎ−ブチル−１−ｎ−プロピル−ＩＨ１５Ｈ−イミ
ダゾ〔４５−ｃ〕キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１
７Ｗ） 実施例１５の化合物ｅにかえて参考例６で得られる化合
物ｆを用い、はぼ同様の方法によって化合物１７Ｗを得
た。

実施例１７゜ ５−ｎ−ブチル−１−イソプロピル−ＩＩ］５Ｈ−イミ
ダゾ〔４５−ｃ〕キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１
８Ｗ） 実施例１５の化合物ｅにかえて参考例７で得られる化合
物ｇを用い、はぼ同様の方法によって化合物１８Ｗを得
た。

実施例１８゜ １５−ジ−ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［：４５
−ｃａｌキノリン−４−オン　塩酸塩（化合物１９Ｗ） 実施例１５の化合物ｅにかえて参考例８で得られる化合
物りを用い、はぼ同様の方法によって化合物１９Ｗを得
た。

実施例１９゜ ５−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）１−メ
チル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕キノリン−
４−オン　塩酸塩（化合物２０Ｗ）参考例１３で得られ
る化合物ｍを用い、実施例１０と同様の方法によって化
合物２０Ｗを得た。

実施例２０゜ ５−ｎ−ブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４，５Ｃ〕キノリ
ン−４−オン　塩酸塩（化合物２１Ｗ）参考例９で得ら
れる化合物１を用い、参考例２および参考例３と同様の
方法によって中間体を得た。その中間体を精製すること
なく用い、実施例１０と同様の方法によって、化合物２
１Ｗを得た。

実施例２１ ５−ｎ−フチルー２−シクロペンチル−１−メチル−Ｉ
Ｈ５Ｈ−イミダゾ［：４５−ｃ’ｌキノリン−４−オン
　塩酸塩（化合物２２Ｗ）参考例１５で得られる化合物
０を用い、実施例１０と同様の方法によって化合物２２
Ｗを得た。

実施例２２． ５−η−ブチルー７８−ジメトキシー１−メチル−ＩＨ
５Ｈ−イミダゾ［４５−Ｃ〕キノリン４−オン　塩酸塩
（化合物２３Ｗ） ９ ０ 参考例１７で得られる化合物ｑを用い、実施例１０と同
様の方法によって化合物２３Ｗを得た。

実施例２３゜ ５−ｎ−ブチル−７−クロロ−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ
−イミダゾ［４５−ｃ］キノリン−４オン　塩酸塩（化
合物２４Ｗ） 参考例１８で得られる化合物ｒを用い、実施例１０と同
様の方法によって化合物２４Ｗを得た。

実施例２４゜ ５−ｎ−ブチル−８−クロロ−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ
−イミダゾ［４５−ｃ〕キノリン−４オン（化合物２５
） 参考例１９で得られる化合物Ｓを用い、実施例１０と同
様の方法によって化合物２５を得た。

実施例２５ ５−ｎ−ブチル−１８−ジメチル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ
［４，５−ｃｌキノリン−４−オン（化合物２６） 参考例２０で得られる化合物ｔを用い、実施例１０と同
様の方法によって化合物２６を得た。

実施例２６゜ ５−ｎ−ブチル−１９−ジメチル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ
［４，５−ｃ〕キノリン−４−オン　塩酸塩（化合物２
７Ｗ） 参考例２１で得られる化合物Ｕを用い、実施例１０と同
様の方法によって化合物２７Ｗを得た。

実施例２７゜ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［
４５−ｃ］キノリン−４−チオン　塩酸塩（化合物２８
Ｗ） 実施例１で得られる化合物１．０．３０ｇ（１，２ミリ
モル）をトルエン１０ｍ１に懸濁させてローソン試薬０
．４８ｇ（１，２ミリモル）を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム／メ
タノール−５０／ｌ）で精製し、化合物２８を０．２５
ｇ（７８％）得た。

