JPH0568588A - 光学活性３−フエニルグリシツド酸エステル類化合物の製法 - Google Patents
光学活性３−フエニルグリシツド酸エステル類化合物の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 フェニル基上に置換基を有することもあるラ
セミ型トランス−３−フェニルグリシッド酸とアルカノ
ールとを、加水分解酵素の存在下に反応させて、（２
Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうちいずれか一方を
優先的にエステル化した後、反応液より生成した光学活
性エステル体を分離・採取する。 【効果】 本方法は、ラセミ型トランス−３−フェニル
グリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニルグリシ
ッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも高純度の
結晶として取得できるので、工業的に有利な製法となり
うるものである。
セミ型トランス−３−フェニルグリシッド酸とアルカノ
ールとを、加水分解酵素の存在下に反応させて、（２
Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうちいずれか一方を
優先的にエステル化した後、反応液より生成した光学活
性エステル体を分離・採取する。 【効果】 本方法は、ラセミ型トランス−３−フェニル
グリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニルグリシ
ッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも高純度の
結晶として取得できるので、工業的に有利な製法となり
うるものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性３−フェニル
グリシッド酸エステル類化合物の製法に関する。
グリシッド酸エステル類化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物が、血小板凝集抑制作用等を有する１、５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の合成中間体として有用であることは
既知である（特開昭６０−２０２８７１）。この１、５
−ベンゾチアゼピン誘導体は不斉炭素原子２個を有する
ため４種の光学異性体が存在し、光学活性１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造するためには、光学分割が必
要であるが、上記公報では、１、５−ベンゾチアゼピン
誘導体の３位−ヒドロキシ体の段階で光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割する方法及びスレオ−２−ヒド
ロキシ−３、３−ジ置換プロピオン酸の段階で光学活性
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステルを用
いて光学分割する方法が開示されている。
合物が、血小板凝集抑制作用等を有する１、５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の合成中間体として有用であることは
既知である（特開昭６０−２０２８７１）。この１、５
−ベンゾチアゼピン誘導体は不斉炭素原子２個を有する
ため４種の光学異性体が存在し、光学活性１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造するためには、光学分割が必
要であるが、上記公報では、１、５−ベンゾチアゼピン
誘導体の３位−ヒドロキシ体の段階で光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割する方法及びスレオ−２−ヒド
ロキシ−３、３−ジ置換プロピオン酸の段階で光学活性
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステルを用
いて光学分割する方法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となりう
る光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となりう
る光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、キャンディダ属等の微生物の産生する不
斉加水分解酵素に、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッド酸類化合物から目的とする光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を製造せしめる能力が
あることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明によれば、 一般式
を重ねた結果、キャンディダ属等の微生物の産生する不
斉加水分解酵素に、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッド酸類化合物から目的とする光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を製造せしめる能力が
あることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明によれば、 一般式
【０００５】
【化１】
【０００６】（但し、環Ａは置換基を有することもある
フェニル基、Ｒはアルキル基を表す。）で示される光学
活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物は、 一般式
フェニル基、Ｒはアルキル基を表す。）で示される光学
活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物は、 一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるラセミ型トランス−３−フェニルグリ
シッド酸類化合物とアルカノールとを、加水分解酵素の
存在下に反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体のうちいずれか一方を優先的にエステル化した後、反
応液より生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）を分離・採取することにより製造
することができる。
る。）で示されるラセミ型トランス−３−フェニルグリ
シッド酸類化合物とアルカノールとを、加水分解酵素の
存在下に反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体のうちいずれか一方を優先的にエステル化した後、反
応液より生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）を分離・採取することにより製造
することができる。
【０００９】原料化合物であるラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）は、環Ａに低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選
ばれる置換基を有していてもよく、又有していなくても
よい。そのような置換基としては、例えば４位における
メチル基、メトキシ基又はクロロ原子等がある。また、
この原料化合物は、（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体とを等量含むものだけでなく、これら光学活性体を共
に含むものであれば、いずれも用いることができる。他
方の原料化合物であるアルカノールとしては、炭素数１
から８の鎖長のものが好ましく、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロパノール、アミルアルコ
ール又はオクチルアルコールがあげられる。
フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）は、環Ａに低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選
ばれる置換基を有していてもよく、又有していなくても
よい。そのような置換基としては、例えば４位における
メチル基、メトキシ基又はクロロ原子等がある。また、
