JPH0568478B2 - - Google Patents
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- JPH0568478B2 JPH0568478B2 JP3242785A JP3242785A JPH0568478B2 JP H0568478 B2 JPH0568478 B2 JP H0568478B2 JP 3242785 A JP3242785 A JP 3242785A JP 3242785 A JP3242785 A JP 3242785A JP H0568478 B2 JPH0568478 B2 JP H0568478B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deformyl
- chloroform
- acid
- compound
- room temperature
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なＣ−19−修飾デホルミルデスマ
イコシン誘導体、更に詳細には、優れた抗菌活性
を有する次の一般式（）
イコシン誘導体、更に詳細には、優れた抗菌活性
を有する次の一般式（）
従来、多くのマクロライド系抗生物質が合成さ
れ、その中のあるものは現在臨床において使用さ
れている。特にデスマイコシンの誘導体として
は、そのＣ−20を修飾したものが知られている
（例えば、特開昭59−73599号、特開昭59−44398
号）が、Ｃ−20位に炭素−炭素結合で置換基を導
入した例はなく、また炭素−窒素三重結合を有す
る化合物も知られていない。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者は、以前から抗菌活性の高い新規なマ
クロライド系抗生物質を提供せんと研究を進め、
多くのデスマイコシン誘導体を合成し、その抗菌
活性を検討していたところ、今般上記一般式
（）で表わされるＣ−19−修飾デホルミルデス
マイコシン誘導体及びその塩が優れた抗菌活性を
有するだけでなく、マクロライド耐性菌に対して
も強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を
完成した。 すなわち、本発明は、上記一般式（）で表わ
される新規なＣ−19−修飾デホルミルデスマイコ
シン及びその塩を提供するものである。 Ｃ−19−修飾デホルミルデスマイコシンの塩と
しては、医薬上許容できるものであればよく、例
えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。 本発明のＣ−19−修飾デホルミルデスマイコシ
ン（）は、例えばすでに公知の次式（）
れ、その中のあるものは現在臨床において使用さ
れている。特にデスマイコシンの誘導体として
は、そのＣ−20を修飾したものが知られている
（例えば、特開昭59−73599号、特開昭59−44398
号）が、Ｃ−20位に炭素−炭素結合で置換基を導
入した例はなく、また炭素−窒素三重結合を有す
る化合物も知られていない。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者は、以前から抗菌活性の高い新規なマ
クロライド系抗生物質を提供せんと研究を進め、
多くのデスマイコシン誘導体を合成し、その抗菌
活性を検討していたところ、今般上記一般式
（）で表わされるＣ−19−修飾デホルミルデス
マイコシン誘導体及びその塩が優れた抗菌活性を
有するだけでなく、マクロライド耐性菌に対して
も強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を
完成した。 すなわち、本発明は、上記一般式（）で表わ
される新規なＣ−19−修飾デホルミルデスマイコ
シン及びその塩を提供するものである。 Ｃ−19−修飾デホルミルデスマイコシンの塩と
しては、医薬上許容できるものであればよく、例
えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。 本発明のＣ−19−修飾デホルミルデスマイコシ
ン（）は、例えばすでに公知の次式（）
【化】
Ｒ：
【化】
R1、R2：前記と同じ
で表わされるデスマイコシン〔Antibiotics and
Chemotherapy、11(5)、328−334（1961）；特開昭
57−154197号〕から次の方法によつて製造され
る。 方法１：
Chemotherapy、11(5)、328−334（1961）；特開昭
57−154197号〕から次の方法によつて製造され
る。 方法１：
【化】
【化】
デスマイコシン（）をウイテツク（Wittig）
反応に付して19−デホルミル−19−ビニルデスマ
