JPH0568559A - ブタ成長ホルモン放出因子前駆体および関連ｄｎａ化合物 - Google Patents
ブタ成長ホルモン放出因子前駆体および関連ｄｎａ化合物Info
- Publication number
- JPH0568559A JPH0568559A JP3120153A JP12015391A JPH0568559A JP H0568559 A JPH0568559 A JP H0568559A JP 3120153 A JP3120153 A JP 3120153A JP 12015391 A JP12015391 A JP 12015391A JP H0568559 A JPH0568559 A JP H0568559A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pgrf
- formula
- compound
- precursor
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 成長ホルモン放出因子活性を有する化合物を
高レベルで産生させる。 【構成】 本発明は、２形態のブタ成長ホルモン放出因
子(pＧＲＦ)前駆体およびpＧＲＦリーダーペプチド、お
よび新規な形態の成熟pＧＲＦであるポリペプチド化合
物を提供する。本発明は更に、これらのポリペプチド化
合物および成熟pＧＲＦをコードしているＤＮＡ化合
物、成長ホルモン放出の誘導のための医薬組成物および
方法を提供する。
高レベルで産生させる。 【構成】 本発明は、２形態のブタ成長ホルモン放出因
子(pＧＲＦ)前駆体およびpＧＲＦリーダーペプチド、お
よび新規な形態の成熟pＧＲＦであるポリペプチド化合
物を提供する。本発明は更に、これらのポリペプチド化
合物および成熟pＧＲＦをコードしているＤＮＡ化合
物、成長ホルモン放出の誘導のための医薬組成物および
方法を提供する。
Description
【０００１】成長ホルモン放出因子は、ヒトおよび動物
における成長ホルモンの生産を刺激するのに有用であ
る。ブタＧＲＦ(pＧＲＦ)は、獣医学的用途のためにと
りわけ興味深い。成熟pＧＲＦのアミノ酸配列は、明ら
かにされた。ボーレン等(Bohlenet al.), Biochem.Biop
hys.Res.Commun．116:726(1983)。しかしながら、天然
においてpＧＲＦをコードしているＤＮＡ配列は、本発
明まで知られていなかった。本発明は、２形態のpＧＲ
Ｆ前駆体およびpＧＲＦペプチドを包含する、今まで知
られていなかったポリペプチド化合物を提供するもので
ある。本発明は、本発明のポリペプチド化合物および成
熟pＧＲＦをコードしているＤＮＡ化合物をも包含す
る。
における成長ホルモンの生産を刺激するのに有用であ
る。ブタＧＲＦ(pＧＲＦ)は、獣医学的用途のためにと
りわけ興味深い。成熟pＧＲＦのアミノ酸配列は、明ら
かにされた。ボーレン等(Bohlenet al.), Biochem.Biop
hys.Res.Commun．116:726(1983)。しかしながら、天然
においてpＧＲＦをコードしているＤＮＡ配列は、本発
明まで知られていなかった。本発明は、２形態のpＧＲ
Ｆ前駆体およびpＧＲＦペプチドを包含する、今まで知
られていなかったポリペプチド化合物を提供するもので
ある。本発明は、本発明のポリペプチド化合物および成
熟pＧＲＦをコードしているＤＮＡ化合物をも包含す
る。
【０００２】本発明は、ブタ成長ホルモン放出因子、即
ち、２形態のpＧＲＦ前駆体およびpＧＲＦリーダーペプ
チドをコードしているＤＮＡ配列を含有しているＤＮＡ
化合物を提供するものである。本発明は更に、２形態の
pＧＲＦ前駆体、およびこの２形態のpＧＲＦ前駆体に連
結しているpＧＲＦリーダーペプチドを包含するポリペ
プチド化合物を提供する。
ち、２形態のpＧＲＦ前駆体およびpＧＲＦリーダーペプ
チドをコードしているＤＮＡ配列を含有しているＤＮＡ
化合物を提供するものである。本発明は更に、２形態の
pＧＲＦ前駆体、およびこの２形態のpＧＲＦ前駆体に連
結しているpＧＲＦリーダーペプチドを包含するポリペ
プチド化合物を提供する。
【０００３】本発明のポリペプチド化合物は、式:
【化１５】 [式中、Ａは水素または
【化１６】 であり、ＢはＡsnまたはＳerである]で示される化合物
およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付
加塩である。Ａが水素である時、化合物はpＧＲＦ前駆
体を表わす。本発明者らによるpＧＲＦコード配列のク
ローニングによって、驚くべきことに、pＧＲＦ遺伝子
の少なくとも２種類のアレルがあることがわかった。こ
のアレルは、成熟pＧＲＦの９位のアミノ酸をコードし
ているコドンによって異なっている。一方のアレルはそ
の位置でアスパラギンをコードしており;他方のアレル
はセリンをコードしている。アレルにおける相違は変動
因子記号Ｂで表わされる。
およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付
加塩である。Ａが水素である時、化合物はpＧＲＦ前駆
体を表わす。本発明者らによるpＧＲＦコード配列のク
ローニングによって、驚くべきことに、pＧＲＦ遺伝子
の少なくとも２種類のアレルがあることがわかった。こ
のアレルは、成熟pＧＲＦの９位のアミノ酸をコードし
ているコドンによって異なっている。一方のアレルはそ
の位置でアスパラギンをコードしており;他方のアレル
はセリンをコードしている。アレルにおける相違は変動
因子記号Ｂで表わされる。
【０００４】本発明の別のポリペプチド化合物は、式：
【化１７】 [式中、ＡはＯＨまたはＮＨ2である]で示されるＡsn9形
