JPH026483A - 新規イソオキサゾール誘導体及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤 - Google Patents
新規イソオキサゾール誘導体及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤Info
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- JPH026483A JPH026483A JP15696788A JP15696788A JPH026483A JP H026483 A JPH026483 A JP H026483A JP 15696788 A JP15696788 A JP 15696788A JP 15696788 A JP15696788 A JP 15696788A JP H026483 A JPH026483 A JP H026483A
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- piperidine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式（１）で表わされる新規イソオキサゾー
ル誘導体またはその生理的に許容される塩及びそれらを
有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
ル誘導体またはその生理的に許容される塩及びそれらを
有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
本発明の新規インオキサゾール誘導体は痙性麻痺を主症
状とする疾患、運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮等の治療
に有効である。
状とする疾患、運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮等の治療
に有効である。
（従来の技術）
従来、中枢性筋弛緩作用を有するアミノイソオキサゾー
ル誘導体がいくつか知られている。例えば特開昭５８−
４６０７７号には５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ピペ
リジノ）プロピルコアミノ−３−フェニルイソオキサゾ
ールが又特開昭５８−６２１６９号には５−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピ
オニルコアミノ−３−フェニルイソオキサゾールが開示
されているが１本発明の一般式（１）に示されたイソオ
キサゾール誘導体は知られていない。
ル誘導体がいくつか知られている。例えば特開昭５８−
４６０７７号には５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ピペ
リジノ）プロピルコアミノ−３−フェニルイソオキサゾ
ールが又特開昭５８−６２１６９号には５−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピ
オニルコアミノ−３−フェニルイソオキサゾールが開示
されているが１本発明の一般式（１）に示されたイソオ
キサゾール誘導体は知られていない。
（発明が解決しようとする問題点）
現在、中枢性筋弛緩剤としてトルペリゾン、エペリゾン
が痙性麻痺を主症状とする疾患に広く用いられている。
が痙性麻痺を主症状とする疾患に広く用いられている。
しかしこれらは作用の強さ、持続性、および副作用（中
枢抑制作用）の点で必ずしも満足できるものではない。
枢抑制作用）の点で必ずしも満足できるものではない。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは上記問題点を解決し、新規な医薬品を提供
すべく、種々のインオキサゾール誘導体を合成し、鋭意
評価検討した結果、 一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、あるいは飽和したもしくは不
飽和の低級アルキル基（Ｃ工〜Ｃ３）を表わし、Ｒ７は
Ｒ１と同じか、もしくは異なった低級アルキル基（Ｃ１
〜Ｃ３）を表わす。またＲ１とＲ２は環状しこ結合して
いてもよく、飽和したもしくは不飽和のピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサメチレンイミン、チアゾリン、モルホ
リン、チオモルホリン、低級アルキル基を置換したピペ
ラジンのいずれかを表わす。
すべく、種々のインオキサゾール誘導体を合成し、鋭意
評価検討した結果、 一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、あるいは飽和したもしくは不
飽和の低級アルキル基（Ｃ工〜Ｃ３）を表わし、Ｒ７は
Ｒ１と同じか、もしくは異なった低級アルキル基（Ｃ１
〜Ｃ３）を表わす。またＲ１とＲ２は環状しこ結合して
いてもよく、飽和したもしくは不飽和のピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサメチレンイミン、チアゾリン、モルホ
リン、チオモルホリン、低級アルキル基を置換したピペ
ラジンのいずれかを表わす。
ｎは１．２または３を表わす、）で表わされるイソオキ
サゾール誘導体またはその生理的に許容される塩が優れ
た中枢性筋弛緩作用と高い安全性を有することを見い出
し本発明を完成するに到った。
サゾール誘導体またはその生理的に許容される塩が優れ
た中枢性筋弛緩作用と高い安全性を有することを見い出
し本発明を完成するに到った。
したがって本発明は優れた中枢性筋弛緩作用を有する、
医薬品として極めて有用な、上記一般式（１）で表わさ
れる新規イソオキサゾール誘導体を提供するものである
。また一般式（Ｉ）で表わされる誘導体のインオキサゾ
ール環に置換されたピペリジン環の２位において光学異
性体（２Ｒ）および（２Ｓ）が存在するが、これら異性
体はいずれも本発明に含まれるものである。
医薬品として極めて有用な、上記一般式（１）で表わさ
れる新規イソオキサゾール誘導体を提供するものである
。また一般式（Ｉ）で表わされる誘導体のインオキサゾ
ール環に置換されたピペリジン環の２位において光学異
性体（２Ｒ）および（２Ｓ）が存在するが、これら異性
体はいずれも本発明に含まれるものである。
本発明化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、
塩酸、硫酸、リン酸などから形成される無機酸塩及び酢
酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸、乳酸などから形成される有機塩類が挙げられる。
塩酸、硫酸、リン酸などから形成される無機酸塩及び酢
酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸、乳酸などから形成される有機塩類が挙げられる。
本発明の化合物は以下に示す方法、工程Ａ、Ｂ、Ｃに従
って製造することができる。
って製造することができる。
製造方法
（ＩＩ）
（ｍ）
（ＩＶ）
（Ｖ）
工程Ｃ
（■）
（ＶＩ）
Ｒ４
（ｎ）
（工程Ａ、Ｂ、Ｃにおいて一般式ＤＩ）、（ｍ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）に記載したｎは１，２または３