この原料化合物は、（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体とを等量含むものだけでなく、これら光学活性体を共
に含むものであれば、いずれも用いることができる。他
方の原料化合物であるアルカノールとしては、炭素数１
から８の鎖長のものが好ましく、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロパノール、アミルアルコ
ール又はオクチルアルコールがあげられる。
【００１０】本発明に使用しうる加水分解酵素として
は、３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ、３
Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のいずれか一方を優先的にア
ルカノールと不斉エステル合成させる能力を有する酵素
であればよい。このような能力を有する酵素としては、
微生物の生産する加水分解酵素があげられ、例えば、キ
ャンディダ属に属する酵母、ムコール属、リゾプス属に
属するカビ、シュードモナス属、アクロモバクター属、
クロモバクテリウム属、セラチア属に属する細菌が生産
する加水分解酵素があげられる。より具体的には、例え
ばキャンディダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃ
ｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、クロモバクテリウム ヴィス
コサム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏ
ｓｕｍ）、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａ
ｖａｎｉｃｕｓ）、ムコール ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ
ｍｉｅｈｅｉ）、リゾプス キネンシス（Ｒｉｚｏｐｕ
ｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、リゾプス アリザス（Ｒｉ
ｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、シュードモナス エ
スピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、セラチア
マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅ
ｎｓ）などが生産するリパーゼ或いはエステラーゼが好
適にあげられる。
は、３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ、３
Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のいずれか一方を優先的にア
ルカノールと不斉エステル合成させる能力を有する酵素
であればよい。このような能力を有する酵素としては、
微生物の生産する加水分解酵素があげられ、例えば、キ
ャンディダ属に属する酵母、ムコール属、リゾプス属に
属するカビ、シュードモナス属、アクロモバクター属、
クロモバクテリウム属、セラチア属に属する細菌が生産
する加水分解酵素があげられる。より具体的には、例え
ばキャンディダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃ
ｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、クロモバクテリウム ヴィス
コサム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏ
ｓｕｍ）、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａ
ｖａｎｉｃｕｓ）、ムコール ミーヘイ（Ｍｕｃｏｒ
ｍｉｅｈｅｉ）、リゾプス キネンシス（Ｒｉｚｏｐｕ
ｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、リゾプス アリザス（Ｒｉ
ｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、シュードモナス エ
スピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、セラチア
マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅ
ｎｓ）などが生産するリパーゼ或いはエステラーゼが好
適にあげられる。
【００１１】上記の如き酵素は、微生物を培養して得ら
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、リ
パーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖
産業製）、アルカリ性リパーゼ（アクロモバクター由
来、和光純薬製）、リパーゼＭＹ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）、リパーゼＡＹ（キャン
ディダ シリンドラシア由来、天野製薬製）、リパーゼ
ＬＰ（クロモバクテリウム ヴィスコサム由来、東洋醸
造製）、リパーゼＢ（シュウドモナス フラジ ２２−
３９Ｂ由来、和光純薬製）、リパーゼＭ（ムコール ジ
ャバニカス由来、天野製薬製）、エステラーゼ（ムコー
ル ミーヘイ由来、シェル化学製）、リパーゼ タイプ
ＸＩ（リゾプス アリザス由来、米国、シグマ社製）、
リパーゼ（リゾプス キネンシス由来、雪印乳業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス エスピー由来、天野
製薬製）、リパーゼ タイプＸＩＩ（キャンディダ シ
リンドラシア由来、米国、シグマ製）、リパーゼＹＳ
（シュードモナス エスピー由来、天野製薬製）などが
あげられる。
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、リ
パーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖
産業製）、アルカリ性リパーゼ（アクロモバクター由
来、和光純薬製）、リパーゼＭＹ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）、リパーゼＡＹ（キャン
ディダ シリンドラシア由来、天野製薬製）、リパーゼ
ＬＰ（クロモバクテリウム ヴィスコサム由来、東洋醸
造製）、リパーゼＢ（シュウドモナス フラジ ２２−
３９Ｂ由来、和光純薬製）、リパーゼＭ（ムコール ジ
ャバニカス由来、天野製薬製）、エステラーゼ（ムコー
ル ミーヘイ由来、シェル化学製）、リパーゼ タイプ
ＸＩ（リゾプス アリザス由来、米国、シグマ社製）、
リパーゼ（リゾプス キネンシス由来、雪印乳業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス エスピー由来、天野
製薬製）、リパーゼ タイプＸＩＩ（キャンディダ シ
リンドラシア由来、米国、シグマ製）、リパーゼＹＳ
（シュードモナス エスピー由来、天野製薬製）などが
あげられる。
【００１２】本発明にかかわる加水分解酵素は、例え
ば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギー
ナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法、光架
橋性樹脂、ポリエチレングリコール等の公知の方法によ
り固定化して使用することもできる。
ば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギー
ナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法、光架
橋性樹脂、ポリエチレングリコール等の公知の方法によ
り固定化して使用することもできる。
【００１３】本発明にかかわる不斉エステル化反応は、
ラセミ型３−フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）と
アルカノールに有機溶媒中で上記の如き加水分解酵素を
作用させることにより実施することができる。
ラセミ型３−フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）と
アルカノールに有機溶媒中で上記の如き加水分解酵素を
作用させることにより実施することができる。
【００１４】基質であるラセミ型３−フェニルグリシッ
ド酸類化合物（ＩＩ）の濃度は、概ね０．２５〜１０