イコシン（ａ）を製造し、これを酸化して19−
アセチル−19−デホルミルデスマイコシン（
ｂ）を製造する。 化合物（ａ）は、通常のウイテツク反応の条
件に従つて、テトラヒドロフラン等に、アルゴ
ン、窒素ガス等の不活性ガス気流中、ｎ−ブチル
リチウム及びメチルホスホニウムブロマイドを加
え、これにデスマイコシン（）を加えて室温で
１〜３時間反応させることにより製造される。尚
この方法において、デスマイコシンの2′，4′及び
３，4″位の水酸基を予め保護基で保護した後ウイ
テツク反応を行い、当該反応後保護基を脱離する
方法による収率を挙げることができる。この保護
基としては、斯かる場合に一般に使用されるもの
で、反応後の脱離が容易なものが好ましく、例え
ば2′，4′位の場合はアセチル基等の低級アルカノ
イル基、３，4″位の場合はテトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。 化合物（ａ）から（ｂ）を製造するには、
例えばSynthesis、370（1984）又は「新実験化学
講座」15、酸化と還元〔１−２〕、1024頁に記載
の方法によつて、化合物（ａ）にPtCl2、
CuCl2等の触媒の存在下酸素ガスを作用させて酸
化すればよい。反応は室温で３〜４時間行えば終
了する。 方法２：
反応に付して19−デホルミル−19−ビニルデスマ
イコシン（ａ）を製造し、これを酸化して19−
アセチル−19−デホルミルデスマイコシン（
ｂ）を製造する。 化合物（ａ）は、通常のウイテツク反応の条
件に従つて、テトラヒドロフラン等に、アルゴ
ン、窒素ガス等の不活性ガス気流中、ｎ−ブチル
リチウム及びメチルホスホニウムブロマイドを加
え、これにデスマイコシン（）を加えて室温で
１〜３時間反応させることにより製造される。尚
この方法において、デスマイコシンの2′，4′及び
３，4″位の水酸基を予め保護基で保護した後ウイ
テツク反応を行い、当該反応後保護基を脱離する
方法による収率を挙げることができる。この保護
基としては、斯かる場合に一般に使用されるもの
で、反応後の脱離が容易なものが好ましく、例え
ば2′，4′位の場合はアセチル基等の低級アルカノ
イル基、３，4″位の場合はテトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。 化合物（ａ）から（ｂ）を製造するには、
例えばSynthesis、370（1984）又は「新実験化学
講座」15、酸化と還元〔１−２〕、1024頁に記載
の方法によつて、化合物（ａ）にPtCl2、
CuCl2等の触媒の存在下酸素ガスを作用させて酸
化すればよい。反応は室温で３〜４時間行えば終
了する。 方法２：
【化】
【化】
本発明の一般式（）で表わされるＣ−19−修
飾デホルミルデスマイコシン誘導体の抗菌活性を
示せば第１表のとおりである。
飾デホルミルデスマイコシン誘導体の抗菌活性を
示せば第１表のとおりである。
【表】
＊ マクロライド耐性菌
〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ 19−デホルミル−19−ビニルデスマイコシン： メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド
268mg（1.1当量）を無水テトラヒドロフラン５ml
に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、1.5Mn−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液0.5ml（1.1当量）を
室温で滴下し、20分間攪拌した。次いで、この橙
色のイリド溶液にデスコマイシン525mg
（0.68mmol）を無水テトラヒドロフラン５mlに溶
解して滴下すると、直ちに白色沈澱を生じ、イリ
ド化合物の色が消える。室温で２時間攪拌後、約
30分毎に同量のイリド溶液を調製し滴下した。最
終的に、メチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イドおよびｎ−ブチルリチウムを各々５当量要し
た。室温で１晩攪拌した後、反応液を０，3N塩
酸に加え、次いで７％アンモニア水でアルカリ性
とした後、クロロホルムで３回抽出を行なつた。
有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、ワツトマ
ン1PSで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔Art9385（メ
ルク社製）20ｇ；クロロホルム→クロロホルム：
メタノール＝40：１→30：１→20：１で溶出〕に
付し、白色泡状の標記化合物249.0mg（デスマイ