を表わし、Ｒはメチル基あるいはトルイル基を表わし、
Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）と同じ意味を表わす。）すな
わち工程（Ａ）において５３−フェニル−５−クロル−
イソオキサゾールは、公知の方法（ＣａｎａｄｉａｎＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ４８巻、
１３７１頁、１９７０年（Ｒ，Ｇ、阿１ｃｅｔｉｃｈ）
）に従って製造し、これト一般式（ＩＩ）で表わされる
ピペリジン化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。反
応は、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、
ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中、あるいは無溶媒で、３−フェニル
−５−クロル−イソオキサゾールに対し、１〜１０当量
の一般式（■）で表わされるピペリジン化合物を用いて
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、 Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基存在下あるいは非存在下に
Ｏ℃〜１５０℃の温度で行なわれる。
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）に記載したｎは１，２または３
を表わし、Ｒはメチル基あるいはトルイル基を表わし、
Ｒ１、Ｒ２は一般式（Ｉ）と同じ意味を表わす。）すな
わち工程（Ａ）において５３−フェニル−５−クロル−
イソオキサゾールは、公知の方法（ＣａｎａｄｉａｎＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ４８巻、
１３７１頁、１９７０年（Ｒ，Ｇ、阿１ｃｅｔｉｃｈ）
）に従って製造し、これト一般式（ＩＩ）で表わされる
ピペリジン化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物を製造することができる。反
応は、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、
ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中、あるいは無溶媒で、３−フェニル
−５−クロル−イソオキサゾールに対し、１〜１０当量
の一般式（■）で表わされるピペリジン化合物を用いて
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、 Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基存在下あるいは非存在下に
Ｏ℃〜１５０℃の温度で行なわれる。
工程Ｂにおいては
一般式（ｍ）で表わされる化合物と一般式（ｒＶ）で表
わされる化合物を反応させることにより、一般式（Ｖ）
で表わされる化合物を製造することができる。
わされる化合物を反応させることにより、一般式（Ｖ）
で表わされる化合物を製造することができる。
反応はヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、一般式（
１）で表わされる化合物に対して、１〜５当量の一般式
（ＩＶ）で表わされる化合物を用いて、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン
、ピリジン、ＤＢＵ、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基存在下、０℃〜１５０℃の温度で行なわれ
る。工程Ｃにおいては 一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（ＶＩ）で表
わされる化合物を反応させることにより、一般式（ｒ）
で表わされる新規なインオキサゾール誘導体を製造する
ことができる。
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、一般式（
１）で表わされる化合物に対して、１〜５当量の一般式
（ＩＶ）で表わされる化合物を用いて、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン
、ピリジン、ＤＢＵ、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基存在下、０℃〜１５０℃の温度で行なわれ
る。工程Ｃにおいては 一般式（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（ＶＩ）で表
わされる化合物を反応させることにより、一般式（ｒ）
で表わされる新規なインオキサゾール誘導体を製造する
ことができる。
反応はヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、あるいは
無溶媒で、般式（Ｖ）で表わされる化合物に対して、１
〜５当量の一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を用いて
、０’Ｃ−１，５０℃の温度で行なわれる。
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、あるいは
無溶媒で、般式（Ｖ）で表わされる化合物に対して、１
〜５当量の一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を用いて
、０’Ｃ−１，５０℃の温度で行なわれる。
本発明化合物の治療患者への投与量は、治療すべき症状
及び投与方法により左右されるが、通常成人に１日５〜
１０００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。
及び投与方法により左右されるが、通常成人に１日５〜
１０００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。
投与形態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロップ剤
、散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤などによ
り経口的、非経口的に投与できる。
、散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤などによ
り経口的、非経口的に投与できる。
製剤用添加剤としては、賦形剤（ラクトース、コーンス
ターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カルシウム等）
、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、 崩壊剤（
ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロース等）、湿
潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）などを剤型に従って