の成熟pＧＲＦである。
の成熟pＧＲＦである。
【０００５】本発明のＤＮＡ化合物は、２形態の成熟p
ＧＲＦ、２形態のpＧＲＦ前駆体、およびpＧＲＦリーダ
ーペプチドをコードしているＤＮＡ配列を包含する。Ａ
sn9形の成熟pＧＲＦをコードしている好ましいＤＮＡ配
列は、
ＧＲＦ、２形態のpＧＲＦ前駆体、およびpＧＲＦリーダ
ーペプチドをコードしているＤＮＡ配列を包含する。Ａ
sn9形の成熟pＧＲＦをコードしている好ましいＤＮＡ配
列は、
【化１８】 である。９位のセリンによって異なっている成熟pＧＲ
Ｆの他方の形態は、ＤＮＡ配列:
Ｆの他方の形態は、ＤＮＡ配列:
【化１９】 によって好適にコードされている。
【０００６】Ａsn9形のpＧＲＦ前駆体をコードしている
好ましいＤＮＡ配列は、
好ましいＤＮＡ配列は、
【化２０】 である。Ｓer9形の前駆体は、ＤＮＡ配列:
【化２１】 によって好適にコードされている。そのリーダーペプチ
ド配列が上流にある、Ａsn9形のpＧＲＦ前駆体をコード
している好ましいＤＮＡ配列は、
ド配列が上流にある、Ａsn9形のpＧＲＦ前駆体をコード
している好ましいＤＮＡ配列は、
【化２２】 である。Ｓer9形のpＧＲＦ前駆体およびそのリーダー配
列は、
列は、
【化２３】 によって好適にコードされている。
【０００７】本発明は更に、活性成分が、Ａsn9または
Ｓer9形の前駆体のいずれかを含有しているポリペプチ
ド化合物である医薬組成物を提供する。最後に、本発明
は、いずれかの形態のpＧＲＦ前駆体を含有しているポ
リペプチド化合物を投与することからなる、成長ホルモ
ン放出を誘導するための方法を提供する。この組成物お
よび方法は、ヒト、ブタ、ウシ、ヒツジ、ニワトリおよ
び魚類を包含する種々の動物における成長ホルモンの放
出を誘導するのに有用となり得る。この組成物および方
法の好ましい用途は、ブタにおいてである。
Ｓer9形の前駆体のいずれかを含有しているポリペプチ
ド化合物である医薬組成物を提供する。最後に、本発明
は、いずれかの形態のpＧＲＦ前駆体を含有しているポ
リペプチド化合物を投与することからなる、成長ホルモ
ン放出を誘導するための方法を提供する。この組成物お
よび方法は、ヒト、ブタ、ウシ、ヒツジ、ニワトリおよ
び魚類を包含する種々の動物における成長ホルモンの放
出を誘導するのに有用となり得る。この組成物および方
法の好ましい用途は、ブタにおいてである。
【０００８】以下のセクションは、本発明の更に詳細な
説明を提供する。本発明を明瞭にし、理解を助けるため
に、以下の語句および略語は、本明細書で開示され特許
請求される時、下記の通り定義される。
説明を提供する。本発明を明瞭にし、理解を助けるため
に、以下の語句および略語は、本明細書で開示され特許
請求される時、下記の通り定義される。
【０００９】ＧＲＦ−成長ホルモン放出因子活性を有す
るポリペプチド。ＧＲＦ(１−２９)ＮＨ2−完全な活性
のために必要なＧＲＦの最小部分。Ｈ−ポリペプチドお
よび蛋白のアミノ末端に存在する水素原子。Ｅ.coliに
おける高レベルの発現−クーマシーブルー染色によって
遺伝子産物を検出し得るようなレベルでの、クローンさ
れた遺伝子によってコードされたＧＲＦ類似体の産生。
単離されたＤＮＡ配列−ゲノムＤＮＡにおけるその本来
の位置とは位置的に異なっている、構築されたか、また
は合成されたＤＮＡ配列。この定義は、天然の状態以外
のその全ての形態の単離されたＤＮＡ配列を包含する。
例えば、ＤＮＡ配列は、遺伝子量を増加させるために、
プラスミドまたはファージベクターに挿入されるか、ま
たはそれが由来する生物またはその他の生物のゲノムに
挿入されていてもよい。 成熟pＧＲＦ−pＧＲＦ(１−４４);
るポリペプチド。ＧＲＦ(１−２９)ＮＨ2−完全な活性
のために必要なＧＲＦの最小部分。Ｈ−ポリペプチドお
よび蛋白のアミノ末端に存在する水素原子。Ｅ.coliに
おける高レベルの発現−クーマシーブルー染色によって
遺伝子産物を検出し得るようなレベルでの、クローンさ
れた遺伝子によってコードされたＧＲＦ類似体の産生。
単離されたＤＮＡ配列−ゲノムＤＮＡにおけるその本来
の位置とは位置的に異なっている、構築されたか、また
は合成されたＤＮＡ配列。この定義は、天然の状態以外
のその全ての形態の単離されたＤＮＡ配列を包含する。
例えば、ＤＮＡ配列は、遺伝子量を増加させるために、
プラスミドまたはファージベクターに挿入されるか、ま
たはそれが由来する生物またはその他の生物のゲノムに
挿入されていてもよい。 成熟pＧＲＦ−pＧＲＦ(１−４４);
【化２４】 [式中、ＢはＡsnまたはＳerである]。 pＧＲＦ前駆体−pＧＲＦ(１−７６);
【化２５】 [式中、ＢはＡsnまたはＳerである]。本明細書では、通
常の３文字アミノ酸略号が使用される。
常の３文字アミノ酸略号が使用される。
【００１０】本発明は、２形態の成熟成長ホルモン放出
因子、２形態のpＧＲＦ前駆体、およびpＧＲＦ前駆体に
連結しているpＧＲＦリーダーペプチドをコードしてい
るＤＮＡ配列を含有する単離されたＤＮＡ化合物を提供
する。本発明は、ポリペプチド化合物をも提供する。
因子、２形態のpＧＲＦ前駆体、およびpＧＲＦ前駆体に
連結しているpＧＲＦリーダーペプチドをコードしてい
るＤＮＡ配列を含有する単離されたＤＮＡ化合物を提供
する。本発明は、ポリペプチド化合物をも提供する。
【００１１】本発明の２種類のポリペプチド化合物は、
pＧＲＦ遺伝子の２種類のアレルによってコードされて
いる。成熟pＧＲＦの形態のアミノ酸構造は過去に解明
されているが(ボーレン等(Bohlen et al., Biochem.Bio
phys.Res.Commun.116:726(1983)))、本発明は、今まで
知られていなかった２形態のpＧＲＦ前駆体を提供す
