JPH0572889B2

JPH0572889B2 -

Info

Publication number: JPH0572889B2
Application number: JP22761285A
Authority: JP
Inventors: Yoko Abe; Susumu Sato; Mitsuhiko Hori; Naoko Yamanaka
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1993-10-13
Also published as: JPS6287527A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物の経皮吸収生を高めうる外皮投
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。〔従来技術〕従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口剤や注射による投与が従来より行われて
いるが、経口剤の場合は、吸収後、肝一次代謝を
受け易いことや、効果の持続を図るには一次的に
必要以上の高濃度の体内濃度になり、その副作用
が危惧されるという問題点がある。また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。薬物を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易
であり、薬物の体内濃度のコントロールが可能に
なることや皮膚組織から直接、血流に入るため肝
一次代謝をうけにくい等の利点がある。しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の侵入を防ぐバリアー機能を持つているめ、皮膚
を経由して医薬を投与する目的は、局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とする場
合には経皮吸収促進助剤が必要であり、近年各種
のものが提案されている。たとえば米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ充分とはいえない。〔発明が解決しようとする問題点〕かかる実情下に、本発明者らは、鋭意研究を重
ねてきたところ、次の知見を得た。即ち、後記特
定のエステル（）が薬物の皮膚透過性、経皮吸
収性を高めることを見いだした。本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、
経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成物を提供す
ることにある。本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明は、一般式：

【化】（式中、環Ａは５〜７員環を、Ｒは炭素数５〜
13の鎖状炭化水素残基を、ｐは０または１を、Ｘ
は水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、アミノ、酸素原子、低級アルコキシまた
は水酸基を示す）で表されるエステル（）を必須成分として含む
ことを特徴とする外皮投与用組成物である。また、本発明はエステル（）の存在下に薬物
を外皮投与することを特徴とし、薬物の皮膚透過
性、経皮吸収性を高める方法に関する。一般式（）に関して、Ｒで表される炭素数５
〜13の鎖状炭化水素基は飽和、不飽和のいずれで
もよく、または直鎖状、分岐状のいずれでもよ
い。飽和炭化水素基（アルキル）としては、例えば
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウン
デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル等の直鎖
状のもの、２−メチル−１−ブチル、４−メチル
−１−ペンチル、２−メチル−１−ヘキシル、２
−エチル−１−ヘキシル、２，２，４−トリメチ
ル−１−ペンチル、１−メチル−１−オクチル、
１−メチル−１−ノニル等の分岐状のものが挙げ
られ、当該アルキルとしては炭素数５〜13が好ま
しい。不飽和炭化水素基としてはシス−３−ヘキセニ
ル基、５−メチル−５−ヘキセニル基、１−ヘプ
テニル基、１−オクテニル基、シス−７−ドデセ
ニル基などの炭素数５〜13の、二重結合が１〜２
個のものが好ましい。一般式（）における環Ａは、その窒素原子数
が１個であり、炭素数が４〜６からなるヘテロ環
（即ち、５〜７員のヘテロ環）である。環Ａは、
は飽和されていてもよく、またその一部または全
部が不飽和でもよい。環Ａとしては、例えば飽和
環としてピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメ
チレンイミン環等が、一部不飽和環としてピロリ
ン環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジ
ン環、ジヒドロアゼピン環、テトラヒドロアゼピ
ン環等が、芳香環としてピロール環、ピリジン
環、アゼピン環等が挙げられる。一般式（）におけるＸおよびRCOO基は、そ
れぞれ環Ａの炭素上のいずれの位置に置換されて
いてもよいが、RCOO基とＸとは別個の炭素上に
置換されていることが好ましい。Ｘにおける低級アルキルは、直鎖状、分岐状の
いずれでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル等の炭素数は１〜３程度のも
のが好ましい。Ｘにおける低級アルコキシは、直鎖状、分岐状
のいずれでもよく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、iso−プロポキシ等の炭素数１〜３の
ものが好ましい。Ｘにおけるハロゲンとしてはクロル、ブロム、
ヨードが挙げらる。エステル（）は、たとえば一般式