適宜使用する。
ターチ、シュガー、ソルビット、リン酸カルシウム等）
、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、 崩壊剤（
ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロース等）、湿
潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）などを剤型に従って
適宜使用する。
（発明の効果）
本発明の新規イソオキサゾール誘導体およびその生理的
に許容される塩は、優れた筋弛緩、背髄反射抑制、抗ト
レモリン、抗けいれん作用等を有しており、腰背痛症、
椎間板ヘルニア、頚肩腕症候群等の症患による筋緊張状
態および脳血管障害、痙性背髄麻痺、脳性麻痺等の疾患
による痙性麻痺の治療剤として極めて有用である。
に許容される塩は、優れた筋弛緩、背髄反射抑制、抗ト
レモリン、抗けいれん作用等を有しており、腰背痛症、
椎間板ヘルニア、頚肩腕症候群等の症患による筋緊張状
態および脳血管障害、痙性背髄麻痺、脳性麻痺等の疾患
による痙性麻痺の治療剤として極めて有用である。
（実施例）
以下に実施例により本発明について詳細に説明する。、
実施例１
１− （３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−
モルホリノエチルピペリジンフマル酸塩（化合物Ｎα１
）（１） １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル
）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン３−フ
ェニル−５−グロルーイソオキサゾール５．０ｇ（２７
，９ミリモル）および２−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペリジン１０．０ ｇ （７７，５ミリモル）を炭酸
カリウム３．９ｇ （２８，３ミリモル）存在下１１０
℃で１０時間加熱反応させた。反応終了後、反応液を酢
酸エチルを用いて抽出した。有機質をＩＮ＝塩酸、水の
順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶媒
クロロホルム）により精製し、目的化合物を無色油状物
として得た。
モルホリノエチルピペリジンフマル酸塩（化合物Ｎα１
）（１） １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル
）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン３−フ
ェニル−５−グロルーイソオキサゾール５．０ｇ（２７
，９ミリモル）および２−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペリジン１０．０ ｇ （７７，５ミリモル）を炭酸
カリウム３．９ｇ （２８，３ミリモル）存在下１１０
℃で１０時間加熱反応させた。反応終了後、反応液を酢
酸エチルを用いて抽出した。有機質をＩＮ＝塩酸、水の
順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶媒
クロロホルム）により精製し、目的化合物を無色油状物
として得た。
収ｊｔ ３．８５ｇ （収率５０．７％）ＮＭＲ（δ
ｐｐｍ、 ＣＤＣＱ、） ： １．４０−２．５０（８
Ｈ，ｍ）、 ２．６７−４．０（５Ｈ，ｍ）、４．０−
４．５（ＬＨ，１Ｉｌ）、 ５．３７（Ｉｔ（、ｓ）、
７゜３３−７．９３（５Ｈ，ｍ） （２） １−（３−フェニル−５−インオキサシリル）
−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−ピペリ
ジン（１）で得たアルコール３．８ ｇ （１４，０ミ
リモル）、トリエチルアミン１．７ ｇ （１６，５ミ
リモル）をジクロルメタン５０ＩＩｆｌに溶解させた。
ｐｐｍ、 ＣＤＣＱ、） ： １．４０−２．５０（８
Ｈ，ｍ）、 ２．６７−４．０（５Ｈ，ｍ）、４．０−
４．５（ＬＨ，１Ｉｌ）、 ５．３７（Ｉｔ（、ｓ）、
７゜３３−７．９３（５Ｈ，ｍ） （２） １−（３−フェニル−５−インオキサシリル）
−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−ピペリ
ジン（１）で得たアルコール３．８ ｇ （１４，０ミ
リモル）、トリエチルアミン１．７ ｇ （１６，５ミ
リモル）をジクロルメタン５０ＩＩｆｌに溶解させた。
水冷下メタンスルホニルクロライド１．９ ｇ （１６
，７ミリモル）を滴下した。
，７ミリモル）を滴下した。
］’Ｆ終了後室温で３０分間反応させた。反応液をジク
ロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマト（溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝４０／ １ ）により精製し、
目的化合物を無色油状物として得た。
ロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマト（溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝４０／ １ ）により精製し、
目的化合物を無色油状物として得た。
収量 ３．５ｇ （収率７１．６％）
ＮＭＲ（δｐｐＩＩｌ、 ＣＤＣＱ、） ： ］−，５
−２，５（８１Ｌ ｍ）、３．６０（３Ｈ。
−２，５（８１Ｌ ｍ）、３．６０（３Ｈ。
Ｓ）、３．１７−４．００（２Ｎ、 ｍ）、４．００−
４．５０（３）１． ｍ）、 ５．３７（１）！、 ｓ
）、 ７．３３−７．９３（５Ｈ，ｍ）（３） １−（
３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−モルホリ
ノエチルピペリジン （２）で得たメシル体１．５ ｇ （５，０ミリモル）
にモルホリン３．Ｏｇ （３４，５ミリモル）を加え、
６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液をクロ
ロホルムを用いて抽出し、水洗機無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。クロロホルムを留去し、シリカゲルカラム
クロマト（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５１５
）により精製し、目的化合物を無色油状物として得た。
４．５０（３）１． ｍ）、 ５．３７（１）！、 ｓ
）、 ７．３３−７．９３（５Ｈ，ｍ）（３） １−（
３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−モルホリ
ノエチルピペリジン （２）で得たメシル体１．５ ｇ （５，０ミリモル）
にモルホリン３．Ｏｇ （３４，５ミリモル）を加え、
６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液をクロ
ロホルムを用いて抽出し、水洗機無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。クロロホルムを留去し、シリカゲルカラム