る。この前駆体化合物は、式:
pＧＲＦ遺伝子の２種類のアレルによってコードされて
いる。成熟pＧＲＦの形態のアミノ酸構造は過去に解明
されているが(ボーレン等(Bohlen et al., Biochem.Bio
phys.Res.Commun.116:726(1983)))、本発明は、今まで
知られていなかった２形態のpＧＲＦ前駆体を提供す
る。この前駆体化合物は、式:
【化２６】 [式中、ＢはＡsnまたはＳerである]で表わされる化合
物、およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸
の付加塩である。Ｅ.coliにおいて高レベルで産生され
得るpＧＲＦ活性を有する化合物を必要とする当該技術
分野の要求を十分満たすので、このpＧＲＦ前駆体はと
りわけ有用である。この化合物は、Ｅ.coli中で成熟Ｇ
ＲＦを発現させる際に直面する分解という重大な問題を
回避するのに十分なサイズである。例えば、カーシュナ
ー等(Kirschner et al.)のJ.Biotech.12:247,248(1989)
を参照されたい。
物、およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸
の付加塩である。Ｅ.coliにおいて高レベルで産生され
得るpＧＲＦ活性を有する化合物を必要とする当該技術
分野の要求を十分満たすので、このpＧＲＦ前駆体はと
りわけ有用である。この化合物は、Ｅ.coli中で成熟Ｇ
ＲＦを発現させる際に直面する分解という重大な問題を
回避するのに十分なサイズである。例えば、カーシュナ
ー等(Kirschner et al.)のJ.Biotech.12:247,248(1989)
を参照されたい。
【００１２】具体的なpＧＲＦ前駆体化合物は、
【化２７】 およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付
加塩、および
加塩、および
【化２８】 およびその薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付
加塩である。
加塩である。
【００１３】本発明のその他のポリペプチド化合物は、
前駆体のアミノ末端にpＧＲＦリーダーペプチドが結合
されているpＧＲＦ前駆体である。これらの化合物は、
式:
前駆体のアミノ末端にpＧＲＦリーダーペプチドが結合
されているpＧＲＦ前駆体である。これらの化合物は、
式:
【化２９】 [式中、ＢはＡsnまたはＳerである]で表わされる。
【００１４】これらの化合物は、これらが哺乳動物細胞
で産生される時、とりわけ有用である。リーダーペプチ
ドはポリペプチド産物の分泌を生ぜしめ、産物が分泌さ
れると、リーダーペプチドは切断される。pＧＲＦリー
ダーペプチドを含有している具体的なpＧＲＦ前駆体化
合物は、
で産生される時、とりわけ有用である。リーダーペプチ
ドはポリペプチド産物の分泌を生ぜしめ、産物が分泌さ
れると、リーダーペプチドは切断される。pＧＲＦリー
ダーペプチドを含有している具体的なpＧＲＦ前駆体化
合物は、
【化３０】 および
【化３１】 である。
【００１５】本発明のペプチド化合物は全て、固相ペプ
チド合成法および組換法を包含する当該技術分野周知の
化学的方法によって製造することができる。両者の方法
は米国特許第４,６１７,１４９号に記載されており、本
明細書の一部を構成する。高収率が望ましい場合、組換
法が好ましい。所望のＤＮＡ配列の構築のための一般法
は、ブラウン等(Brown et al.)の Methods in Enzymolo
gy 68:109(1979) に提供されている。
チド合成法および組換法を包含する当該技術分野周知の
化学的方法によって製造することができる。両者の方法
は米国特許第４,６１７,１４９号に記載されており、本
明細書の一部を構成する。高収率が望ましい場合、組換
法が好ましい。所望のＤＮＡ配列の構築のための一般法
は、ブラウン等(Brown et al.)の Methods in Enzymolo
gy 68:109(1979) に提供されている。
【００１６】ＤＮＡ配列は、ＡＢＳ(Applied Biosystem
s, 850 Lincoln Centre Drive, Foster City, CA 9440
4)３８０Ｂ ＤＮＡシンセサイザーのような自動ＤＮＡ
シンセサイザーを使用して合成することができる。ポリ
メラーゼ連鎖反応によってＤＮＡ配列を製造することも
できる。例えば、米国特許第４,８００,１５９号および
第４,６８３,２０２号、および１９８７年３月２日公開
のヨーロッパ特許公開第０２５８０１７号を参照された
い。
s, 850 Lincoln Centre Drive, Foster City, CA 9440
4)３８０Ｂ ＤＮＡシンセサイザーのような自動ＤＮＡ
シンセサイザーを使用して合成することができる。ポリ
メラーゼ連鎖反応によってＤＮＡ配列を製造することも
できる。例えば、米国特許第４,８００,１５９号および
第４,６８３,２０２号、および１９８７年３月２日公開
のヨーロッパ特許公開第０２５８０１７号を参照された
い。
【００１７】大部分のアミノ酸は１以上のＤＮＡトリプ
レットによってコードされているので、本発明のポリペ
プチド化合物のアミノ酸配列は、多数の、異なったＤＮ
Ａ配列によって、コードされ得る。これらの別個のＤＮ
Ａ配列は同一のアミノ酸配列をコードすることがあるの
で、本発明は更にこれらの種々の配列を包含する。
レットによってコードされているので、本発明のポリペ
プチド化合物のアミノ酸配列は、多数の、異なったＤＮ
Ａ配列によって、コードされ得る。これらの別個のＤＮ
Ａ配列は同一のアミノ酸配列をコードすることがあるの