コシンよりの収率47.6％）を得た。 PMR（Fx−100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.78（ｓ，12−CH3）、2.51（ｓ，
〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ 19−デホルミル−19−ビニルデスマイコシン： メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド
268mg（1.1当量）を無水テトラヒドロフラン５ml
に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、1.5Mn−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液0.5ml（1.1当量）を
室温で滴下し、20分間攪拌した。次いで、この橙
色のイリド溶液にデスコマイシン525mg
（0.68mmol）を無水テトラヒドロフラン５mlに溶
解して滴下すると、直ちに白色沈澱を生じ、イリ
ド化合物の色が消える。室温で２時間攪拌後、約
30分毎に同量のイリド溶液を調製し滴下した。最
終的に、メチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イドおよびｎ−ブチルリチウムを各々５当量要し
た。室温で１晩攪拌した後、反応液を０，3N塩
酸に加え、次いで７％アンモニア水でアルカリ性
とした後、クロロホルムで３回抽出を行なつた。
有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、ワツトマ
ン1PSで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔Art9385（メ
ルク社製）20ｇ；クロロホルム→クロロホルム：
メタノール＝40：１→30：１→20：１で溶出〕に
付し、白色泡状の標記化合物249.0mg（デスマイ
コシンよりの収率47.6％）を得た。 PMR（Fx−100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.78（ｓ，12−CH3）、2.51（ｓ，
【式】）、3.48（ｓ，2″−OCH3）、3.61
（ｓ，3″−OCH3）、4.31（ｄ，Ｈ−1′，Ｊ＝6.8
Hz）、4.55（ｄ，Ｈ−1″，Ｊ＝7.3Hz）、4.94、
5.08（ｍ，Ｈ−15＋〓CH＝ＣＨ 2）、5.76（ｍ，
Ｈ−13＋〓ＣＨ＝CH2）、6.21（ｄ，Ｈ−10，
Ｊ＝15.6Hz）、7.33付近（ｄ，Ｈ−11） MS（CI.m／ｚ） 770（MH+） 実施例 ２ 19−アセチル−19−デホルミルデスマイコシ
ン： PdCl2３mg、CuCl223mgをジメチルホルムアミ
ド1.4ml−H2O0.2mlに溶解し、酸素雰囲気下、室
温で3.5時間攪拌すると橙色がかつた黄緑色の溶
液を得た。次いで、この溶液に実施例１で得た19
−デホルミル−19−ビニルデスマイコシン100mg
（0.13mmol）をジメチルホルムアミド0.7ml−H2
O0.1mlに溶解して滴下すると直ちに暗緑色とな
つた。更にこの溶液を65℃に加熱し１晩攪拌す
る。反応液は放冷後0.2N塩酸に加え、アンモニ
ア水でアルカリ性とした後、クロロホルムで３回
抽出を行なつた。抽出液を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃縮し、
更に真空ポンプで乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（Art9385 20ｇ；クロ
ロホルム→クロロホルム：メタノール＝30：１→
20：１→15：１→10：１で溶出）に付し、白色泡
状の標記化合物32.3mg（収率31.7％）を得た。 PMR（Fx−100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.79（ｓ，12−CH3）、2.10（ｓ，
Hz）、4.55（ｄ，Ｈ−1″，Ｊ＝7.3Hz）、4.94、
5.08（ｍ，Ｈ−15＋〓CH＝ＣＨ 2）、5.76（ｍ，
Ｈ−13＋〓ＣＨ＝CH2）、6.21（ｄ，Ｈ−10，
Ｊ＝15.6Hz）、7.33付近（ｄ，Ｈ−11） MS（CI.m／ｚ） 770（MH+） 実施例 ２ 19−アセチル−19−デホルミルデスマイコシ
ン： PdCl2３mg、CuCl223mgをジメチルホルムアミ
ド1.4ml−H2O0.2mlに溶解し、酸素雰囲気下、室
温で3.5時間攪拌すると橙色がかつた黄緑色の溶
液を得た。次いで、この溶液に実施例１で得た19
−デホルミル−19−ビニルデスマイコシン100mg
（0.13mmol）をジメチルホルムアミド0.7ml−H2