クロマト（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５１５
）により精製し、目的化合物を無色油状物として得た。
収量 １．３８ｇ （収率９４．４％）ＮＭＲ（δｐｐ
ｍ、 ＣＤＣＬ） ： １．５０−２．１７（８Ｈ，ｍ
）、２．２０−２．７３（６Ｈ，＋ｎ）、２．８０−４
．３３（７ｆｌ、 ｍ）、５．３０（ＩＨ，ｓ）、７．
３３−７．９０（５１（、ｍ） （４） １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）
−２−モルホリノエチルピペリジンフマル酸塩 （３）で得た１−（３−フェニル−５−インオキサシリ
ル）−２−モルホリノエチルピペリジン１．３ ｇ （
３，８ミリモル）をアセトン３０ｍＱに溶解し、フマル
酸０．４４ ｇ（３，８ミリモル）をアセトン５０ｍＭ
に加温溶解した溶液に加え、室温で３０分間かきまぜた
。析出した塩を濾取し、目的化合物を無色結晶として得
た。
ｍ、 ＣＤＣＬ） ： １．５０−２．１７（８Ｈ，ｍ
）、２．２０−２．７３（６Ｈ，＋ｎ）、２．８０−４
．３３（７ｆｌ、 ｍ）、５．３０（ＩＨ，ｓ）、７．
３３−７．９０（５１（、ｍ） （４） １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）
−２−モルホリノエチルピペリジンフマル酸塩 （３）で得た１−（３−フェニル−５−インオキサシリ
ル）−２−モルホリノエチルピペリジン１．３ ｇ （
３，８ミリモル）をアセトン３０ｍＱに溶解し、フマル
酸０．４４ ｇ（３，８ミリモル）をアセトン５０ｍＭ
に加温溶解した溶液に加え、室温で３０分間かきまぜた
。析出した塩を濾取し、目的化合物を無色結晶として得
た。
収量 １．５７ｇ （収率９０％）
融点 １２６″−１２７℃ （エチルアルコールより再
結晶） 元素分析（Ｃ２＋ＨｉｘＮｉＯ＠） 計算値（％）Ｃ： ６２．９５ Ｈ： ６．８３ Ｎ
： ９．１８実測値（％） Ｃ： ６２．５４ Ｈ：
７．１５ Ｎ ： ９．３３上記と同様にして以下の
化合物を得た。
結晶） 元素分析（Ｃ２＋ＨｉｘＮｉＯ＠） 計算値（％）Ｃ： ６２．９５ Ｈ： ６．８３ Ｎ
： ９．１８実測値（％） Ｃ： ６２．５４ Ｈ：
７．１５ Ｎ ： ９．３３上記と同様にして以下の
化合物を得た。
化合物Ｎα２
■−（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（
２−ピロリジノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点 １
３５°−１３７℃ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３１，ＪＯｓ） 計算値（％） Ｃ： ６５．２９ Ｈ： ７．０８
Ｎ ： ９．５２実測値（％） Ｃ： ６５．１７
Ｈ： ７．４９ Ｎ ： ９．４２化合物Ｎα３ Ｉ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ピペリジノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点 １
５０°−１５２℃ 元素分析（Ｃ２□Ｈ２ｇＮ、Ｏ・ＨＯ２ＣＣＨ＝ＣＨＣ
０，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．９１ Ｈ： ７
．３０ Ｎ ： ９．２２実測値（％’Ｉ Ｃ： ６
５．５７ Ｈ： ７．７８ Ｎ ： ８．９４化合物Ｎ
α４ ■−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ジメチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点
１４０°−１４２℃ 元素分析（Ｃ，、Ｎ２．Ｎ、Ｏ・ＨＯ２ＣＣ１（＝ＣＨ
ＣＯ，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６３．６０ Ｈ：
７．０３ Ｎ ： １０．１１実測値（％） Ｃ：
６３．４６ Ｈ： ７．１０ Ｎ ： １０．０８化合
物Ｎα５ ■−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−イソプロピルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩
融点 １５５°−１５７℃ 元素分析（Ｃ１、Ｎ２． Ｎ、 ０−Ｈ０２ＣＣＩＩ＝
ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．３２ Ｈ
： ７．２７ Ｎ ： ９．７８実測値（％） Ｃ：
６４．２３ Ｈ： ７．５８ Ｎ ： ９．９０化合
物Ｎａ ６ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ジエチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点
１４６°−１４７℃ 元素分析（Ｃｚ ｏ Ｎ２９ Ｎ３０ ・ＨＯ２ＣＣＨ
＝ＣＨＣ０ｚ Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．９９
Ｈ： ７．５０ Ｎ ： ９．４７実測値（％）
Ｃ： ６４．６７ Ｈ： ８．００ Ｎ ： ９．４２
化合物Ｎａ ７ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−（３−ピロリノ）エチル）ピペリジンフマル酸塩融
点 １５０°−１５２℃ 元素分析（Ｃ２０Ｎ２ Ｓ Ｎ３０・ＨＯ２ＣＣＨ＝Ｃ
ＩＩＣＯ，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．５９ Ｈ
： ６．６５ Ｎ ： ９．５６実測値（％） Ｃ：
６５．４２ Ｈ： ６．７５ Ｎ ： ９．４７化合
物Ｎα８ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−チオモルホリノエチル）ピペリジン・塩酸塩融点
１８７°−１８９℃ 元素分析（Ｃ２゜８２□Ｎ□０５−ＨＣＱ）計算値（％
）Ｃ： ６０．９７ Ｈ： ７．１６ Ｎ ： １０．
６７ＣＱ ： ９．０ＯＳ ： ８．１４ 実測値（％） Ｃ： ５９．１６ Ｈ： ７．３２
Ｎ ： １０．９６ＣＱ ： ９．２１ Ｓ ： ７
．８５以下の化合物も実施例１と同様にして製造した。
２−ピロリジノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点 １
３５°−１３７℃ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３１，ＪＯｓ） 計算値（％） Ｃ： ６５．２９ Ｈ： ７．０８
Ｎ ： ９．５２実測値（％） Ｃ： ６５．１７
Ｈ： ７．４９ Ｎ ： ９．４２化合物Ｎα３ Ｉ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ピペリジノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点 １
５０°−１５２℃ 元素分析（Ｃ２□Ｈ２ｇＮ、Ｏ・ＨＯ２ＣＣＨ＝ＣＨＣ
０，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．９１ Ｈ： ７