で、本発明は更にこれらの種々の配列を包含する。
【００１８】当業者は、Ｅ．coliにおけるポリペプチド
の翻訳の開始はメチオニン残基によるものであることを
認識している。そのアミノ末端にpＧＲＦリーダーペプ
チドを有しているポリペプチド以外の本発明のポリペプ
チドは、必ずしもメチオニンで始まらない。従って、本
発明の化合物は幾つかの方法で製造され得る。ポリペプ
チド化合物の発現後、幾つかの周知の経路のいずれかに
よって、メチオニンまたはメチオニンおよびその他のア
ミノ酸からなるリーダー配列が除去される。例えば、米
国特許第４,７４５,０６９号および第４,７８２,１３９
号;ビラ等(Villa et al)のEur.J.Biochem.171:137(198
8);ゲリ等(Geli et al)のGene 80:129(1989);およびヨ
ーロッパ特許公開第０１９９０１８号を参照されたい。
の翻訳の開始はメチオニン残基によるものであることを
認識している。そのアミノ末端にpＧＲＦリーダーペプ
チドを有しているポリペプチド以外の本発明のポリペプ
チドは、必ずしもメチオニンで始まらない。従って、本
発明の化合物は幾つかの方法で製造され得る。ポリペプ
チド化合物の発現後、幾つかの周知の経路のいずれかに
よって、メチオニンまたはメチオニンおよびその他のア
ミノ酸からなるリーダー配列が除去される。例えば、米
国特許第４,７４５,０６９号および第４,７８２,１３９
号;ビラ等(Villa et al)のEur.J.Biochem.171:137(198
8);ゲリ等(Geli et al)のGene 80:129(1989);およびヨ
ーロッパ特許公開第０１９９０１８号を参照されたい。
【００１９】他の経路の製造法は、当業者に周知であ
る。例えば、ＳＶ４０由来のベクターを使用し、真核細
胞において化合物を製造する。真核細胞における発現
は、pＧＲＦ前駆体cＤＮＡ配列によって達成される。こ
のような方法は、米国特許第４,775,６２４号に記載さ
れている。発現の幾つかの変法は、サムブルック、フリ
ッチュおよびマニアティス(J.Sambrook, E.F.Fritsch &
T.Maniatis)の Molecular Cloning: A Laboratory Man
ual 16.3-17.44(1989)に記載されている。Saccharomyce
s cerevisiae における遺伝子発現は、1 Current Proto
cols in Molecular Biology (F.M.Ausubel, R.Brent,
R.E.Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman,J.A.Smith &
K.Struhl 1989)に詳述されている。
る。例えば、ＳＶ４０由来のベクターを使用し、真核細
胞において化合物を製造する。真核細胞における発現
は、pＧＲＦ前駆体cＤＮＡ配列によって達成される。こ
のような方法は、米国特許第４,775,６２４号に記載さ
れている。発現の幾つかの変法は、サムブルック、フリ
ッチュおよびマニアティス(J.Sambrook, E.F.Fritsch &
T.Maniatis)の Molecular Cloning: A Laboratory Man
ual 16.3-17.44(1989)に記載されている。Saccharomyce
s cerevisiae における遺伝子発現は、1 Current Proto
cols in Molecular Biology (F.M.Ausubel, R.Brent,
R.E.Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman,J.A.Smith &
K.Struhl 1989)に詳述されている。
【００２０】本発明のＤＮＡ配列は、本発明のポリペプ
チド化合物および成熟pＧＲＦをコードしている。pＧＲ
Ｆの１形態のアミノ酸配列は知られているが、それをコ
ードしているＤＮＡ配列は本発明まで知られていなかっ
た。
チド化合物および成熟pＧＲＦをコードしている。pＧＲ
Ｆの１形態のアミノ酸配列は知られているが、それをコ
ードしているＤＮＡ配列は本発明まで知られていなかっ
た。
【００２１】本発明のポリペプチド化合物の薬学的に許
容し得る非毒性の酸の付加塩およびその薬学的に許容し
得る非毒性のカルボン酸の塩も、本発明のポリペプチド
化合物に包含される。
容し得る非毒性の酸の付加塩およびその薬学的に許容し
得る非毒性のカルボン酸の塩も、本発明のポリペプチド
化合物に包含される。
【００２２】“薬学的に許容し得る非毒性の酸の付加
塩"なる語句は、例えば、塩酸、フッ化水素酸、硫酸、
スルホン酸、酒石酸、フマル酸、臭化水素酸、グリコー
ル酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酢
酸、硝酸、安息香酸、アスコルビン酸、p−トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、プロピオン酸等のような酸から製造された塩を包含
する、有機および無機の酸の付加塩の両者を包含する。
酸付加塩は、塩酸、酢酸またはコハク酸から製造された
塩であるのが好ましい。これらの塩はいずれも、常法に
よって製造される。
塩"なる語句は、例えば、塩酸、フッ化水素酸、硫酸、
スルホン酸、酒石酸、フマル酸、臭化水素酸、グリコー
ル酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酢
酸、硝酸、安息香酸、アスコルビン酸、p−トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、プロピオン酸等のような酸から製造された塩を包含
