JPS634551B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規3″―Ｏ―アシル―９―デヒドロ
―16員環マクロライド系抗生物質誘導体に関す
る。 さらに詳しくは、本発明は、式 （式中、R₁は水素原子または炭素数２〜３個
のアルカノイル基、R₂は炭素数２〜６個のアル
カノイル基、R₃は炭素数２〜５個のアルカノイ
ル基を示す）で表わされる化合物またはその塩で
ある。 上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
り、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、各種のスルホン酸などの有機酸との塩であ
る。その他の非毒性塩も包含される。 上記の目的化合物〔１〕は、既知の16員環マク
ロライド系抗生物質、例えばロイコマイシン群、
ジヨサマイシン、抗生物質SF―837群、抗生物質
YL―704群、エスピノマイシン群などより感受性
菌および一部の耐性菌に対する抗菌力が増強され
る。しかも16員環マクロライド系抗生物質の不活
化の一原因となる4″位の脱アシル化が受け難くな
るため、血中濃度の持続性が増加する。さらにマ
クロライド系抗生物質の一般的性状である強い、
持続性のある苦味が軽減され、錠剤、カプセル剤
を服用できない小児にはシロツプ剤として有用で
あり、臨床上極めて優れた感染治療効果の期待さ
れる抗菌性物質である。 本発明の目的化合物〔１〕は、式 （式中、R₁，R₂およびR₃は前記と同じ基を意
味する）で表わされる化合物をCrO₃で９位の水
酸基を脱水素化することにより得られる。 上記の出発物質〔２〕は特開昭54−148793号公
報により公知の化合物であり、同公報記載の方法
により製造することができる。 ９位の水酸基の脱水素化は、ピリジン中クロム
酸水溶液を反応させることにより行なわれる。通
常は氷冷下で充分反応が進行する。反応液から目
的化合物〔１〕を採取するには、反応液を水中に
おいてアルカリでPH８〜10に調節し、適当な非親
水性有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、ベ
ンゼンなどで抽出し、さらに精製を必要とする場
合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂な
どの吸着剤を用いて適当な溶媒、例えばベンゼン
―アセトン系溶媒、クロロホルム―メタノール系
溶媒、ベンゼン―酢酸エチル―メタノール系溶媒
で溶出するカラムクロマトグラフイーにより分離
精製できる。 上記の目的化合物〔１〕は、また次の別法、即
ち式 （式中、R₁およびR₂は前記と同じ基を意味す
る）で表わされる抗生物質を用いる方法から製造
することができる。 上記の抗生物質〔３〕の中にはニダマイシン
〔R₁＝Ｈ、R₂＝COCH₂CH（CH₃）₂〕、カルボマイ
シンＢ〔R₁＝COCH₃、R₂＝COCH₂CH（CH₃）₂〕、
SF―837A₃（R₁＝COCH₂CH₃、R₂＝
COCH₂CH₃）、SF―837A₄（R₁＝COCH₂CH₃、R₂
＝COCH₂CH₂CH₃）、YL―704W₁〔R₁＝
COCH₂CH₃、R₂＝COCH₂CH（CH₃）₂〕などが知
られている。 またロイコマイシンA₃（ジヨサマイシン）に二
酸化マンガンを反応させてカルボマイシンＢを合
成する方法も知られているが、この方法は低収率
であつた。 16員環マクロライド抗生物質の９位水酸基をカ
ルボニル基に酸化する方法として新規に開発され
た前記ピリジン中クロム酸水溶液を用いて行なう
方法により、公知の16員環マクロライド系抗生物
質、即ちロイコマイシン群、ジヨサマイシン、抗
生物質SF―837群、抗生物質YL―704群、エスピ
ノマイシン群などの９位水酸基を脱水素化して上
記の抗生物質〔３〕を好収率で製造することがで
きる。 上記の別法は、所望とする目的化合物〔１〕の
R₁が水素原子か低級アルカノイル基かの相違に
より、その水酸基の保護の有無に関係するので、
後記の如く方法が異なる。 R₁が水素原子である化合物〔１〕を得る場合
には、先ず抗生物質〔３〕の2′位の水酸基を低級
アルカノイル基で保護して、式 （式中、R₄は低級アルカノイル基、R₂は炭素
数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされ
る2′―アシル化合物も得、該化合物〔４〕をシリ
ル化剤で３位の水酸基をシリル化し、得られたシ
リル化物を不活性有機溶媒中第３級有機アミンの
存在下に加熱下炭素数２〜５個の脂肪族カルボン
酸ハライドで3″―アシル化し、得られた3″―アシ
ル化物を塩基の存在下含水低級アルカノール中で
処理して脱シリル化し、次いでメタノール中で加
熱して2′位のアシル基を脱離することにより行わ
れる。 2′位の水酸基の保護基としては、低級アルカノ
イル基、とりわけアセチル基が好ましい。この場
合の2′―アシル化は、特公昭53−7434号公報に記
載の方法に準じて行われる。 上記化合物〔４〕の３位の水酸基をシリル化す
るシリル化剤としては、トリ置換ハロゲノシラン
またはヘキサ置換ジシラザンが挙げられる。トリ
置換ハロゲノシランとしては、トリ低級アルキル