．３０ Ｎ ： ９．２２実測値（％’Ｉ Ｃ： ６
５．５７ Ｈ： ７．７８ Ｎ ： ８．９４化合物Ｎ
α４ ■−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ジメチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点
１４０°−１４２℃ 元素分析（Ｃ，、Ｎ２．Ｎ、Ｏ・ＨＯ２ＣＣ１（＝ＣＨ
ＣＯ，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６３．６０ Ｈ：
７．０３ Ｎ ： １０．１１実測値（％） Ｃ：
６３．４６ Ｈ： ７．１０ Ｎ ： １０．０８化合
物Ｎα５ ■−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−イソプロピルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩
融点 １５５°−１５７℃ 元素分析（Ｃ１、Ｎ２． Ｎ、 ０−Ｈ０２ＣＣＩＩ＝
ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．３２ Ｈ
： ７．２７ Ｎ ： ９．７８実測値（％） Ｃ：
６４．２３ Ｈ： ７．５８ Ｎ ： ９．９０化合
物Ｎａ ６ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−ジエチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩融点
１４６°−１４７℃ 元素分析（Ｃｚ ｏ Ｎ２９ Ｎ３０ ・ＨＯ２ＣＣＨ
＝ＣＨＣ０ｚ Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．９９
Ｈ： ７．５０ Ｎ ： ９．４７実測値（％）
Ｃ： ６４．６７ Ｈ： ８．００ Ｎ ： ９．４２
化合物Ｎａ ７ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−（３−ピロリノ）エチル）ピペリジンフマル酸塩融
点 １５０°−１５２℃ 元素分析（Ｃ２０Ｎ２ Ｓ Ｎ３０・ＨＯ２ＣＣＨ＝Ｃ
ＩＩＣＯ，Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．５９ Ｈ
： ６．６５ Ｎ ： ９．５６実測値（％） Ｃ：
６５．４２ Ｈ： ６．７５ Ｎ ： ９．４７化合
物Ｎα８ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−チオモルホリノエチル）ピペリジン・塩酸塩融点
１８７°−１８９℃ 元素分析（Ｃ２゜８２□Ｎ□０５−ＨＣＱ）計算値（％
）Ｃ： ６０．９７ Ｈ： ７．１６ Ｎ ： １０．
６７ＣＱ ： ９．０ＯＳ ： ８．１４ 実測値（％） Ｃ： ５９．１６ Ｈ： ７．３２
Ｎ ： １０．９６ＣＱ ： ９．２１ Ｓ ： ７
．８５以下の化合物も実施例１と同様にして製造した。
化合物Ｎα９
ｌ−（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（
２−ジアリルアミノエチル）ピペリジン・塩酸塩化合物
Ｎα１０ １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−（１゜２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジニル
）エチルコピペリジンフマル酸塩 化合物Ｎα１１ １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−へキサメチレンイミノエチル）ピペリジン・塩酸塩
化合物ＮＱ１２ １−（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（
２−メチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩実施例
２ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
ピペリジノメチル）ピペリジンフマル酸塩（化合物Ｎ（
１１３）（１） １−（３−フェニル−５−イソオキサ
シリル）−２−ピペリジンメタノール ３−フェニル−５−クロルイソオキサゾール３．９ｇ（
２１，７ミリモル）、２−ピペリジンメタノール５．０
ｇ（２３，１１ミリモル）および炭酸カリウム３．６
ｇ （２６ミリモル）をイソプロパツール５ｍＱに加え
還流下１２時間反応させた。室温に冷却後、反応液に酢
酸エチルを加え、不溶物を濾別し、母液を水洗した。
２−ジアリルアミノエチル）ピペリジン・塩酸塩化合物
Ｎα１０ １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−（１゜２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジニル
）エチルコピペリジンフマル酸塩 化合物Ｎα１１ １−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
２−へキサメチレンイミノエチル）ピペリジン・塩酸塩
化合物ＮＱ１２ １−（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（
２−メチルアミノエチル）ピペリジンフマル酸塩実施例
２ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
ピペリジノメチル）ピペリジンフマル酸塩（化合物Ｎ（
１１３）（１） １−（３−フェニル−５−イソオキサ
シリル）−２−ピペリジンメタノール ３−フェニル−５−クロルイソオキサゾール３．９ｇ（
２１，７ミリモル）、２−ピペリジンメタノール５．０
ｇ（２３，１１ミリモル）および炭酸カリウム３．６
ｇ （２６ミリモル）をイソプロパツール５ｍＱに加え
還流下１２時間反応させた。室温に冷却後、反応液に酢
酸エチルを加え、不溶物を濾別し、母液を水洗した。
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後。
溶媒を留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５０／ｌ）により精製し、目的化合物
を無色油状物として得た。
ム／メタノール＝５０／ｌ）により精製し、目的化合物
を無色油状物として得た。
収量 ２．３ｇ （収率４１％）
融点 ９２°−９４℃
ＮＭＲ（δｐｐｍ＝ ＣＤＣＬ） ： １．３０−２．
００（ｍ、６１（）、２．９２−３．３４（ｍ、 ＩＨ
）、 ３．３２−４．１４（ｍ、 ５）１）、５．３０
（ｓ、 ＬＨ）。
００（ｍ、６１（）、２．９２−３．３４（ｍ、 ＩＨ
）、 ３．３２−４．１４（ｍ、 ５）１）、５．３０
（ｓ、 ＬＨ）。
７．６０−７．８４（ｎ＋、 ２Ｈ）、７．３０−７．
５４（ｍ、 ３Ｈ）（２） ］、 −（］３−フェニル
ー５−イソオキサシリル−２−（ピペリジノメチル）ピ
ペリジン 上記（１）で得た１−（３−フェニル−５−インオキサ
シリル）−２−ピペリジンメタノール２．７７ ｇ （
１０，７ミリモル）をジクロルメタン４０ｍＱに溶解し
、水冷下トリエチルアミン１．１ｍＱおよびメタンスル
ホニルクロライド０．９２ｍＭ（１１，９ミリモル）を