する、有機および無機の酸の付加塩の両者を包含する。
酸付加塩は、塩酸、酢酸またはコハク酸から製造された
塩であるのが好ましい。これらの塩はいずれも、常法に
よって製造される。
【００２３】“カルボン酸の塩"なる語句は、例えば、
アミン、アンモニウム、４級アンモニウム、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネ
シウム、ナトリウム、カリウムおよびリチウム等の塩を
包含する。
アミン、アンモニウム、４級アンモニウム、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネ
シウム、ナトリウム、カリウムおよびリチウム等の塩を
包含する。
【００２４】本発明はまた、式：
【化３２】 ［式中、ＡはＡsnまたはＳerである]を有するポリペプ
チド化合物またはその薬学的に許容し得る酸またはカル
ボン酸の付加塩を活性薬物とし、薬学的に許容し得る固
体または液体担体を含有してなる医薬組成物を提供す
る。
チド化合物またはその薬学的に許容し得る酸またはカル
ボン酸の付加塩を活性薬物とし、薬学的に許容し得る固
体または液体担体を含有してなる医薬組成物を提供す
る。
【００２５】本発明は更に、式:
【化３３】 [式中、ＡはＡsnまたはＳerである]で表わされるポリペ
プチド化合物またはその薬学的に許容し得る酸またはカ
ルボン酸の付加塩の有効量を投与することからなる、成
長ホルモンの放出を誘導するための方法を提供する。本
発明の前駆体化合物の一定量を、成長ホルモン放出の刺
激が望ましい期間、受容体に投与する。受容体の体重お
よび投与方法は、個々の応答を誘導するのに必要な投与
量に影響を有するであろう。ブタにおける好ましい投与
量は、約０.３−１２mg／日であると評価される。
プチド化合物またはその薬学的に許容し得る酸またはカ
ルボン酸の付加塩の有効量を投与することからなる、成
長ホルモンの放出を誘導するための方法を提供する。本
発明の前駆体化合物の一定量を、成長ホルモン放出の刺
激が望ましい期間、受容体に投与する。受容体の体重お
よび投与方法は、個々の応答を誘導するのに必要な投与
量に影響を有するであろう。ブタにおける好ましい投与
量は、約０.３−１２mg／日であると評価される。
【００２６】本発明のポリペプチド化合物を非経口的に
投与する場合、注射に好適な医薬形態は、滅菌水溶液ま
たは分散液、および滅菌注射溶液または分散液に再構成
するための滅菌粉剤を包含する。担体は、例えば、水、
エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピ
レングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、そ
の適当な混合物または植物油を包含する溶媒または分散
媒とすることができる。例えば、レシチンのようなコー
ティングを使用するか、分散液の場合、必要な粒子サイ
ズを維持するか、界面活性剤を使用することによって、
適当な流動性を維持することができる。種々の抗生物質
および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フ
ェノール、ソルビン酸等によって、微生物の作用から確
実に保護することができる。多くの場合、例えば糖、塩
化ナトリウム等のような等張性薬物を含有させることが
望ましいであろう。注射用医薬の持続吸収は、例えばモ
ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、
吸収を遅延させる薬物の使用によって行うことができ
る。
投与する場合、注射に好適な医薬形態は、滅菌水溶液ま
たは分散液、および滅菌注射溶液または分散液に再構成
するための滅菌粉剤を包含する。担体は、例えば、水、
エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピ
レングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、そ
の適当な混合物または植物油を包含する溶媒または分散
媒とすることができる。例えば、レシチンのようなコー
ティングを使用するか、分散液の場合、必要な粒子サイ
ズを維持するか、界面活性剤を使用することによって、
適当な流動性を維持することができる。種々の抗生物質
および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フ
ェノール、ソルビン酸等によって、微生物の作用から確
実に保護することができる。多くの場合、例えば糖、塩
化ナトリウム等のような等張性薬物を含有させることが
望ましいであろう。注射用医薬の持続吸収は、例えばモ
ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、
吸収を遅延させる薬物の使用によって行うことができ
る。
【００２７】必要量の適当な溶媒に本発明の化合物を混
合し、所望によりその他の種々の成分を加えることによ
って、滅菌注射溶液を製造することができる。所望によ
り、またはより効果的な配給のために、ポリマーマトリ
ックス、リポソームおよびマイクロスフェアのような徐
放性または標的輸送の系に化合物を含有させてもよい。
連続的または脈動的輸送を提供する機械的放出装置、浸
透性ポンプ、またはその他の放出装置または系によっ
て、化合物を輸送することができる。ペプチド化合物の
医薬的投与の技術は未発達なので、この技術の有意な進
歩が起こるであろうと予想される。本発明の化合物は、
これらの新規な方法によって投与された時、有用となろ
う。
合し、所望によりその他の種々の成分を加えることによ