ハロゲノシランが挙げられ、例えばトリメチルク
ロシランが好ましい。ヘキサ置換ジシラザンとし
ては、ヘキサ低級アルキルジシラザンが挙げら
れ、例えばヘキサメチルジシラザンが好ましい。
上記以外にも水で脱離されないシリル基を導入で
きるものであれば如何なるシリル化剤であつても
よい。 上記のシリル化は、通常不活性有機溶媒、例え
ばメチレンクロライド、クロロホルム、メチルイ
ソブチルケトン、ジクロロエタン中で室温または
それ以下の温度で行われる。シリル化剤の使用割
合は、出発物質〔４〕に対し約１〜２倍モル使用
すればよい。 上記のシリル化において、シリル化剤としてト
リ置換ハロゲノシランを使用した場合には、脱ハ
ロゲン化剤として適当な第３級有機アミンを使用
するのが好ましい。例えばピリジン、ピコリン、
コリジン、キノリン、イソキノリン、Ｎ―メチル
ピペリジン、Ｎ―メチルモルホリン、ジメチルア
ニリン、トリベンジルアミンなどが挙げられる。 シリル化により得られたシリル化物は、反応液
を水中に注ぎ、PHを８〜10に調節し、適当な非親
水性有機溶媒で抽出することにより得られる。こ
の抽出液は、必要に応じ、希酸水溶液および希ア
ルカリ水溶液で洗浄し、濃縮されて次の反応に使
用される。 次に、上記で得られたシリル化物を不活性有機
溶媒中加熱下炭素数２〜５個の脂肪族カルボン酸
ハライドで3″―アシル化を行う。 不活性有機溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン
などが挙げられるが、ジオキサン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロエタ
ンが好ましい。 脂肪族カルボン酸ハライドとしては、アセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ブチリル
クロライド、イソブチリルクロライド、バレリル
クロライド、イソバレリルクロライドなどが挙げ
られる。 上記の3″―アシル化反応においては、既知の第
３級有機アミンの存在下で行なうのが好ましい。
このような第３級有機アミンの例としては、ジメ
チルアニリン、トリベンジルアミン、ピリジン、
ピコリン、コリジン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ
―メチルモルホリン、キノリン、イソキノリンな
どが挙げられるが、特にトリベンジルアミンが好
ましい。 上記の反応の加熱温度は通常50〜120℃の範囲
で行なわれる。反応時間は主としてアシル化剤の
種類および反応温度により異なるが、シリカゲル
などの薄層クロマトグラフイーにより反応経過を
追跡することができるので、シリル化物の消失を
待つて反応の終点を決定すればよい。 上記3″―アシル化により得られた3″―アシル化
物は、反応液を水中に注ぎ、水層のPHを８〜10に
調節し、適当な非親水性有機溶媒で抽出すること
により得られる。この抽出液は、必要に応じ、希
酸水溶液および希アルカリ水溶液で洗浄し、濃縮
されて次の反応に使用される。 次に、上記で得られた3″―アシル化物を塩基の
存在下含水低級アルカノール中で処理して脱シリ
ル化を行う。 上記における低級アルカノールはメタノールま
たはエタノールが好ましい。塩基としては炭酸ア
ルカリ、トリエチルアミン、塩基性樹脂などが挙
げられる。 上記の脱シリル化は、通常室温で充分進行し、
シリカゲルなどの薄層クロマトグラフイーにより
反応を追跡できるので、適宜反応の終点を決定す
ればよい。 得られた反応液は、適当な酸、例えば酢酸で中
和し、生成物を単離することなく、次の反応に使
用することができる。 次に、脱シリル化された生成物の2′位のアシル
基を脱離して所望の化合物〔１〕を得るのである
がこの反応はメタノール中で加熱処理することに
より行われる。従つて、前記脱シリル化反応にお
いて、メタノールを使用した場合には、溶媒を留
去することなく、そのまゝ加熱処理すればよい。
加熱は通常メタノールの還流下で行なわれる。反
応はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイーに
より追跡できるので、前記生成物の消失を待つて
適宜反応を終了すればよい。 反応液からメタノールを留去し、これに適当な
非親水性有機溶媒を加え、PH８〜10のアルカリ性
水溶液で洗浄し、得られた抽出液を溶媒を留去す
ることより目的化合物〔１〕を得ることができ
る。更に精製する必要のある場合には、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用い
るカラムクロマトグラフイーを用いることにより
行えばよい。 次に、R₁が低級アルカノイル基である化合物
〔１〕を得る場合には、前記の2′―アシル化合物
〔４〕を不活性有機溶媒中第３級有機アミンの存
在下に加熱下炭素数２〜５個の脂肪族カルボン酸
ハライドで3″―アシル化し、得られた3″―アシル
化物をメタノール中で加熱して2′位のアシル基を
脱離することにより行われる。 上記の3″―アシル化および2′位のアシル基の脱
離は、前記R₁が水素原子である化合物〔１〕を
得る場合と同様にして行うことができる。 得られた目的化合物〔１〕は、前記と同様にし