加え、水冷下１時間反応させた。反応液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を留去した。
５４（ｍ、 ３Ｈ）（２） ］、 −（］３−フェニル
ー５−イソオキサシリル−２−（ピペリジノメチル）ピ
ペリジン 上記（１）で得た１−（３−フェニル−５−インオキサ
シリル）−２−ピペリジンメタノール２．７７ ｇ （
１０，７ミリモル）をジクロルメタン４０ｍＱに溶解し
、水冷下トリエチルアミン１．１ｍＱおよびメタンスル
ホニルクロライド０．９２ｍＭ（１１，９ミリモル）を
加え、水冷下１時間反応させた。反応液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を留去した。
これをシリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム）によ
り精製し、メシル体を油状物として得た。
り精製し、メシル体を油状物として得た。
収量 ３．４４ ｇ （収率９５．３％）次にメシル体
１．５６ ｇ （４，６ミリモル）をクロロホルム５ｍ
Ｑに溶解し、ピペリジン６ｍＱを加え、３時間加熱還流
した。溶媒を留去後酢酸エチルに溶解し、水洗後有機層
を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去
後、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝５０／１）により精製し、目的化合物を無色油状
物として得た。
１．５６ ｇ （４，６ミリモル）をクロロホルム５ｍ
Ｑに溶解し、ピペリジン６ｍＱを加え、３時間加熱還流
した。溶媒を留去後酢酸エチルに溶解し、水洗後有機層
を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去
後、シリカゲルクロマト（溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝５０／１）により精製し、目的化合物を無色油状
物として得た。
収量 １．４ｇ（収率９２．８％）
ＮＭＲ（δｐｐｍ、 ＣＤＣＱ、） ： １．２−２．
０４（ｍ、 １２Ｈ）、 ２．２０−２．６０（ｍ、
６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、 Ｅ）、３．３０−
３．６４（ｍ。
０４（ｍ、 １２Ｈ）、 ２．２０−２．６０（ｍ、
６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｍ、 Ｅ）、３．３０−
３．６４（ｍ。
１ｌｌ）、３．８８−４．１０（ｍ、 ＬＨ）、５．２
２（ｓ、 ＩＨ）、７．２８−７．７０（ｍ、 ３Ｈ）
、 ７．６０−７．８４（ｍ、 ２）１）（３）１−
（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（ピペ
リジノメチル）ピペリジンフマル酸塩上記（２）で得た
１−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
ピペリジノメチル）ピペリジンを実施例１の（４）と同
様の方法により処理し、目的化合物を無色結晶として得
た。
２（ｓ、 ＩＨ）、７．２８−７．７０（ｍ、 ３Ｈ）
、 ７．６０−７．８４（ｍ、 ２）１）（３）１−
（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（ピペ
リジノメチル）ピペリジンフマル酸塩上記（２）で得た
１−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
ピペリジノメチル）ピペリジンを実施例１の（４）と同
様の方法により処理し、目的化合物を無色結晶として得
た。
融点 １７２’−１７４℃
元素分析（Ｃ２゜Ｈ２７Ｎ、Ｏ・ＨＯ，ｃｃｏ＝ｃｏｃ
ｏ、 Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．２９ Ｈ：
７．０８ Ｎ ： ９．５２実測値（％） Ｃ： ６
５．０４ Ｈ： ７．３０ Ｎ ： ９．４１上記と同
様にして以下の化合物を得た。
ｏ、 Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６５．２９ Ｈ：
７．０８ Ｎ ： ９．５２実測値（％） Ｃ： ６
５．０４ Ｈ： ７．３０ Ｎ ： ９．４１上記と同
様にして以下の化合物を得た。
化合物Ｎα１４
１−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
モルホリノメチル）ピペリジンフマル酸塩 融点 １６６°−１６８℃ 元素分析（Ｃ１，Ｈ７，Ｎ、 ０．・８０． ＣＣＨ＝
ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６２．２９ Ｈ
： ６．５９ Ｎ ： ９．４７実測値（％） Ｃ：
６］、、９８ Ｈ： ６．８０ Ｎ ： ９．３６化
合物Ｎｎ１５ １−（３−フェニル−５−インオキサシリル−２−（ピ
ロリジノメチル）ピペリジンフマル酸塩 融点 １８６°−１８７℃ 元素分析（Ｃ工９ Ｈ２５Ｎ３０・ＨＯ□ＣＣＨ＝ＣＨ
Ｃ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．６２ Ｈ：
６．８４ Ｎ ： ９．８３実測値（％） Ｃ： ６
４．４３ Ｈ： ６．８９ Ｎ ： ９．６８実施例３ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
３−ピロリジノプロピル）ピペリジンフマル酸塩（化合
物Ｎα１６） （１） ２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン２
−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン２５ｇ（０，１
８モル）を無水エチルアルコール１３ｔａＱ、酢酸１５
０ｍＱの混合液に溶解した。これに酸化白金ＰｔＯ□０
．６ ｇを加え、室温で２４時間水素添加反応を行った
。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残渣に４０％カセイソ
ーダ水溶液を加え、エチルエーテルを用いて抽出した。
モルホリノメチル）ピペリジンフマル酸塩 融点 １６６°−１６８℃ 元素分析（Ｃ１，Ｈ７，Ｎ、 ０．・８０． ＣＣＨ＝
ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６２．２９ Ｈ
： ６．５９ Ｎ ： ９．４７実測値（％） Ｃ：
６］、、９８ Ｈ： ６．８０ Ｎ ： ９．３６化
合物Ｎｎ１５ １−（３−フェニル−５−インオキサシリル−２−（ピ
ロリジノメチル）ピペリジンフマル酸塩 融点 １８６°−１８７℃ 元素分析（Ｃ工９ Ｈ２５Ｎ３０・ＨＯ□ＣＣＨ＝ＣＨ
Ｃ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６４．６２ Ｈ：
６．８４ Ｎ ： ９．８３実測値（％） Ｃ： ６
４．４３ Ｈ： ６．８９ Ｎ ： ９．６８実施例３ ｌ−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（
３−ピロリジノプロピル）ピペリジンフマル酸塩（化合