O0.1mlに溶解して滴下すると直ちに暗緑色とな
つた。更にこの溶液を65℃に加熱し１晩攪拌す
る。反応液は放冷後0.2N塩酸に加え、アンモニ
ア水でアルカリ性とした後、クロロホルムで３回
抽出を行なつた。抽出液を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃縮し、
更に真空ポンプで乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（Art9385 20ｇ；クロ
ロホルム→クロロホルム：メタノール＝30：１→
20：１→15：１→10：１で溶出）に付し、白色泡
状の標記化合物32.3mg（収率31.7％）を得た。 PMR（Fx−100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.79（ｓ，12−CH3）、2.10（ｓ，
【式】）、2.54（ｓ，
【式】）、
3.48（ｓ，2″−OCH3）、3.61（ｓ，3″−
OCH3）、4.25（ｄ，Ｈ−1′，Ｊ＝7.6Hz）、4.56
（ｄ，Ｈ−1″，Ｊ＝7.8Hz）、4.97（ｍ，Ｈ−
15）、5.86付近（ｄ，Ｈ−13）、6.24（ｄ，Ｈ
−10）、7.3付近（ｄ，Ｈ−11）、 MS（FAB.m／ｚ） 786（MH+） 実施例 ３ 19−デホルミル−19−シアノデスマイコシン： (i) 塩酸ヒドロキシルアミン110mg（1.2当量）、
炭酸ナトリウム165mg（1.2当量）を水５mlに溶
解し、氷冷下、デスマイコシン1.0ｇ
（1.3mmol）をエタノール５mlに溶解して滴下
した後、１時間攪拌した。更に室温で２時間攪
拌後、反応液はそのまま減圧濃縮した。次いで
残渣に水を加えてクロロホルムで３回抽出を行
つた。有機層を合わせてアンモニア水、飽和食
塩水の順で洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、
減圧濃縮して白色泡状のオキシム体（）
912.6mg（デスマイコシンよりの収率89.3％、
syn−anti混合物）を得た。 (ii) （）で得たオキシミ体（）100.0mg
（0.13mmol）を無水酢酸1.0mlに溶解し、徐々
に加熱して140℃で１時間攪拌した。放冷後、
反応液を水に加え、アンモニア水を加えてアル
カリ性とし、室温で15分間攪拌した。次いで反
応液をクロロホルムで３回抽出した。抽出液を
合わせてアンモニア水、飽和食塩水の順で洗浄
し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃縮して黄
色油状の2′，4′，4″−Ｏ−トリアセチル体（）
114.0mgを得る。 (iii) （）で得た2′，4′，4″−Ｏ−トリアセチル
体（）をメタノール２mlに溶解し、10％炭酸
カリウム水溶液0.1mlを加えて室温で45分間攪
拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで３
回抽出を行なつた。抽出液を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃
縮して2′，4′−Ｏ−ジアセチル体を得た。更に
これをメタノール2.0mlに溶解し、55℃で１晩
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（Art9385 7.5
ｇ；クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝40：１→10：１で溶出）に付し、淡黄色泡状
の標記化合物69.4mg〔オキシム体（）よりの
収率69.5％〕を得た。 PMR（Fx100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.79（ｓ，12−CH3）、2.54（ｓ，
OCH3）、4.25（ｄ，Ｈ−1′，Ｊ＝7.6Hz）、4.56
（ｄ，Ｈ−1″，Ｊ＝7.8Hz）、4.97（ｍ，Ｈ−
15）、5.86付近（ｄ，Ｈ−13）、6.24（ｄ，Ｈ
−10）、7.3付近（ｄ，Ｈ−11）、 MS（FAB.m／ｚ） 786（MH+） 実施例 ３ 19−デホルミル−19−シアノデスマイコシン： (i) 塩酸ヒドロキシルアミン110mg（1.2当量）、
炭酸ナトリウム165mg（1.2当量）を水５mlに溶
解し、氷冷下、デスマイコシン1.0ｇ
（1.3mmol）をエタノール５mlに溶解して滴下
した後、１時間攪拌した。更に室温で２時間攪
拌後、反応液はそのまま減圧濃縮した。次いで
残渣に水を加えてクロロホルムで３回抽出を行
つた。有機層を合わせてアンモニア水、飽和食
塩水の順で洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、