化合物２８をクロロホルム２ｍｌに溶解し、塩化水素ガ
スを飽和させた酢酸エチルを加え、生じる結晶を枦取し
て化合物２８Ｗを得た。

実施例２８゜ １　７　エニールー　５−　ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ゛
イミダゾ［：４，５−ｃ］キノリン−４−オン（化合物
２９） 参考例２２で得られる化合物Ｖを用い、実施例１５と同
様の方法によって化合物２９を得た。

実施例２９゜ ５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−１−メチルＩＨ，５
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕キノリン４−オン（化合物
３０） 参考例２３で得られる化合物ｗ　　１．７ｇ　（０，０
０６１モル）をエタノール８５ｍ１に溶解し、１０％パ
ラジウム／炭素０゜３４ｇを加え、室温で４時間水素ガ
スを通気した。触媒を戸別した後溶媒を減圧留去し、テ
トラヒドロフラン３０ｍ１およびカルボジイミダゾール
１．５ｇ　（０，００９３モル）を加え、４時間加熱還
流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をｐ
取、イソプロピルエーテルで洗浄した。さらにジメチル
ホルムアミド−水で再結晶し、化合物３０　１．２ｇを
得た。

実施例３０゜ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−メルカプトＩＨ，５
８−イミダゾｌ：４．５−ｃ〕キノリン４−オン（化合
物３１） 参考例２３で得られる化合物ｗ１．７９ｇ（０，００６
１モル）をエタノール８５ｍ１に溶解し、１０％パラジ
ウム／炭素０．３４　ｇを加え、室温で４時間水素ガス
を通気した。触媒を戸別した後溶媒を減圧留去し、テト
ラヒドロフラン５０ｍ１およびチオカルポニルジイミダ
ソ゛−ル１．８ｇ（［）、００９２モル）を加え、３０
分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した
結晶を戸数、イソプロピルエーテルで洗浄した。得られ
た結晶をエタノールで再結晶し、化合物３１を１．５ｇ
を得た。

実施例３１ ５−ｎ−ブチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−トリアゾロ
［４，５−ｃｌキノリン−４−オン（化合物３２） 参考例２３で得られる化合物ｗ　　１．７　ｇ　（０，
００６１モル）をエタノール８５ｍ１に溶解し、ｌＯ％
バラジ３ ４ ラム／炭素０．３４　ｇを加え、室温で４時間水素ガス
を通気した。触媒を戸別した後溶媒を減圧留去し、エタ
ノール２０ｍ１を加え、０℃で攪拌しながら濃塩酸０．
５５ｍ１および水１５ｍ１を加えた。次いで水６ｍｌに
溶解した亜硝酸す）　ＩＪウム０．５６　ｇ（０，００
８０モル）を滴下した。滴下３０分後に析出した結晶を
戸数し、ジメチルホルムアミド−水で再結晶するこ七に
より化合物３２　１．１ｇを得た。

以下の実施例３３〜３６は、実施例１の方法に準じて行
った。

実施例３２． ５−メトキシエチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物３３） 実施例３３゜ ５−イソブチル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾＣ
４５−ｃ、ｌｌキノリン−４−オン（化合物３４） 実施例３４゜ ｌ−メチル−５−ｎ−ペンチル−ＩＨ，５Ｈイミダゾ［
４’５−ｃ］キノリン−４−オン（化合物３５） 実施例３５゜ ５−ベンジル−１−メチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［４
，５−Ｃ］キノリン−４−オン（化合物３６） ９ ５０ ３ ５４ 参考例１ １−メチル−２−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４５−Ｃ
〕キノリノン化合物ａ） 粗３−アミノ−４−（メチルアミノ）キノリン２、Ｉｇ
（０，０１２モル）をピリジン２０ｍ１に溶解し、ベン
ゾイルクロライド１．５ｍｆｆ（０，０１３モル）を加
え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、オキシ塩
化リン２０ｍＲを加え３時間加熱還流した。