物Ｎα１６） （１） ２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン２
−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン２５ｇ（０，１
８モル）を無水エチルアルコール１３ｔａＱ、酢酸１５
０ｍＱの混合液に溶解した。これに酸化白金ＰｔＯ□０
．６ ｇを加え、室温で２４時間水素添加反応を行った
。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残渣に４０％カセイソ
ーダ水溶液を加え、エチルエーテルを用いて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を
留去し目的化合物を無色油状物として得た。
留去し目的化合物を無色油状物として得た。
収量 ２６ｇ（収率９９％）
ＮＭＲ（δｐｐｍ、 ＣＤＣｌ２．） ： ０，８−２
．０ （ｍ、 ｌ０Ｈ）、２．３−２．８（ｍ、 ２Ｈ
）、２．９２−３．２０（＋ａ、 ＩＨ）、３．５４（
Ｉｌｌ、 ２Ｈ）、３．７０（ｓ、 ＩＨ）（２） １
−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（３
−ピロリジノプロピル）ピペリジン （１）で得た２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ンを用い実施例１と同様にして目的化合物を無色油状物
として得た。
．０ （ｍ、 ｌ０Ｈ）、２．３−２．８（ｍ、 ２Ｈ
）、２．９２−３．２０（＋ａ、 ＩＨ）、３．５４（
Ｉｌｌ、 ２Ｈ）、３．７０（ｓ、 ＩＨ）（２） １
−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−２−（３
−ピロリジノプロピル）ピペリジン （１）で得た２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ンを用い実施例１と同様にして目的化合物を無色油状物
として得た。
ＮＭＲ（δｐｐ＋ｅ、 ＣＤＣＱ、） ： １．３０−
２．００（ｍ、 １０Ｂ）、２．７０（ｓ、 ＬＨ）、
２．９６−３．３２（ｍ、 １ｔ（）、３．４０−３
．７６（ｍ。
２．００（ｍ、 １０Ｂ）、２．７０（ｓ、 ＬＨ）、
２．９６−３．３２（ｍ、 １ｔ（）、３．４０−３
．７６（ｍ。
３Ｈ）、３．８０−４．１０（ｍ、 ＬＨ）、５．２８
（ｓ、 １ｌｌ）、７．３０−７．６０（ｍ、 ３Ｈ）
、７．７０−７．９０（ｍ、 ２８）これを実施例１の
（４）と同様の方法により、フマル酸塩とした。
（ｓ、 １ｌｌ）、７．３０−７．６０（ｍ、 ３Ｈ）
、７．７０−７．９０（ｍ、 ２８）これを実施例１の
（４）と同様の方法により、フマル酸塩とした。
融点 １５２’−１５４℃
元素分析（Ｃｔ□Ｈ，、Ｎ、 ０・ＨＯ□ＣＣＨ＝ＣＨ
Ｃ０２１（）計算値（％） Ｃ： ６５．９１ Ｈ：
７．３０ Ｎ ： ９．２２実測値（％） Ｃ：
６５．８７ Ｈ： ７．４１ Ｎ ： ９．０９上記と
同様にして以下の化合物を得た。
Ｃ０２１（）計算値（％） Ｃ： ６５．９１ Ｈ：
７．３０ Ｎ ： ９．２２実測値（％） Ｃ：
６５．８７ Ｈ： ７．４１ Ｎ ： ９．０９上記と
同様にして以下の化合物を得た。
化合物Ｎα１７
１−（３−フェニル−５−インオキサシリル）−２−（
３−モルホリノプロピル）ピペリジンフマル酸塩融点
１８３°−１８４℃ 元素分析（Ｃ２−ＨｆｆｉｇＮ、 ０２・ＨＯ□ＣＣＨ
＝ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６３．６８
Ｈ： ７．０５ Ｎ ： ８．９１実測値（％） Ｃ
： ６３．５２ Ｈ： ７．３１ Ｎ ： ８．８２実
施例４ 本発明化合物が中枢性筋弛緩作用を有することを以下の
動物実験によって説明する。
３−モルホリノプロピル）ピペリジンフマル酸塩融点
１８３°−１８４℃ 元素分析（Ｃ２−ＨｆｆｉｇＮ、 ０２・ＨＯ□ＣＣＨ
＝ＣＨＣ０２Ｈ）計算値（％） Ｃ： ６３．６８
Ｈ： ７．０５ Ｎ ： ８．９１実測値（％） Ｃ
： ６３．５２ Ｈ： ７．３１ Ｎ ： ８．８２実
施例４ 本発明化合物が中枢性筋弛緩作用を有することを以下の
動物実験によって説明する。
■、除脳固縮緩解作用
小野らの方法（Ｈ，Ｏｎｏ ａｔ ａｌ、、Ｇｅｎ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。
１８： ５７（１９８７）を用い、ラット脳を高周波破
壊することによって生じる除脳固綿に対する本発明化合
物の固縮緩解作用を検討した。
壊することによって生じる除脳固綿に対する本発明化合
物の固縮緩解作用を検討した。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（３００〜４００ｇ） を
エーテル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。リージョ
ンジェネレータ（ラジオニクス社）の′６極を、Ｐａｌ
］、ｅｇｒｉｎｏの脳図譜にしたがってＡＰ： ０．
Ｌ： ＋１．５． Ｕ：＋２．０へ刺入し、電極先端温
度を８０℃に保ちながら１８０秒間約２５ｍＡの高周波
電流を与え、上止−下丘間の脳幹切断に相当する左右の
部位を破壊した。固綿ラットを復位に固定し、後肢部分
を頭方向へ４〜５ｍｍ反復的（１分間に１回）に押し、
後肢下腿部伸筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の
張力を１００％として、 固綿の抑制率を百分率 試験化合物は、静脈内投与し、抑制率が５０％となる各
試験化合物の濃度をｍｇ／ｋｇで求めた（ＥＤ、。）。
エーテル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。リージョ
ンジェネレータ（ラジオニクス社）の′６極を、Ｐａｌ
］、ｅｇｒｉｎｏの脳図譜にしたがってＡＰ： ０．
Ｌ： ＋１．５． Ｕ：＋２．０へ刺入し、電極先端温
度を８０℃に保ちながら１８０秒間約２５ｍＡの高周波
電流を与え、上止−下丘間の脳幹切断に相当する左右の
部位を破壊した。固綿ラットを復位に固定し、後肢部分
を頭方向へ４〜５ｍｍ反復的（１分間に１回）に押し、
後肢下腿部伸筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の
張力を１００％として、 固綿の抑制率を百分率 試験化合物は、静脈内投与し、抑制率が５０％となる各
試験化合物の濃度をｍｇ／ｋｇで求めた（ＥＤ、。）。
結果を表１に示した。
２、抗けいれん作用
ｄｄｙ系雄性マウス（２５〜３０ｇ）を使用した。試験
化合物を腹腔的投与し、 ３０分後にベンテトラゾール
（ＰＴＺ）を１７０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。ＰＴＺ
ニよッテ惹起される後肢の強直性けいれんの有無をｖｔ
察した。
化合物を腹腔的投与し、 ３０分後にベンテトラゾール
（ＰＴＺ）を１７０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。ＰＴＺ
ニよッテ惹起される後肢の強直性けいれんの有無をｖｔ
察した。