って、滅菌注射溶液を製造することができる。所望によ
り、またはより効果的な配給のために、ポリマーマトリ
ックス、リポソームおよびマイクロスフェアのような徐
放性または標的輸送の系に化合物を含有させてもよい。
連続的または脈動的輸送を提供する機械的放出装置、浸
透性ポンプ、またはその他の放出装置または系によっ
て、化合物を輸送することができる。ペプチド化合物の
医薬的投与の技術は未発達なので、この技術の有意な進
歩が起こるであろうと予想される。本発明の化合物は、
これらの新規な方法によって投与された時、有用となろ
う。
【００２８】投与を容易にし、投与量を均一にするため
に、本発明の化合物を単位投与剤形に製剤化するのがと
りわけ好都合である。本明細書で使用される単位投与剤
形なる語句は、治療しようとする対象のための単位投与
量として適当な、物理的に独立した単位を意味する。各
単位は、所望の治療効果を生みだすべく計算され予め決
定された量の化合物および薬学的に許容し得る担体を含
有する。各単位投与剤形は、(a)個々の組成物の特性お
よび(b)達成しようとする個々の治療効果に直接依存し
て決定される。
に、本発明の化合物を単位投与剤形に製剤化するのがと
りわけ好都合である。本明細書で使用される単位投与剤
形なる語句は、治療しようとする対象のための単位投与
量として適当な、物理的に独立した単位を意味する。各
単位は、所望の治療効果を生みだすべく計算され予め決
定された量の化合物および薬学的に許容し得る担体を含
有する。各単位投与剤形は、(a)個々の組成物の特性お
よび(b)達成しようとする個々の治療効果に直接依存し
て決定される。
【００２９】以下に実施例を挙げて本発明を例示する
が、これらは本発明の範囲を限定する意図のものではな
い。実施例１ Ｅ.coliにおけるpＧＲＦ前駆体の発現 米国特許第４,８２８,９８８号の前駆体を使用して、プ
ラスミドを構築し、ポリペプチドを発現させる。この特
許に記載されたヒトＧＲＦコード配列をpＧＲＦ前駆体
コード配列で置き換えるように、方法を変更する。好適
なpＧＲＦ前駆体コード配列は、
が、これらは本発明の範囲を限定する意図のものではな
い。実施例１ Ｅ.coliにおけるpＧＲＦ前駆体の発現 米国特許第４,８２８,９８８号の前駆体を使用して、プ
ラスミドを構築し、ポリペプチドを発現させる。この特
許に記載されたヒトＧＲＦコード配列をpＧＲＦ前駆体
コード配列で置き換えるように、方法を変更する。好適
なpＧＲＦ前駆体コード配列は、
【化３４】 である。
【００３０】このＤＮＡ配列は、Ａsn9形のpＧＲＦ前駆
体をコードしている。９番目のアミノ酸のコード配列を
ＡＡＣからＡＧＣに変更することによって、Ｓer9形を
製造することができる。
体をコードしている。９番目のアミノ酸のコード配列を
ＡＡＣからＡＧＣに変更することによって、Ｓer9形を
製造することができる。
【００３１】実施例２ pＧＲＦ前駆体の精製 ＳセファロースＲ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， ８００ Ｃ
ｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅ．， Ｐｉｓｃａｔａｗａ
ｙ， ＮＪ ０８８５４）樹脂を使用し、陽イオン交換
カラムを調製する。カラムに、物質５０ｇ当たり１リッ
トルの樹脂を含有させる。pＧＲＦ前駆体を含有してい
る物質を０.１Ｌ／cm2／時間の流速でカラムに加え、
０.０５Ｎ酢酸−７Ｍ尿素中０.１Ｍ塩化ナトリウム(カ
ラムの２倍容量)で洗浄する。酢酸−尿素(それぞれカラ
ム容量の３倍を使用)中０.２５Ｍ〜１.６Ｍ塩化ナトリ
ウム直線グラジエントによって、ポリペプチドを溶離
し、０.１倍カラム容量のフラクションを集める。伝導
率、Ｏ.Ｄ.276、ＨＰＬＣおよびポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって、ポリペプチド含有フラクションを
確認する。次に、フラクションを集める。
ｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅ．， Ｐｉｓｃａｔａｗａ
ｙ， ＮＪ ０８８５４）樹脂を使用し、陽イオン交換
カラムを調製する。カラムに、物質５０ｇ当たり１リッ
トルの樹脂を含有させる。pＧＲＦ前駆体を含有してい
る物質を０.１Ｌ／cm2／時間の流速でカラムに加え、
０.０５Ｎ酢酸−７Ｍ尿素中０.１Ｍ塩化ナトリウム(カ
ラムの２倍容量)で洗浄する。酢酸−尿素(それぞれカラ
ム容量の３倍を使用)中０.２５Ｍ〜１.６Ｍ塩化ナトリ
ウム直線グラジエントによって、ポリペプチドを溶離
し、０.１倍カラム容量のフラクションを集める。伝導
率、Ｏ.Ｄ.276、ＨＰＬＣおよびポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって、ポリペプチド含有フラクションを
確認する。次に、フラクションを集める。
【００３２】集めたフラクションに、等容量の酢酸−尿
素溶液を加える。次に、樹脂１リットル当たり蛋白５０
gに調節された、酢酸−尿素中ＳセファロースR樹脂を含
有しているカラムに、物質を負荷する。流速は、０.０
２Ｌ／cm2／時間である。酢酸−尿素中０.２５Ｍ〜１.
２Ｍ塩化ナトリウムの直線グラジエントによって、pＧ
ＲＦ前駆体フラクションを溶離する。０.１倍カラム容
量のフラクションを集める。前記と同様にしてフラクシ
ョンを分析し、pＧＲＦ前駆体含有フラクションを集め
る。
素溶液を加える。次に、樹脂１リットル当たり蛋白５０
gに調節された、酢酸−尿素中ＳセファロースR樹脂を含
有しているカラムに、物質を負荷する。流速は、０.０
２Ｌ／cm2／時間である。酢酸−尿素中０.２５Ｍ〜１.