減圧濃縮して得られた残渣を水に溶解し、アンモニア水
でアルカリ性にすることにより析出した固体を戸数した
。水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒、クロロホルム／メタノール−３０／ｌ）で精
製することにより化合物ａ２．１ｇを得た。

ＮＭＩＩ（ＣＩ’１Ｃｆｆ　　３）　　δ　（ｐｐｍ）
；　　　４．２３（ｓ、３Ｈ）、　　　７．５１〜７．
７８（ｍ、７ｔｌ）、　８．２３〜８．３３（ｍ、２Ｈ
）、　９．３５（ｓ、ｌｌ−１）参考例２ １−メチル−？−フェニルー１１４−イミダゾ［４５−
ｃ〕キノリノン５−オキシド（化合物ｂ）参考例１で得
られる化合物ａ　　１．７５　ｇ　（０，０６７５ ６ モル）を塩化メチレン２６＋ｎｌ！に溶解し、ｍ−クロ
口過安息過酸３．０ｇ（０，１４モル）を加え、室温で
１時間攪拌した。亜硫酸ソーダの飽和水溶液を加え過剰
の過酸を還元した後、重曹水を加え塩化メチレンで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下溶
媒留去することにより化合物ｂ　　１．３０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２８（ｓ
、３ｔｌ）、　７．４６〜７．８７（ｍ。

８１１）、　８．１８　（ｄ、Ｉｔ−１，Ｊ＝８Ｈｚ）
、　９．１０（ｓ、ＩＨ）参考例３ ４−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルＩＨ−イミ
ダゾ［４５−〇〕キノリノン化合物Ｃ）参考例２で得ら
れる化合物ｂ　　１．Ｏｇに無水酢酸２０ｍ＆を加え５
時間加熱還流した。反応液を濃縮後得られた残渣にメタ
ノールを加え、ナトリウｌ、メトキシドでｐＨ９〜１０
に調整した。析出した結晶をＰ取、メタノールで洗浄す
ることにより化合物ｃＯ，６３ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）；４．１５（ｓ
、３ｆｔ＞、　７．４６〜７．７３（ｍ８１１）、　８
．２１　（ｄ、　Ｉｆｆ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　１１．
５（ｓ、　１１（）参考例４ ｌ−ｎ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロ−２（ｌ　Ｉ
（）−キノリノン（化合物ｄ）−）口酢酸エチル２．４
ｍ＆（０，０２６モル）を３０ｍ１のＮ、　　Ｎ’−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解し、水冷下攪拌し
ならがら６０％水素化ナトリウム１．０ｇ（０，０２６
モル）を加え、さらに３０分攪拌後、１−ブチル−２１
−１−３，１−ベンツキ勺ジン−２，４（ＩＨ）−ジオ
ンＣ，Ｌ　ＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌ［：ｈｅｍ、、　１２
　．５６５　（１９７５）］　５．２　ｇ　（０，０２
４モル）のＤＭＡ２０ｍｃ＋溶液を加え、１２０℃に加
温した。

５時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水１
５ｍ１と塩化メチレン１５ｍｆｌを加え生成した結晶を
戸数した。ｐ液は、水層を濃塩酸で酸性にし、析出した
結晶を再び戸数して、先はど戸数した結晶と合わせて乾
燥した。

乾燥した結晶にオキシ塩化リンＩ　６　ｍＱ（０，１７
モル）を加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣に氷水１０ｍ１を加えて水冷下２
規定水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥し、ｐ過後溶媒を減圧留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム）で精製し、化合物ｄ　　Ｌ、１
ｇ（１６％）を得た。

ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　２８０（Ｍ＋）、　２Ｂ２（Ｍ＋
＋２）ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ（ｐｐｍ）；　１．旧
（ｔ、３ｆｌ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．２８〜１．９７（
ｍ、４１１）、　４．３４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
　７．２８〜７．５２（ｍ。