％、とりわけ０．５〜２．５％が好ましく、化合物（Ｉ
Ｉ）と他方の基質であるアルカノールとのモル割合は、
１：１〜１：０．２５、とりわけ１：１〜１：０．５で
あるのが好ましい。また、基質であるアルカノールの濃
度は、０．０１〜２．５％、とりわけ０．０５〜０．６
％であるのが好ましい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは２０〜５０℃、とりわけ好ましくは３０〜４０℃
で好適に進行する。
ド酸類化合物（ＩＩ）の濃度は、概ね０．２５〜１０
％、とりわけ０．５〜２．５％が好ましく、化合物（Ｉ
Ｉ）と他方の基質であるアルカノールとのモル割合は、
１：１〜１：０．２５、とりわけ１：１〜１：０．５で
あるのが好ましい。また、基質であるアルカノールの濃
度は、０．０１〜２．５％、とりわけ０．０５〜０．６
％であるのが好ましい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは２０〜５０℃、とりわけ好ましくは３０〜４０℃
で好適に進行する。
【００１５】また有機溶媒としては、３−フェニルグリ
シッド酸類エステル化合物（Ｉ）は溶解し、かつ水と実
質的に混和しないものが好ましい。このような溶媒とし
ては、例えばトルエン、キシレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、イソオクタン、トリクロロエチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、オクチルアルコール、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
イソプロピルエーテルなどがあげられ、とりわけトルエ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、トリクロロエタン、トリク
ロロエチレンが好ましい。
シッド酸類エステル化合物（Ｉ）は溶解し、かつ水と実
質的に混和しないものが好ましい。このような溶媒とし
ては、例えばトルエン、キシレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、イソオクタン、トリクロロエチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、オクチルアルコール、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
イソプロピルエーテルなどがあげられ、とりわけトルエ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、トリクロロエタン、トリク
ロロエチレンが好ましい。
【００１６】また、本発明の不斉エステル化反応を効率
よく行うためには、水分が多量に存在するとエステル化
が進行しないので、可及的に少量の水を含む系または実
質的に水分の存在しない条件下で行うのが好ましい。か
くして光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物（Ｉ）が生成するが、該化合物の分離・採取は次の
ようにして行うことができる。
よく行うためには、水分が多量に存在するとエステル化
が進行しないので、可及的に少量の水を含む系または実
質的に水分の存在しない条件下で行うのが好ましい。か
くして光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物（Ｉ）が生成するが、該化合物の分離・採取は次の
ようにして行うことができる。
【００１７】即ち、未反応の３−フェニルグリシッド酸
類化合物（ＩＩ）のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）は、生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）に較べて有機溶媒に対する溶解度
が低く、水に対する溶解度が高いので、反応終了液にア
ルカリ水溶液、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
し、水層中へ未反応の化合物（ＩＩ）をアルカリ金属塩
として移行させ、さらに所望により亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加して基質分解物についても水層中へ移行
させる。次いで有機溶媒層を分取し、減圧濃縮し適当な
溶媒（例えばｎ−ヘキサン）にて再結晶することによ
り、目的とする光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物（Ｉ）を結晶として採取することができ
る。
類化合物（ＩＩ）のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）は、生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）に較べて有機溶媒に対する溶解度
が低く、水に対する溶解度が高いので、反応終了液にア
ルカリ水溶液、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
し、水層中へ未反応の化合物（ＩＩ）をアルカリ金属塩
として移行させ、さらに所望により亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加して基質分解物についても水層中へ移行
させる。次いで有機溶媒層を分取し、減圧濃縮し適当な
溶媒（例えばｎ−ヘキサン）にて再結晶することによ
り、目的とする光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物（Ｉ）を結晶として採取することができ
る。
【００１８】上記本発明方法で得られる光学活性３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物、例えば（２Ｓ、
３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸アル
キルエステルは、公知方法、例えば、特開昭６０−２０
２８７１に記載の方法により、優れた血小板凝集抑制作
用を有する（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メチル−２、３−ジヒドロ−１、５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬理的に
許容する塩に導くことができる。なお、本発明の原料化
合物であるラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸類化合物（ＩＩ）は、対応するメチルエステル体を加
水分解することにより容易に製造することができる。
ェニルグリシッド酸エステル類化合物、例えば（２Ｓ、
３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸アル
キルエステルは、公知方法、例えば、特開昭６０−２０
２８７１に記載の方法により、優れた血小板凝集抑制作
用を有する（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メチル−２、３−ジヒドロ−１、５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬理的に
許容する塩に導くことができる。なお、本発明の原料化
合物であるラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸類化合物（ＩＩ）は、対応するメチルエステル体を加
水分解することにより容易に製造することができる。
【００１９】
実施例１ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５ｇを懸濁したトルエン１００ｍｌに（±）
−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
０．５ｇとメタノール１１４μｌを添加し、５００ｍｌ
容振盪フラスコ中にて、３０℃で２４時間振盪（３００
ｒｐｍ）した。酵素を濾別し炭酸水素ナトリウム水溶液
及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留
去し、ｎ−ヘキサンを加えて晶析することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの粗結晶６０ｍｇを得た。この粗結晶６
０ｍｇにｎ−ヘキサンで再結晶することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの結晶４０ｍｇを得た。 Ｍ．Ｐ．： ５０℃ 〔α〕Ｄ ２０： ＋２０７°（Ｃ＝０．２、メタノー