て反応液から採取し、分離精製される。 次に本発明の目的化合物〔１〕の抗菌スペクト
ラムを測定した結果を第１表の通り挙げる。

【表】 第１表の結果から本発明の目的化合物〔１〕が
対照の既知抗生物質、即ちロイコマイシンA₃（ジ
ヨサマイシン）、ロイコマイシンA₅より感受性菌
に対する抗菌力が増強されていることが分る。 次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物
〔１〕の製造例を具体的に説明する。 実施例中のRf値は、特記しない限り次の担体
および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフイー
（TLC）により測定したものである。 担体；メルクシリカゲル60プレートArt5721 展開溶媒； Ａ；ヘキサン―ベンゼン―アセトン―酢酸エチル
―メタノール（90：80：25：60：30） Ｂ；クロロホルム―メタノール―酢酸―水（80：
７：７：１） 実施例 １ ９―デヒドロ―3″―Ｏ―プロピオニルロイコマ
イシンA₅ ピリジンン40mlに50％クロム酸水溶液20ｇを氷
冷下除々に加えて調製した溶液に氷冷下撹拌しな
がら3″―Ｏ―プロピオニルロイコマイシンA₅10.7
ｇをピリジン５mlに溶解した溶液をゆつくりと加
えた。添加後、室温で20分間撹拌した。反応液を
氷水200mlを注ぎ、10％水酸化ナトリウム水溶液
で、PH９に調節した後、クロロホルム100mlで抽
出した。抽出液を希塩酸、水、希アンモニア水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮して粗生成物８ｇを得た。これをクロロホル
ムメタノール（100：１）で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフイーを行い、９―デヒドロ
―3″―Ｏ―プロピオニルロイコマイシンA₅28ｇ
を得た。 TLC；Rf_A＝0.59、Rf_B＝0.73（3″―Ｏ―プロピ
オニルロイコマイシンA₅のTLC；Rf_A＝
0.50、Rf_B＝0.44） UV；λ^EtoH _nax280nm Mass（ｍ／ｅ）；825（M⁺）、752（M⁺−73）、738
（M⁺−87）、555，444，365，271，197，190，
174，173 上記の3″―Ｏ―プロピオニルロイコマイシン
A₅は特開昭54−143793号公報に記載の方法で得
られたものである。 実施例 ２ 3″―Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―ロイコマイ
シンA₅ 実施例１において、3″―Ｏ―プロピオニルロイ
コマイシンA₅10.7ｇの代りに3″―Ｏ―アセチルロ
イコマイシンA₅（特開昭54−143793号公報に記載
の方法で得られる）10.5ｇを用いて3″―Ｏ―アセ
チル―９―デヒドロ―ロイコマイシンA₅2.42ｇを
得た。 TLC；Rf_A＝0.58、Rf_B＝0.72（3″―Ｏ―アセチ
ルロイコマイシンA₅のTLC；Rf_A＝0.49、
Rf_B＝0.43） UV：λ^EtOH _nax279nm（ε＝2.2×10⁴） Mass（ｍ／ｅ）；811（M⁺）、752（M⁺−59）、724
（M⁺−87）、555，539，430，365，347，257，
197，190，174，173 実施例 ３ 3″―Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―ロイコマイ
シンA₃ 実施例１において、3″―Ｏ―プロピオニルロイ
コマイシンA₅10.7ｇの代りに3″―Ｏ―アセチルロ
イコマイシンA₃（特開昭54−143793号公報に記載
の方法で得られる）11.3ｇを用いて3″―Ｏ―アセ
チル―９―デヒドロ―ロイコマイシンA₃の粗生
成物9.95ｇを得た。これをクロロホルム―メタノ
ール（150：１）で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーを行い、精製品2.14ｇを得た。 TLC；Rf_A＝0.70、Rf_B＝0.82（3″―Ｏ―アセチ
ルロイコマイシンA₃のTLC；Rf_A＝0.63、
Rf_B＝0.61） UV；λ^EtOH _nax279nm（ε＝2.1×10⁴） Mass（ｍ／ｅ）867（M⁺）、808（M⁺−59）、766
（M⁺−101）、706，597，581，444，407，347，
271，211，190，174，173 実施例 ４ ９―デヒドロ―3″―Ｏ―プロピオニルロイコマ
イシンA₅ ピリジン40mlに50％クロム酸水溶液20ｇを氷冷
下徐々に加えて調製した溶液に氷冷下撹拌しなが
らロイコマイシンA₅10ｇをピリジン５mlに溶解
した溶液をゆつくりと加えた、添加後、室温で10
分間撹拌した。反応液を氷水200mlに注ぎ、10％
水酸化ナトリウム水溶液でPH９に調節した後、ク
ロロホルム100mlで抽出した。抽出液を希塩酸、
水、希アンモニア水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して粗反応物8.5ｇを
得た。これをベンゼン―酢酸エチル―メタノール