２）１）、　７．７５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８１（ｚ）、　
８．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）１ｚ）参考例５ ｌ−ｎ−ブチル−４−エチルアミノ−３−ニトロ−２（
ＬＨ）−キノリノン（化合物ｅ）参考例４によって得ら
れる化合物ｄ３．５ｇ（０，０１３モル）をデトラヒド
ロフラン３０ｍ１に溶解し、水冷下エチルアミン８．０
ｍｆｌ（０，１３モル）を加え、室温で一夜攪拌した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣に氷水を加え析出した
結晶をＰ取、乾燥して化合物ｅ３．５ｇ（９７％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤ（′Ｘ、１２　、）δ（ｐｐｍ）；　０．
９８（ｔ、３１１．Ｊ＝７ｆｌｚ）、　１．３７（ｔ３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２６〜２．００（ｍ、４ｆ
ｔ）、　　３．３０〜３．６８（ｍ。

２Ｈ）、　　４．２４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
６．１５〜６．４２（ｍ、１）１）７、１０〜７．８５
　（ｎ＋、　４Ｈ）参考例６ ｌ−ｎ−ブチル−３−ニトロ−４−ｎ−プロピル−２（
ＩＨ）−キノリン（化合物「）参考例５のエチルアミン
にかえてｎ−プロピルアミンを用い、はぼ同様の方法に
より化合物ｆ（収率９５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ［ｌ！　３）δ（ｐｐｍ）；　０．８０〜
１．２０（ｍ、６Ｈ）、　１．２２〜１．９８（ｍ、６
Ｈ）、　３．２（１〜３．６０（ｍ、２Ｎ）、　４ＪＯ
（ｔ、２ｔｌ、Ｊ７１１ｚ）、　６．５０〜６．８２（
ｍ、１Ｎ＞、　７．１２〜７．８６（ｍ、４Ｈ）参考例
７ ｌ−ｎ−ブチル−３−ニトロ−４−イソプロピル−２（
ＩＨ）−キノリン（化合物ｇ）参考例５のエチルアミン
にかえてイソプロピルアミンを用い、はぼ同様の方法に
より化合物ｇ（収率９０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ！　３）δ（ｐｐｍ）；　０．９９（ｔ
、３）１．Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３１（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１５〜１．９２（ｍ、４Ｈ
）、　３．６１〜４．３５（ｍ。

９ ０ ３）１）、　　５．９７〜６．３５（ｍ、　ＩＨ）、　
　７．０３〜７．８８　（ｍ、　４Ｈ）参考例８ ｌ−ｎ−ブチル−４−ｎ−ブチルアミノ−３ニトロ−２
（ＬＨ）−キノリン（化合物ｈ）参考例５−エチルアミ
ンにかえてｎ−ブチルアミンを用い、はぼ同様の方法に
より化合物ｈ　（収率９６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ（ｐｐｍ）；　０．７８〜１
．１０（ｍ、６Ｈ）、　１．１２〜１．９２（ｍ、８Ｈ
）、　３．３０〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、　４．２３（
ｔ、２Ｈ，Ｊ７ｔｌｚ）、　６．４０〜６．７２（ｍ、
　１８）、　７．０２〜７．３５（ｍ、　４Ｈ）７、４
５〜７．８２　（ｍ、　２Ｈ） 参考例９ ２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルＬＨ−イミ
ダゾ〔４５−ｃｌキノリン（化合物ｉ）参考例１のベン
ゾイルクロライドにかえて４メトキシベンゾイルクロラ
イドを用い、はぼ同様の方法により化合物Ｉ　（収率７
２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ（ｐｐｍ）；　４．２８（ｓ、
３）１）、　７．０４〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、　７．
６１〜７．７７（ｍ、４Ｈ）、　８．２１〜８．４０（
ｍ、２Ｈ）９、３５　（ｓ、　ＩＮ） 参考例１０ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル１Ｈ−
イミダゾ［：４，５−ｃ）キノリン（化合物Ｊ） 参考例１のベンゾイルクロライドにかえて３，４ジクロ
ロベンゾイルクロライドを用い、はぼ同様の方法により
化合物ｊ　（収率５９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩＪ　３）δ（ｐｐｍ）　；４．２０（ｓ
、　３Ｈ）、　７．５７〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、　７
．８６〜７．８９（ｍ、ＩＨ）、　８．１９〜８．２９
（ｍ。