２Ｍ塩化ナトリウムの直線グラジエントによって、pＧ
ＲＦ前駆体フラクションを溶離する。０.１倍カラム容
量のフラクションを集める。前記と同様にしてフラクシ
ョンを分析し、pＧＲＦ前駆体含有フラクションを集め
る。
【００３３】０.０２Ｍグリシン、pＨ２.５中、上で集
めたフラクションの容量の５倍のカラム容量で、セファ
デックスR Ｇ−１５(Pharmacia)カラムを調製する。Ｏ.
Ｄ.276でのピークを含有しているフラクションを分離す
る。
めたフラクションの容量の５倍のカラム容量で、セファ
デックスR Ｇ−１５(Pharmacia)カラムを調製する。Ｏ.
Ｄ.276でのピークを含有しているフラクションを分離す
る。
【００３４】次に、１０％アセトニトリル−０.０２Ｍ
グリシン、pＨ２.５中、ＳＰ２０ＳＳ樹脂(Sephabeads,
Mitsubishi Chemical, Tokyo)を含有しているカラムを
調製する。集めたpＧＲＦ前駆体含有溶液をアセトニト
リル中１０％にし、１時間当たり１.５−２倍カラム容
量の流速でカラムに加える。２倍カラム容量のアセトニ
トリル−グリシン緩衝液でカラムを洗浄する。３倍カラ
ム容量の１０％アセトニトリル−０.０２Ｍグリシン
と、３倍カラム容量の５０％アセトニトリル−０.０２
Ｍグリシンの混合によって得られるグラジエントによっ
て、pＧＲＦ前駆体を溶離する。０.１倍カラム容量のフ
ラクションを集め、pＧＲＦ前駆体について分析する。
グリシン、pＨ２.５中、ＳＰ２０ＳＳ樹脂(Sephabeads,
Mitsubishi Chemical, Tokyo)を含有しているカラムを
調製する。集めたpＧＲＦ前駆体含有溶液をアセトニト
リル中１０％にし、１時間当たり１.５−２倍カラム容
量の流速でカラムに加える。２倍カラム容量のアセトニ
トリル−グリシン緩衝液でカラムを洗浄する。３倍カラ
ム容量の１０％アセトニトリル−０.０２Ｍグリシン
と、３倍カラム容量の５０％アセトニトリル−０.０２
Ｍグリシンの混合によって得られるグラジエントによっ
て、pＧＲＦ前駆体を溶離する。０.１倍カラム容量のフ
ラクションを集め、pＧＲＦ前駆体について分析する。
【００３５】次に、pＧＲＦ前駆体を含有している物質
を、０.２５Ｍ酢酸中にて平衡化したセファデックスR
Ｇ１５カラムでクロマトグラフする。Ｏ.Ｄ.276でのピ
ークを分離し、使用時まで凍結乾燥させる。
を、０.２５Ｍ酢酸中にて平衡化したセファデックスR
Ｇ１５カラムでクロマトグラフする。Ｏ.Ｄ.276でのピ
ークを分離し、使用時まで凍結乾燥させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 マーク・ルイス・ハイマン アメリカ合衆国46250インデイアナ州イン デイアナポリス、スーザン・ドライブ・イ ースト5740番 (72)発明者 ハンセン・マツクスウエル・シユジウング アメリカ合衆国46032インデイアナ州イン デイアナポリス、コール・ポーター・レイ ン4760番
Claims (14)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ａは水素または 【化２】 であり、ＢはＡsnまたはＳerである]で示されるポリペ
プチド化合物をコードしている単離されたＤＮＡ配列を
含有しているＤＮＡ化合物。 - 【請求項２】 式: 【化３】 で示されるポリペプチド化合物をコードしている単離さ
れたＤＮＡ配列を含有している請求項１に記載のＤＮＡ
化合物。 - 【請求項３】 式: 【化４】 で示されるポリペプチド化合物をコードしている単離さ
れたＤＮＡ配列を含有している請求項１に記載のＤＮＡ
化合物。 - 【請求項４】 式: 【化５】 で示される請求項３に記載の単離されたＤＮＡ配列。
- 【請求項５】 式: 【化６】 で示される請求項２に記載の単離されたＤＮＡ配列。
- 【請求項６】 式: 【化７】 で示される単離されたＤＮＡ配列を含有しているＤＮＡ
化合物。 - 【請求項７】 式: 【化８】 で示される単離されたＤＮＡ配列を含有しているＤＮＡ
化合物。 - 【請求項８】 式: 【化９】 [式中、Ａは水素または 【化１０】 であり;ＢはＡsnまたはＳerである]で示されるポリペプ
チド化合物およびその薬学的に許容し得る酸またはカル
ボン酸の付加塩。 - 【請求項９】 式： 【化１１】 で示される請求項８に記載のポリペプチド化合物および
その薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付加塩。 - 【請求項１０】式： 【化１２】 で示される請求項８に記載のポリペプチド化合物および
その薬学的に許容し得る酸またはカルボン酸の付加塩。 - 【請求項１１】 式: 【化１３】 [式中、ＡはＡsnまたはＳerである]を有するポリペプチ
ド化合物またはその薬学的に許容し得る酸またはカルボ
ン酸の付加塩を活性薬物とし、薬学的に許容し得る固体
または液体担体を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項１２】 ＡがＡsnである請求項１１に記載の医
薬組成物。 - 【請求項１３】 ＡがＳerである請求項１１に記載の医
薬組成物。 - 【請求項１４】 式: 【化１４】 [式中、ＡはＯＨまたはＮＨ2である]で示されるポリペ
プチド化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US530,150 | 1983-09-07 | ||
| US53015090A | 1990-05-29 | 1990-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0568559A true JPH0568559A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=24112624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3120153A Withdrawn JPH0568559A (ja) | 1990-05-29 | 1991-05-24 | ブタ成長ホルモン放出因子前駆体および関連ｄｎａ化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0459747A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0568559A (ja) |
| KR (1) | KR910020178A (ja) |
| AU (1) | AU639107B2 (ja) |
| CA (1) | CA2043049A1 (ja) |
| CS (1) | CS158391A3 (ja) |
| HU (1) | HUT58799A (ja) |
| IE (1) | IE911816A1 (ja) |
| IL (1) | IL98210A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ238233A (ja) |
| ZA (1) | ZA913876B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100358937B1 (ko) * | 1998-04-23 | 2003-03-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 성장호르몬 분비자극 활성을 가지는 수용성지모 추출물 및 그로부터 분리한 성장호르몬 분비촉진 인자 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS111292A3 (en) * | 1991-04-19 | 1992-11-18 | Lilly Co Eli | Dna compound encoding factor releasing growth-hormone of cattle and apharmaceutical composition containing said compound |
| CA2297375A1 (en) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Valentis, Inc. | Ghrh expression system and methods of use |
| NZ566267A (en) | 2003-05-01 | 2009-04-30 | Merial Ltd | Canine GHRH gene, polypeptides and methods of use |
