JPH0570465A - 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】化１で示される新規なオキサゾピロロキノリン
キノンおよびその塩。 【化１】 〔ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す〕 【効果】 新しい生理活性物質として、医薬あるいは農
薬としての用途が期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な５−置換オキサ
ゾピロロキノリントリカルボン酸化合物に関し、さらに
詳細には「１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン酸の５
位置換体」（以下、オキサゾピロロキノリントリカルボ
ン酸をＯＰＱと記すことがある）であり、具体的に５位
置換基としてはメトキシメチル、ホスホリロキシメチ
ル、カルバモイル基があげられる。ＯＰＱは、１９７９
年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水素酵素の補酵
素として見出された４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキ
ソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９
−トリカルボン酸（またはメトキサチン、以下ＰＱＱと
記す）から誘導される化合物であり、アルド−ス還元酵
素阻害活性を有することから抗白内障剤として開発され
うる。本発明化合物はその５位置換化合物であり、今
後、医薬品として開発しうる重要な物質である。

【０００２】

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ＯＰＱの
５位置換化合物としては今まで多くのものが知られてい
る（例えば、日本薬学会第１１０年会講演要旨集２、ｐ
２９１，１９９０）。また、そのトリエステル化合物と
してはトリメチルエステル（詳しくは、２，８，１０−
トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日本化学会第５８
春季年会講演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）と５−
フェニルトリメチルエステル（詳しくは、５−フェニル
−２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日
本化学会第５９春季年会講演予稿集２、ｐ１７６６、１
９９０）、さらにトリアリルエステル（詳しくは、２，
８，１０−トリアリロキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、特願平
２−３０３８５２号）が知られている。しかし、それら
の生理活性は充分なものではなく、より新規な類似化合
物の開発が望まれていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、新
規なＯＰＱを得るべくＰＱＱと種々のアミノ酸との反応
を検討し、ＰＱＱを含有する溶液とセリン誘導体とを反
応させることにより、化１で示される新規なオキサゾピ
ロロキノリンが得られることを見い出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は化１で示される新規なオキサ
ゾピロロキノリン化合物とその塩である。

【０００４】

【化１】 ［ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す］

【０００５】より具体的には、５−メトキシメチル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン−２，８，１０−トリカルボン酸、５−ホスホリロ
キシメチル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸、５−カルバモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカ
ルボン酸である。

【０００６】本発明の新規なＯＰＱ（化１）を製造する
方法として、ＰＱＱを含有するする溶液とセリン誘導体
と反応させるを方法を見い出した。本反応におけるＰＱ
Ｑの濃度範囲は、特に限定されず、溶媒の組成、反応条
件によって適宜設定される。通常は０．０００１〜１０
０ｍＭの濃度範囲が好ましい。用いるセリン誘導体の使
用量も、特に限定されないが、通常はＰＱＱに対して１
〜１０００倍モル量の範囲で使用される。用いるアミノ
酸としては、ラセミ体もしくは光学活性体のいずれを用
いてもよい。反応液のｐＨはｐＨ１〜１０が好ましく、
特に反応の副生物を少なくするにはｐＨ２〜５の範囲が
好ましい。ｐＨの調整には鉱酸ないし有機酸（基質を含
む）を用いることができ、低濃度の反応の場合は緩衝液
を用いることができる。さらに、この反応には酸素が必
要であり、空気または酸素を反応中に通すことによっ
て、より短時間で反応を完結することができる。しか
し、反応のスケ−ルが小さい場合（０．００１モル以
下）、または反応基質の濃度が低い場合（０．１ｍＭ以
下）は空気暴露下において行えば充分である。反応温度
は、特に制限されないが、通常１０〜１００℃の範囲で
行われる。反応溶媒としては、水だけでなく、アルコ−
ル、有機酸、水溶性エ−テル系溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム
等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジオン等）などの溶媒を混合してできる溶媒系を用いる
ことができる。

【０００７】本発明において使用されるＰＱＱを含有す
る溶液としては、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を
有する微生物を培養して得られるＰＱＱを含有する培養
液、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を有する微生物
を培養して得られるＰＱＱを含有する培養液を、酸性処
理、塩析処理などの方法により回収して得られたＰＱＱ
を含有する粉体を水または、緩衝液に溶解して得られる
溶液、 高純度のＰＱＱおよびＰＱＱを、水または、
緩衝液に溶解して得られる溶液などがある。

【０００８】本発明で得られる新規なＯＰＱの反応混合
物からの分離、精製は以下のようにして行われる。ＰＱ
Ｑを含有する溶液としてＰＱＱを含有する培養液などを
用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性された
タンパク質などの固形物が含まれているので、濾過もし
くは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固形
分を除去し、上澄液を得る。ｐＨ１から５などの条件に
て反応せしめた場合、生成したＯＰＱが反応中で沈澱物
として存在していることもあるので、反応液のｐＨを中
性以上にし、生成したＯＰＱを一旦溶解したのち、上澄
液を得る必要がある。上澄液からのＯＰＱの分離、採取
方法は、それ自体公知の方法によって行うことができ
る。たとえば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮物
のゲル濾過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロマ
トグラフィ−、再結晶あるいはアフィニティクロマトグ
ラフィ−などの操作を適宜利用して行われる。

【０００９】

【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ＰＱＱとアミノ酸との反応によるＯＰＱ（化１）の合成 ０．４５５ｍｍｏｌのＤＬ−ｏ−メチルセリン、ＤＬ−
Ｏ−ホスホリルセリン、ＤＬ−セリンアミドをそれぞれ
６６ｍＬの０．５Ｍホスフェ−ト緩衝液に溶かし、これ
に３３．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のＰＱＱを加
え、空気暴露下３０℃にて２４時間撹拌した。反応後、
１２Ｎ塩酸にてｐＨを１ないし３に調整し、生じた固体
を遠心分離、減圧乾燥して、それぞれのアミノ酸に対応
したオキサゾピロロキノリン化合物を得た。化合物の収
率ならびに水素核磁気共鳴スペクトルデ−タ（重ジメチ
ルスルホキシド中，テトラメチルシラン内部標準）を以
下の表に示した。

【００１０】

【表１】 （表１） ５−置換オキサゾピロロキノリン化合物の収率と水素核磁気共鳴ス ペクトルデ−タ アミノ酸 ＯＰＱ 収率 核磁気共鳴スペクトルデ−タ （化１） （％） （δｐｐｍ） 化２^* R=CH₂OCH₃ 72 3.49(s, 3H), 4.93(s, 2H), 7.29(s, 1H), 8.09(s, 1H). 化３^* R=CH₂OPO₃H₂ 86 5.47(d, J=9.2Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 8.17(s, 1H). 化４^* R = CO₂NH₂ 49 7.27(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.55(s, 1H). ＊ 化２、化３、化４は以下の通り

【００１１】

【化２】

【００１２】

【化３】

【００１３】

【化４】

【００１４】

【発明の効果】本発明の新規化合物は、新規なオキサゾ
ピロロキノリンおよびその塩であり、新しい生理活性物
質として医薬あるいは農薬としての用途が期待される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263:00）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化１で示される新規なオキサゾピロロキノ
   リンおよびその塩。 ［ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
   ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す］