減圧濃縮して白色泡状のオキシム体（）
912.6mg（デスマイコシンよりの収率89.3％、
syn−anti混合物）を得た。 (ii) （）で得たオキシミ体（）100.0mg
（0.13mmol）を無水酢酸1.0mlに溶解し、徐々
に加熱して140℃で１時間攪拌した。放冷後、
反応液を水に加え、アンモニア水を加えてアル
カリ性とし、室温で15分間攪拌した。次いで反
応液をクロロホルムで３回抽出した。抽出液を
合わせてアンモニア水、飽和食塩水の順で洗浄
し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃縮して黄
色油状の2′，4′，4″−Ｏ−トリアセチル体（）
114.0mgを得る。 (iii) （）で得た2′，4′，4″−Ｏ−トリアセチル
体（）をメタノール２mlに溶解し、10％炭酸
カリウム水溶液0.1mlを加えて室温で45分間攪
拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで３
回抽出を行なつた。抽出液を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、ワツトマン1PSで乾燥後、減圧濃
縮して2′，4′−Ｏ−ジアセチル体を得た。更に
これをメタノール2.0mlに溶解し、55℃で１晩
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（Art9385 7.5
ｇ；クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝40：１→10：１で溶出）に付し、淡黄色泡状
の標記化合物69.4mg〔オキシム体（）よりの
収率69.5％〕を得た。 PMR（Fx100 in CDCl3、δTMS ppn） 1.79（ｓ，12−CH3）、2.54（ｓ，
【式】）、3.49（ｓ，2″−OCH3）、3.62
（ｓ，3″−OCH3）、4.25（ｄ，Ｈ−1′）、4.56
（ｄ，Ｈ−1″）、4.92（br，ｔ，Ｈ−15）、5.84
（ｄ，Ｈ−13）、6.26（ｄ，Ｈ−10）、7.34（ｄ，
Ｈ−11）、 MS（CI.m／ｚ） 770、769（MH+）、768、750 IR（KBr，cm-1） νC≡Ｎ 2240。
（ｄ，Ｈ−1″）、4.92（br，ｔ，Ｈ−15）、5.84
（ｄ，Ｈ−13）、6.26（ｄ，Ｈ−10）、7.34（ｄ，
Ｈ−11）、 MS（CI.m／ｚ） 770、769（MH+）、768、750 IR（KBr，cm-1） νC≡Ｎ 2240。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） 【化】 （式中、R′は−CH＝CH2、−COCH3又は−CN
を示し、R1及びR2はＨ又はOHを示す） で表わされるＣ−19−修飾デホルミルデスマイコ
シン誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3242785A JPS61191692A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3242785A JPS61191692A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61191692A JPS61191692A (ja) | 1986-08-26 |
| JPH0568478B2 true JPH0568478B2 (ja) | 1993-09-29 |
Family
ID=12358651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3242785A Granted JPS61191692A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61191692A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5677287A (en) * | 1993-03-18 | 1997-10-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 16-membered ring macrolides containing olefins at C-20 |
-
1985
- 1985-02-20 JP JP3242785A patent/JPS61191692A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61191692A (ja) | 1986-08-26 |
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