２Ｈ）、　９．２８（ｓ、ＩＨ） 参考例１１ ２−（２−フリル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾ［４
，５−ｃａｌキノリン（化合物ｋ）参考例１のベンゾイ
ルクロライドにかえて２７０イルクロライドを用い、は
ぼ同様の方法により化合物ｋ（収率７３％）を得た。

ＮＭＲ’（ＣＤＣｊ！　３）δ（ｐｐｍ）：　４．４７
（ｓ、３Ｈ）、　６．６２〜６．６８（ｍ、　ＩＨ）、
　７．１８〜７．２２（ｍ、　ＩＮ）、　７．６０〜７
．７１（ｍ、　３Ｈ）。

８、２５〜８．４５（ｎ＋、　２Ｎ）、　９．３２（ｓ
、　ＩＨ）参考例１２ ２−シクロペンチル−１−メチル−ＩＨ−イミダゾ［４
５−ｃ〕キノリン（化合物ｐ）参考例１のベンゾイルク
ロライドにかえてシクロペンタノイルクロライドを用い
、はぼ同様の方法により化合物！　（収率６２％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤ［：　ｆ　、）δ（ｐｐｍ）；　１．６５
〜２．１５（ｍ、８１１）、　３．１０〜３３５（ｍ　
１ｌ−１）、　４．１３（ｓ、３Ｈ）、　７．５３〜７
．７０（ｍ、２Ｈ）。

８２１〜８．３２　（ｓ、　２１１）　、　９．２３　
（ｓ、　３Ｈ）参考例１３ ４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）１−メ
チル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］キノリン（化合物
ｍ） 参考例９で得られる化合物１を用い、参考例２および参
考例３と同様の方法により、化合物ｍ（収率５４％）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ！　、）δ（ｐｐｍ）：　３．８６（ｓ
、３Ｈ）、　４．１３（ｓ、３１１）７、１３〜７．７
５（ｍ、　７Ｎ）、　８．２１　（ｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）、１１．５８（ｓ　ＩＨ） 参考例１４ ２−（２−フリル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［：４５−ｃｌキノリン（化合物ｎ） 参考例１１で得られる化合物ｋを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法により、化合物ｎ（収率４１％）
を得た。

ＮＭＲ（口ＤＣβ　３）δ　（ｐｐｍ）；　　４．３１
（ｓ、３ｌ−１）、　　６．７６　〜６、７８　（ｍ、
　］、ＩＨ、７，１７〜７．４９（ｍ、　４Ｎ）、　７
．９９（ｂｒｓ、　１Ｎ）８．２３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　１１．６３（ｓ、ＬＨ）参考例１５ ２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［４５−ｃ］キノリン（化合物０） 参考例１２で得られる化合物ｐを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法により、化合物０（収率３９％）
を得た。