| US7468273B2 (en) | 2003-05-01 | 2008-12-23 | Meial Limited | Canine GHRH gene, polypeptides and methods of use |
| CN100404679C (zh) * | 2005-09-23 | 2008-07-23 | 张永亮 | GRF（1-32）与SS-HBsAg融合基因组合及其构建成的表达系统和药物制剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0108387B1 (en) * | 1982-11-04 | 1990-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of recombinant growth releasing factors |
| US4728609A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-01 | Hoffmann-La-Roche Inc. | Recombinant growth hormone releasing factor |
| US4610976A (en) * | 1983-08-29 | 1986-09-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Porcine GRF |
| EP0212531A1 (en) * | 1985-08-12 | 1987-03-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bovine growth hormone releasing factor derivative |
-
1991
- 1991-05-22 NZ NZ238233A patent/NZ238233A/en unknown
- 1991-05-22 ZA ZA913876A patent/ZA913876B/xx unknown
- 1991-05-22 CA CA002043049A patent/CA2043049A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-22 IL IL98210A patent/IL98210A0/xx unknown
- 1991-05-24 JP JP3120153A patent/JPH0568559A/ja not_active Withdrawn
- 1991-05-27 CS CS911583A patent/CS158391A3/cs unknown
- 1991-05-27 KR KR1019910008644A patent/KR910020178A/ko not_active Ceased
- 1991-05-28 EP EP91304796A patent/EP0459747A1/en not_active Ceased
- 1991-05-28 HU HU911783A patent/HUT58799A/hu unknown
- 1991-05-28 AU AU78003/91A patent/AU639107B2/en not_active Ceased
- 1991-05-28 IE IE181691A patent/IE911816A1/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100358937B1 (ko) * | 1998-04-23 | 2003-03-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 성장호르몬 분비자극 활성을 가지는 수용성지모 추출물 및 그로부터 분리한 성장호르몬 분비촉진 인자 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910020178A (ko) | 1991-12-19 |
| HUT58799A (en) | 1992-03-30 |
| IL98210A0 (en) | 1992-06-21 |
| AU7800391A (en) | 1991-12-05 |
| CA2043049A1 (en) | 1991-11-30 |
| EP0459747A1 (en) | 1991-12-04 |
| NZ238233A (en) | 1992-12-23 |
| HU911783D0 (en) | 1991-12-30 |
| IE911816A1 (en) | 1991-12-04 |
| CS158391A3 (en) | 1992-01-15 |
| ZA913876B (en) | 1993-01-27 |
| AU639107B2 (en) | 1993-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7229964B2 (en) | Insulin derivatives | |
| CA1341207C (en) | Analogues of insulin-like growth factor-1 | |
| AU608364B2 (en) | Human insulin-like growth factor analog with reduced binding to serum carrier proteins and their production in yeast | |
| AU762047B2 (en) | Insulin-like growth factor (IGF) I mutant variants | |
| ES2215268T3 (es) | Soluciones de teriparatide estabilizadas. | |
| JP4644402B2 (ja) | 超高活性ブタ成長ホルモン放出ホルモン類似体 | |
| IE842398L (en) | Growth hormone release factor analogs | |
| WO1993020203A2 (en) | Stability-enhanced variants of parathyroid hormone | |
| HUT53936A (en) | Process for producing carrier proteins for insulin-like growth factors | |
| JPH0568559A (ja) | ブタ成長ホルモン放出因子前駆体および関連ｄｎａ化合物 | |
| JPH11507341A (ja) | 電気輸送流量を増加させる、ポリペプチド系薬物の修飾 | |
| Mahmoud et al. | Cloning and sequencing of the goldfish growth hormone cDNA | |
| JP2009545320A (ja) | 副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）のポリペプチド誘導体 | |
| AU660665B2 (en) | Precursor form of bovine growth hormone releasing factor and related DNA compounds | |
| Delhanty et al. | The cloning and expression of the baboon acid-labile subunit of the insulin-like growth factor binding protein complex | |
| KR970009159B1 (ko) | 돼지 성장호르몬 동족체를 암호화하는 디엔에이 | |
| JP3288373B2 (ja) | 安定および生体活性改変ソマトトロピン類 | |
| CS121192A3 (en) | Super-active analog of a growth-hormone releasing factor, process forpreparing thereof and a pharmaceutical composition which contains said analog | |
| US20020142963A1 (en) | Methods for increasing bone formation and enhancing bone accretion | |
| JPH06502650A (ja) | 安定化された優れたｇｒｆアナログ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980806 |