ル） 光学純度 ： ＞９９％ 赤外吸収スぺクトル ：図１ 核磁気共鳴スペクトル：図２ 質量分析スペクトル ：図３
糖産業製）５ｇを懸濁したトルエン１００ｍｌに（±）
−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
０．５ｇとメタノール１１４μｌを添加し、５００ｍｌ
容振盪フラスコ中にて、３０℃で２４時間振盪（３００
ｒｐｍ）した。酵素を濾別し炭酸水素ナトリウム水溶液
及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留
去し、ｎ−ヘキサンを加えて晶析することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの粗結晶６０ｍｇを得た。この粗結晶６
０ｍｇにｎ−ヘキサンで再結晶することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの結晶４０ｍｇを得た。 Ｍ．Ｐ．： ５０℃ 〔α〕Ｄ ２０： ＋２０７°（Ｃ＝０．２、メタノー
ル） 光学純度 ： ＞９９％ 赤外吸収スぺクトル ：図１ 核磁気共鳴スペクトル：図２ 質量分析スペクトル ：図３
【００２０】実施例２ 外径１３ｍｍの試験管に、下記第１表に示した酵素５０
ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌと（±）−トランス
−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸５．０ｍｇ
とメタノール１．１４μｌを添加し、３０℃で２４時間
振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの含量は下記第１表の通りであった。ま
た、その対掌体である（２Ｒ、３Ｓ）体は反応液中から
殆ど検出されなかった。尚、上記光学活性体の定量はダ
イセル化学（株）のキラルセルＯＪΦ４．６×２５０ｍ
ｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
（以下、同）
ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌと（±）−トランス
−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸５．０ｍｇ
とメタノール１．１４μｌを添加し、３０℃で２４時間
振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの含量は下記第１表の通りであった。ま
た、その対掌体である（２Ｒ、３Ｓ）体は反応液中から
殆ど検出されなかった。尚、上記光学活性体の定量はダ
イセル化学（株）のキラルセルＯＪΦ４．６×２５０ｍ
ｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
（以下、同）
【００２１】
【表１】
【００２２】実施例３ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁した下記第２表に示す有機溶
媒１．０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４
μｌを添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で
２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中
の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルの含量は下記第２表の通りであっ
た。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁した下記第２表に示す有機溶
媒１．０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４
μｌを添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で
２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中
の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルの含量は下記第２表の通りであっ
た。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例４ 下記表に示した量のリパーゼＯＦ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）を懸濁したトルエン１．
０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフェニ
ル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌ
を添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４
時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸メチルエステルの含量は下記第３表の通りであっ
た。
ンドラシア由来、名糖産業製）を懸濁したトルエン１．
０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフェニ
ル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌ
を添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４
時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸メチルエステルの含量は下記第３表の通りであっ
た。
【００２５】
【表３】
【００２６】実施例５ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン溶媒１．０ｍｌ
に下記第４表に示した濃度の（±）−トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸（ＭＰＧＡ）とメ
タノール（ＭＡ）を添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステルの含量は下記第４表
の通りであった。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン溶媒１．０ｍｌ
に下記第４表に示した濃度の（±）−トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸（ＭＰＧＡ）とメ
タノール（ＭＡ）を添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステルの含量は下記第４表
の通りであった。
【００２７】
【表４】
【００２８】実施例６ リパーゼはエステルの加水分解と同時にその逆反応の合
成をも行い、両作用の平衡関係が反応系中の水分量に大
きく影響される。そこで、反応系中の水分量とエステル
合成率について検討した。下記第５表に示した水分を含
むトルエン溶媒１．０ｍｌにリパーゼＯＦ（キャンディ
ダ シリンドラシア由来、名糖産業製）５０ｍｇと
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌを添加し、
外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４時間振盪
（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２Ｓ、３
Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチル
エステルの含量は下記第５表の通りであった。
成をも行い、両作用の平衡関係が反応系中の水分量に大
きく影響される。そこで、反応系中の水分量とエステル
合成率について検討した。下記第５表に示した水分を含
むトルエン溶媒１．０ｍｌにリパーゼＯＦ（キャンディ
ダ シリンドラシア由来、名糖産業製）５０ｍｇと
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌを添加し、
外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４時間振盪
（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２Ｓ、３
Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチル
エステルの含量は下記第５表の通りであった。
【００２９】
【表５】
【００３０】実施例７ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌに
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇと、それと等モルの下記第６表に示し
たアルカノールを添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸アルキルエステルの含量は下記第６
表の通りであった。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌに
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇと、それと等モルの下記第６表に示し
たアルカノールを添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸アルキルエステルの含量は下記第６
表の通りであった。
【００３１】
【表６】
【００３２】
【発明の効果】本発明方法は、ラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも
高純度の結晶として取得できるので、工業的に有利な製
法となりうるものである。
フェニルグリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも
高純度の結晶として取得できるので、工業的に有利な製
法となりうるものである。
【図１】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）を示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）を示す。
【図２】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
核磁気共鳴スペクトルを示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
質量分析スペクトルを示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
質量分析スペクトルを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:845） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:43） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01）
Claims (7)
- 【請求項１】 フェニル基上に置換基を有することもあ
るラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド酸とアル
カノールとを、加水分解酵素の存在下に反応させて、
（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうちいずれか一
方を優先的にエステル化した後、反応液より生成した光
学活性エステル体を分離・採取することを特徴とする光
学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製
法。 - 【請求項２】 分離・採取する光学活性エステル体が
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸アルキルエステルである請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 加水分解酵素がキャンディダ属、ムコー
ル属、リゾプス属、シュードモナス属又はセラチア属に
属する微生物が生産する加水分解酵素である請求項１記
載の製法。 - 【請求項４】 エステル化反応を有機溶媒中で行う請求
項１記載の製法。 - 【請求項５】 光学活性エステル体の分離・採取を、反
応終了後にアルカリ水溶液を加えて未反応の対掌体を水
層に移行させた後、有機溶媒層を分取し、該有機溶媒層
より溶媒を除去して行う請求項４記載の製法。 - 【請求項６】 有機溶媒が、（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４
−メチルフェニル）グリシッド酸アルキルエステルは溶
解するが、水と実質的に混和しない有機溶媒である請求
項４又は５記載の製法。 - 【請求項７】 ラセミ型トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸とアルカノールとを加水分解酵素
の存在下に反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体を優先的にエス
テル化した後、反応液より（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−
メチルフェニル）グリシッド酸アルキルエステルを分離
・採取し、該化合物を公知方法により（−）−シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−アセチルオキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−２、
３−ジヒドロ−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンまたはその薬理的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。
Priority Applications (11)
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|---|---|---|---|
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| CA002074674A CA2074674C (en) | 1991-08-13 | 1992-07-27 | Process for preparing (2s, 3r)- or (2r, 3s)-3- (alkylphenyl) glycidic acid esters using hydrolase |
| DE69219244T DE69219244T2 (de) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern |
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| AT92307263T ATE152177T1 (de) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven 3- phenylglycidsäure-estern |
| ES92307263T ES2103894T3 (es) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Procedimiento de preparacion de esteres del acido 3-fenil-glicidicos opticamente activos. |
| DK92307263.1T DK0528607T3 (da) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-phenylglycid-syreestere |
| US07/926,617 US5378627A (en) | 1991-08-13 | 1992-08-10 | Process for preparing (2S,3R)-3-alkyl-phenylglycidic acid esters using lipase |
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| US5529929A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-25 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl 1,4-benzodioxan-2-carboxylates using esterase from serratia marcescens |
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