ＮＭＲ（Ｄｌ、ｌ５Ｏ−ｔ１６）δ（ｐｐｍ）；　　１
．６２〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、　　３．３８〜３．４
７（ｍ、１）ｌ）、　４．０８（ｓ、１ｆｌ）、　７．
２０〜７．５０（ｍ、３）１）８．１８（ｄ、ＬＨ，Ｊ
＝８１１ｚ）、　１１．４８（ｓ、ＩＩＩ）３ ４ 参考例１６ １２−ジメチル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−イミダゾ〔４
５−ｃ〕キノリン（化合物ｐ）１２−ジメチル−ＩＨ−
イミダゾ［４，５−ｃ〕キノリン（特開昭６０−１２３
４８８号公報）を用い、参考例２および参考例３と同様
の方法により、化合物ｐ（収率５２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）；　２．５２（
ｓ、３Ｈ）、　４．０４（ｓ、３Ｈ）７．２２〜７．４
５（ｍ、３Ｈ）、　８．１４（ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　１１．４６（ｓ、ＩＨ） 参考例１７ ７８−ジメトキシルー４−ヒドロキシ−１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｃ’ｌキノリン（化合物ｑ） ７８−ジメトキシルー１−メチル−ＩＨ−イミダゾ１：
４５−ｃ：］キノリン（特開昭６０−１２３４８８号公
報）を用い、参考例２および参考例３と同様の方法によ
り、化合物ｑ（収率５１％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　３．８２（
ｓ、３１（）、　３．８８（ｓ、３）１）。

４．１７（ｓ、３）１）、　７．０５（ｓ、ＩＨ）、　
７．４９（ｓ、ＩＨ）、　７．９８（ｓ　１Ｎ）、　　
１１．２６　　（ｓ、ＩＨ）参考例１８ ７−クロ四−４−ヒドロキシ−１−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾ［４５−ｃｌキノリン（化合物ｒ）７−りロロー１
−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｃ〕キノリン（
特開昭６０−１２３４８８号公報）を用い、参考例２お
よび参考例３と同様の方法により、化合物ｒ　（収率４
８％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）：　４．１５（
ｓ、３１（）、　７．２８（ｂｒｄ、ＩＨ７）１ｚ）、
　７．５０（ｂｒｓ、　ＩＩＩ）、　８．１０〜８．１
４（ｍ、　２１１）、　１１．５９（ｓ　ＩＮ） 参考例１９ ８−クロロ−４−ヒドロキン−１−メチル−１１−１−
イミダゾ［４５−ｃ］キノリン（化合物５）８−クロロ
−１−メチル−ＩＨ−イミダゾ〔４５−ｃ〕キノリン（
特開昭６０−１２３４８８号公報）を用い、参考例２お
よび参考例３と同様の方法により、化合物Ｓ　（収＋２
６％）を得た。

ＮＭｔｌ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；　４．１
７（ｓ、３１１）、　７．４４〜７．５２（ｍ、　２Ｈ
）、　８．０５（ｂｒｄ、　１）ｌ）、　８．１１（ｓ
、　１Ｎ＞、　１１．６３（ｓ、　ｌｔｌ）参考例２０ １．８−ジメチル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−イミダゾ［
４，５−ｃｌキノリン（化合物ｔ）１．８−ジメチル−
ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（特開昭６０−
１２３４８８号公報）を用い、参考例２および参考例３
と同様の方法により、化合物ｔ（収率４０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）；　２．４２（
ｓ、３Ｈ）、　４．１６（ｓ、３Ｈ）７．２９〜７．３
７（ｍ、２Ｈ）、　７．９０（ｓ、１ｆｔ）、　８．０
４（ｂｒｓ、ＬＨ）。

１１、３８　（ｓ、　ＩＮ） 参考例２１ １．９−ジメチル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−イミダゾ［
：４，５−ｃ〕キノリン（化合物Ｕ）１．９−ジメチル
−ＩＨ−イミダゾ［４５−ｃ］キノリン（特開昭６０−
１２３４８８号公報）を用い、参考例２および参考例３
と同様の方法により、化合物Ｕ（収率４０％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；　２．７６（
ｓ、３Ｈ）、　４．０４（ｓ、３Ｈ）７．０７（ｂｒｄ
、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．２８−７．３６（ｍ、２
Ｎ）、　８．１０（ｂｒｓ、　１）１）、　１１．４４
（ｓ、　ＩＨ）参考例２２ ４−アニリノ−１−ｎ−ブチル−３−ニトロ２（ＩＨ）
−キノリン（化合物Ｖ） 参考例５のエチルアミンにかえてアニリンを用い、はぼ
同様の方法により化合物Ｖ（収率７５％）を得た。

