JPH0569833B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は一般式（）で表わされる新規イソオ
キシゾール誘導体またはその生理的に許容される
塩及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤に
関する。 本発明の新規オキソザール誘導体は痙性麻痺を
主症状とする疾患、運動器疾患に伴う有痛性筋痙
縮等の治療に有効である。 （従来の技術） 従来、中枢性筋弛緩作用を有するアミノイソオ
キサゾール誘導体がいくつか知られている。例え
ば特開昭58−46077号には５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（３−ピペリジンノ）プロピル〕アミノ−３−
フエニルイソオキソザールが又特開昭58−62169
号には５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジエチルアミ
ノ）−２−メチル−プロピオニル〕アミノ−３−
フエニルオキソザールが開示されているが、本発
明の一般式（）に示されたイソオキサゾール誘
導体は知られていない。 （発明が解決しようとする問題点） 現在、中枢性筋弛緩剤としてトルペリゾン、エ
ペリゾンが痙性麻痺を主症状とする疾患に広く用
いられている。しかしこれらは作用の強さ、持続
性、および副作用（中枢抑制作用）の点で必ずし
も満足できるものではない。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らは上記問題点を解決し、新規な医薬
品を提供すべく、種々のイソオキサゾール誘導体
を合成し、鋭意評価検討した結果、 一般式（）

【化】 （式中、R₁は水素原子、あるいは飽和したもし
くは不飽和の低級アルキル基（C₁〜C₃）を表わ
し、R₂はR₁と同じか、もしくは異なつた低級ア
ルキル基（C₁〜C₃）を表わす。またR₁とR₂は環
状に結合していてもよく、飽和したもしくは不飽
和のピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
ミン、チアゾリン、モルホリン、チオモルホリ
ン、低級アルキル基を置換したピペラジンのいず
れかを表わす。ｎは１、２または３を表わす。）
で表わされるイソオキサゾール誘導体またはその
生理的に許容される塩が優れた中枢性筋弛緩作用
と高い安全性を有することを見い出し本発明を完
成するに到つた。 したがつて本発明は優れた中枢性筋弛緩作用を
有する、医薬品として極めて有用な、上記一般式
（）で表わされる新規イソオキソザール誘導体
を提供するものである。また一般式（）で表わ
される誘導体のイソオキサゾール環に置換された
ピペリジン環の２位において光学異性体（2R）
および（2S）が存在するが、これら異性体はい
ずれも本発明に含まれるものである。 本発明化合物の生理的に許容される酸付加塩と
しては、塩酸、硫酸、リン酸などから形成される
無機酸塩及び酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸、乳酸などから形成さ
れる有機塩類が挙げられる。 本発明の化合物は以下に示す方法、工程Ａ、
Ｂ、Ｃに従つて製造することができる。 製造方法 工程Ａ

【式】

【式】 工程Ｂ

【化】

【式】 工程Ｃ

【化】

〔方法〕

Wistar系雄性ラツト（300〜400ｇ）をエー
テル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。リー
ジヨンジエネレータ（ラジオニクス社）の電極
を、Pellegrinoの脳図譜にしたがつてAP：０、
Ｌ：±1.5、Ｕ：＋2.0へ刺入し、電極先端温度
を80℃に保ちながら180秒間約25ｍＡの高周波
電流を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当す
る左右の部位を破壊した。固縮ラツトを腹位に
固定し、後肢部分を頭方向へ４〜５mm反復的
（１分間に１回）に押し、後肢下腿部伸筋の伸
筋反射の張力を記録した。投与前の張力を100
％として、 固縮の抑制率を百分率 （100−投与後の張力／投与前の張力×100） で表わした。 試験化合物は、静脈内投与し、制御率が50％
となる各試験化合物の濃度をmg／Kgで求めた
（ED₅₀）。結果を表１に示した。 ２ 抗けいれん作用 ddy系雄性マウス（25〜30ｇ）を使用した。
試験化合物を腹腔内投与し、30分後にペンテト
ラゾール（PTZ）を170mg／Kg腹腔内投与し
た．PTZによつて惹起される後肢の強直性け
いれんの有無を観察した。 抗けいれん作用（％） ＝強直性けいれんのなかつた動物数／使用した動物数
×100 50％有効量ED₅₀（mg／Kg）を算出した。結果
を表１に示した。 ３ 中枢抑制作用 回転かごを用いる自発運動に対する抑制作用
を中枢抑制作用の指標とした。 ddy系雄性マウス（25〜35ｇ）を使用した。
試験化合物を腹腔内投与後、直ちにマウスを回
転かごの中に入れ、その直後から20分間の回転
数を計測した。回転数を50％抑制する量ED₅₀
（mg／Kg）を求めた。結果を表１に示した。

【表】 ４ 抗トレモリン作用 ddy系雄性マウス（25〜30ｇ）を使用した。
試験化合物を腹腔内投与し、30分後にトレモリ
ン（20mg／Kg）を腹腔内投与した。以後60分間
に振戦発生の有無を観察した。 振戦抑制率（％） ＝振戦発生のなかつた動物数／使用した動物数×100 50％有効量ED₅₀（mg／Kg）を算出した。結果
を表２に示した。

【表】 ５ 急性毒性 ddy系雄性マウス（25〜30ｇ）を使用した。
試験化合物を腹腔内投与し、１日後の死亡の有
無を観察した。50％致死量LD₅₀（mg／Kg）を算
出した。結果を表３に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 （式中、R₁は水素原子、あるいは飽和したもし
   くは不飽和の低級アルキル基（C₁〜C₃）を表わ
   し、R₂はR₁と同じか、もしくは異なつた低級ア
   ルキル基（C₁〜C₃）を表わす。またR₁とR₂は環
   状に結合していてもよく、飽和したもしくは不飽
   和のピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
   ミン、チアゾリン、モルホリン、チオモルホリ
   ン、低級アルキル基を置換したピペラジンのいず
   れかを表わす。ｎは１、２または３を表わす。）
   で表わされるイソオキサゾール誘導体またはその
   生理的に許容される塩。 ２ 一般式（） 【化】 （式中、R₁は水素原子、あるいは飽和したもし
   くは不飽和の低級アルキル基（C₁〜C₃）を表わ
   し、R₂はR₁と同じか、もしくは異なつた低級ア
   ルキル基（C₁〜C₃）を表わす。またR₁とR₂は環
   状に結合していてもよく、飽和したもしくは不飽
   和のピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
   ミン、チアゾリン、モルホリン、チオモルホリ
   ン、低級アルキル基を置換したピペラジンのいず
   れかを表わす。ｎは１、２または３を表わす。）
   で表わされるイソオキサゾール誘導体またはその
   生理的に許容される塩を有効成分とする中枢性筋
   弛緩剤。