５０％有効量ＥＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）を算出した。結果
を表１に示した。
を表１に示した。
３、 中枢抑制作用
回転かとを用いる自発運動に対する抑制作用を中枢抑制
作用の指標とした。
作用の指標とした。
ｄｄｙ系雄性マウス（２５〜３５ｇ）を使用した。試験
化合物を腹腟内投与後、直ちにマウスを回転かどの中に
入れ、その直後から２０分間の回転数を計測した。回転
数を５０％抑制する量ＥＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）を求めた
。結果を表１に示した。
化合物を腹腟内投与後、直ちにマウスを回転かどの中に
入れ、その直後から２０分間の回転数を計測した。回転
数を５０％抑制する量ＥＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）を求めた
。結果を表１に示した。
表１ 除脳固縮緩解作用、抗ケイレン作用、中枢抑制作
用４、 抗トレモリン作用 ｄｄｙ系雄性マウス（２５〜３０ｇ）を使用した。試験
化合物を腹腔的投与し、３０分後にトレモリン（２０ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔的投与した。以後６０分間に振戦発生
の有無を観察した。
用４、 抗トレモリン作用 ｄｄｙ系雄性マウス（２５〜３０ｇ）を使用した。試験
化合物を腹腔的投与し、３０分後にトレモリン（２０ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔的投与した。以後６０分間に振戦発生
の有無を観察した。
した５５０％致死量ＬＤ、。（■／ｋｇ）を表３に示し
た。
た。
表３ 急性毒性
を算出した。
結果
５０％有効量ＥＤ、。（ｎ＋ｇ／ｋｇ）を算出した。結
果を表２に示した。
果を表２に示した。
表２ 抗トレモリン作用
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、あるいは飽和したもしくは
不飽和の低級アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わし、
Ｒ＿２はＲ＿１と同じか、もしくは異なった低級アルキ
ル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わす。またＲ＿１とＲ＿２
は環状に結合していてもよく、飽和したもしくは不飽和
のピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、チ
アゾリン、モルホリン、チオモルホリン、低級アルキル
基を置換したピペラジンのいずれかを表わす。 ｎは１、２または３を表わす。）で表わされるイソオキ
サゾール誘導体またはその生理的に許容される塩。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、あるいは飽和したもしくは
不飽和の低級アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わし、
Ｒ＿２はＲ＿１と同じか、もしくは異なった低級アルキ
ル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わす。またＲ＿１とＲ＿２
は環状に結合していてもよく、飽和したもしくは不飽和
のピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、チ
アゾリン、モルホリン、チオモルホリン、低級アルキル
基を置換したピペラジンのいずれかを表わす。 ｎは１、２または３を表わす。）で表わされるイソオキ
サゾール誘導体またはその生理的に許容される塩を有効
成分とする中枢性筋弛緩剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15696788A JPH026483A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | 新規イソオキサゾール誘導体及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15696788A JPH026483A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | 新規イソオキサゾール誘導体及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026483A true JPH026483A (ja) | 1990-01-10 |
| JPH0569833B2 JPH0569833B2 (ja) | 1993-10-01 |
Family
ID=15639237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15696788A Granted JPH026483A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | 新規イソオキサゾール誘導体及びそれらを有効成分とする中枢性筋弛緩剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH026483A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100343947B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2002-07-22 | 한국과학기술연구원 | 이소옥사졸 피페라진 계열의 화합물의 제조방법 및 그것에 의해 제조된 라이브러리 |
| KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
| WO2023186622A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Fujifilm Manufacturing Europe Bv | Bipolar membranes |
-
1988
- 1988-06-27 JP JP15696788A patent/JPH026483A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100343947B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2002-07-22 | 한국과학기술연구원 | 이소옥사졸 피페라진 계열의 화합물의 제조방법 및 그것에 의해 제조된 라이브러리 |
| KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
| WO2023186622A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Fujifilm Manufacturing Europe Bv | Bipolar membranes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0569833B2 (ja) | 1993-10-01 |
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