ＮＭＲ（Ｃ［］ＣＩｌ　３）　δ　（ｐｐｍ）；　　１
．０１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６ｆｌｚ）、　　１．２′２〜
１．９８（ｍ、４ｆｔ）、　４．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
７ｆｌｚ）、　６．８０〜７．７０（ｍ、９）１）、　
８．６３（ｂｒｓ　ＩＩ（）参考例２３ １−ｎ−ブチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−２，
（ＩＨ）−キノリン（化合物Ｗ）参考例４で得られた化
合物ｄ　　１１　ｇ　（０，０３９モル）をテトラヒド
ロフラン１００ｍ１に溶解し、水冷下４０％メチルアミ
ン３０ｍ１（０，３９モル）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応少溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えること
により析出した結晶をρ取、乾燥して化合物ｗ９．２ｇ
（収率８７％）を得た。

融点；２２５〜２２７℃（イソプロパノール−ジ７ ８ イソプロピルエーテル） ＭＳ（ｍ／ｚ）　　；　２７５　　（Ｍ”）ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（Ｊ！　　、）　δ　（ｐｐｍ）；　　０．９５（ｔ
、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．１９〜１．８９（ｍ、
４ｆｌ）、　３．１０（ｄ、３）１．Ｊ＝５Ｈｚ）、　
４．２２（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝７）１ｚ）、　６．７２〜７．０４（ｍ、　ＩＨ）
、　７．０６〜７．４０（ｍ、　２Ｈ）。

７．５８（ｔ、　１）１．　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．９４
（ｄ、　１８．　Ｊ＝８ｆｌｚ）製剤例１　　錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　１１３ｍｇ馬れい薯でんぷ
ん　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロピルセル
ロース　　　　６ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　０．６　ｍｇ製剤例２　　散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　７５０ｍｇ製剤例３　　シ
ロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップを作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ精製白糖
　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルエステル００ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル５ｍｇ ストロベリーフレーバー　　　　　０．２５　ｃｃこれ
に水を加えて全量１００ｃｃとする。

製剤例４　　カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇアビセル
　　　　　　　　　　　　　６９．５　ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．５　ｍｇこれを混合しゼ
ラチンカプセルに充填する。

製剤例５　　注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ緩衝剤
　　　　　　　　　　　　　　適　量水　　　　　　　
　　　　　全量１．０　ｍｌとする。

発明の効果 本発明により、気管支拡張作用および抗アレルギー作用
を示す新規イミダゾキノロン誘導体が提供される。

（自発）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
   、Ｒ＾２は水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアル
   キル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、置換も
   しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族
   複素環基、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＾６（式中、
   Ｒ＾６は水素または低級アルキルを表わし、ｍは０〜３
   の整数である）、チオールまたはハロゲンを表わす〕ま
   たは窒素原子を表わし、Ｙは酸素またはイオウを表わし
   、Ｒ＾１は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
   ル、アラルキル、アラルケニルまたは置換もしくは非置
   換のアリールを表わし、Ｒ＾３はアルキル、シクロアル
   キル、アルコキシアルキル、アルケニル、アラルキル、
   アラルケニル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｈｅｔ（式中、Ｈ
   ｅｔは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
   ｎは１〜３の整数である）または−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ
   Ｏ＿２Ｒ＾６＾ａ（式中、ｎは前記と同義であり、Ｒ＾
   ６＾ａは前記Ｒ＾６の定義と同じである）を表わし、Ｒ
   ＾４およびＲ＾５は同一または異なって水素、低級アル
   キル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン
   、ヒドロキシル、低級アルコキシル、低級アルキルチオ
   、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノ
   イルアミノ、アロイルアミノ、低級アルカノイルまたは
   アロイルを表わす｝で表わされるイミダゾキノロン誘導
   体またはその薬理上許容される塩。