（32：４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製を行い９―デヒドロ―ロイ
コマイシンA₅6.1ｇを得た。 TLC；Rf_A＝0.42、Rf_B＝0.48（ロイコマイシン
A₅のTLC；Rf_A＝0.38、Rf_B＝0.33） UV；λ^EtOH _nax278.2nm（ε＝2.2×10⁴） Mass（ｍ／ｅ）；769（M⁺）、682（M⁺−87）、
584，555，365，215，190，174，173 ９―デヒドロ―ロイコマイシンA₅5ｇを乾燥ジ
クロロエタン25mlに溶かし、これに無水酢酸2.1
mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を水
100ml中に注ぎ、水層のPHをアンモニア水で10に
調節した後、ジクロロエタン25mlを加えて抽出し
た。ジクロロエタン層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧乾固して2′―Ｏ―アセチル―
９―デヒドロ―ロイコマイシンA₅の粗生成物を
得た。これを乾燥ジクロロエタン25mlに溶かし、
これにトリベンジルアミン５ｇを加えた後、氷冷
下トリメチルクロロシラン3.3mlを加え15時間撹
拌した。反応液を水100mlに注ぎ、アンモニア水
で水層のPHを9.5〜10に調節した後、ジクロロエ
タン25mlで抽出た。ジクロロエタン層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固して2′―
Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―３―Ｏ―トリメチ
ルシリル―ロイコマイシンA₅の粗生成物を得た。
これを乾燥ジクロロエタン25mlに溶かし、これに
トリベンジルアミン16ｇを加えてから、プロピオ
ニルクロライド5.62mlを加え、75℃で20時間反応
させた。反応液にジクロロエタン50mlを加え、希
アンモニア水、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧乾固して2′―Ｏ―アセチル―
９―デヒドロ―3″―Ｏ―プロピオニル―３―Ｏ―
トリメチルシリル―ロイコマイシンA₅および2′―
Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―17，18―エノール
―18，3″―ジ―Ｏ―プロピオニル―３―Ｏ―トリ
メチルシリル―ロイコマイシンA₅の混合粗生成
物を得た。これをメタノール250mlに溶かし、こ
れに８％炭酸カリウム水溶液30mlを加え、１時間
室温で撹拌した。反応液に酢酸1.2mlを加えて中
和した後、70℃で20時間加熱還流した。メタノー
ルを減圧下留去し、残渣をジクロロエタン250ml
に溶かした。この溶液を希アンモニア水、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固した。残渣をメタノール50mlで処理し、沈澱物
を別した。液を減圧乾固して９―デヒドロ―
3″―Ｏ―プロピオニル―ロイコマイシンA₅の粗
粉末4.95ｇを得た。これをベンゼン―酢酸エチル
―メタノール（36：４：１）で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製を行い、
相当する区分を減圧乾固して精製品3.2ｇを得た。 TLC；Rf_A＝0.59、Rf_B＝0.73

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁は水素原子または炭素数２〜３個
   のアルカノイル基、R₂は炭素数２〜６個のアル
   カノイル基、R₃は炭素数２〜５個のアルカノイ
   ル基を示す）で表わされる化合物またはその塩。 ２ R₁が水素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物またはその塩。 ３ R₂がプロピオニル、ブチリルまたはイソバ
   レリル基、R₃がアセチルまたはプロピオニル基
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物または
   その塩。 ４ 3″―Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―ロイコマ
   イシンA₅または3″―Ｏ―プロピオニル―９―デ
   ヒドロ―ロイコマイシンA₅である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物またはその塩。 ５ R₁が炭素数２〜３個のアルカノイル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
   塩。 ６ R₂がプロピオニル、ブチリルまたはイソバ
   レリル基、R₃がアセチルまたはプロピオニル基
   である特許請求の範囲第５項記載の化合物または
   その塩。 ７ 3″―Ｏ―アセチル―９―デヒドロ―ロイコマ
   イシンA₃または3″―Ｏ―プロピオニル―９―デ
   ヒドロ―ロイコマイシンA₃である特許請求の範
   囲第６項記載の化合物またはその塩。