【化】（式中、環Ａ、Ｘおよびｐは前記と同意義）で表される環状アルコール（）と一般式 RCOOH （）（式中、Ｒは前記と同意義）で表されるカルボン酸（）またはその反応性誘
導体とを反応させることによつて製造される。カルボン酸（）の反応性誘導体としては酸ハ
ライド（例えば、酸クロライド）、酸無水物、活
性エステル、等が例示される。環状アルコール
（）とカルボン酸（）又はその反応性誘導体
との反応は、自体公知の手法にて実施される。例
えば、カルボン酸（）のハライドと環状アルコ
ール（）との反応はコーン（Cohon）らの方法
〔（ジヤーナルオブアメリカンケミカルソサ
イエテイ（J.Am，Chem.Soc.）63，3386（1941）〕
に従つてピリジン等の脱酸剤の存在下に行われ
る。また、カルボン酸（）の無水物を使用する
場合にはPrichard〔Org.Syn.，28，68（1948）〕の
方法に従い硫酸触媒等の存在下で実施される。本発明の外皮投与用組成物には、さらに極性化
合物を配合することが好ましい。かくして薬物の
経皮吸収が相乗的に高められる。当該極性化合物は、溶媒としても使用しうるも
のであり、好ましい極性化合物としては、たとえ
ば次の如き化合物が例示される：低級アルコール、グリセリン、グリセリンエス
テル、チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、
一般式

【式】〔式中、R₁，R₂はそれぞれ水素原子または低
級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数
１〜４のもの）を示す〕で表される環状尿素（）、一般式

【式】〔式中、R₃，R₄およびR₅はそれぞれ水素原子
または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチルなど
の炭素数１〜４のもの）を示す〕で表されるアミド化合物（）、アルキレングリ
コール、モノ又はジエチレングリコールのモノア
ルキルエーテル、ラクトン、一般式

【式】〔式中、R₆，R₇，R₈およびR₉はそれぞれ水素
原子、低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチルなど
の炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは炭素数１
〜２のアシルを示す〕で表される尿素化合物（）、一般式

〔作用・効果〕

本発明にて使用されるエステル（）は、薬物
の皮膚透過および経皮吸収を高める作用を有す
る。従つて、外皮投与用組成物に当該エステル
（）を含有せしめることにより、薬物の皮膚透
過性および経皮吸収性を高め得る。また当該エス
テル（）と極性物質とを併用することにより相
乗的に薬物の皮膚透過および経皮吸収作用が高め
られる。従つて、上記組成物にさらに極性物質を
配合することによつて、薬物のより高効率の経皮
吸収性が達成される。〔実施例〕以下参考例、実施例、および実験例によつて本
発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
によつて何ら限定されるものではない。参考例１トリデカン酸３−ピリジルエステルの製造

【化】トリデカン酸５ｇ（0.023mol）をベンゼンに
溶かし、塩化チオニル25ｇを加え、５時間還流
し、過剰の塩化チオニルおよびベンゼンを留去し
た。これにベンゼンを加え、３−ヒドロキシピリ
ジン2.2ｇ（0.023mol）とピリジン1.8ｇを加え、
２時間室温で攪拌した。その後、飽和重曹水に注
ぎ、ベンゼンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを留去
し、カラムクロマトグラフイーで精製することに
より、トリデカン酸３−ピリジルエステルを4.8
ｇを得た。収率は71.7％（トリデカン酸から）で
あつた。参考例２ヘキサン酸３−ピリジルエステルの製造ヘキサン酸５ｇ（0.043mol）、塩化チオニル10
ml、ベンゼン40mlをナスコルベンに入れ、４時間
加熱還流し、減圧下過剰の塩化チオニル及びベン
ゼンを留去した。これにベンゼン60mlを加え、３
−ヒドロキシピリジン4.1ｇ（0.043mol）とピリ
ジンを少量加え、２時間室温で攪拌した。反応混
合物を法重曹水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後ベ
ンゼンを留去した。このものをカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより、ヘキサン酸３−
ピリジルエステル5.5ｇを得た。収率は66.8％
（ヘキサン酸から）であつた。参考例３オクタン酸３−ピリジルエステルの製造オクタン酸５ｇ（0.035mol）、塩化チオニル11
ml、ベンゼン40mlをナスコルベンに入れ、3.5時
間加熱還流し、減圧下過剰の塩化チオニルおよび
ベンゼンを留去した。これにベンゼン70mlを加
え、３−ヒドロキシピリジン3.3ｇ（0.035mol）
とピリジンを少量加え、２時間20分室温で攪拌し
た。以下参考例１に準じて後処理、精製を行い、
オクタン酸３−ピリジルエステル5.7ｇを得た。
収率は74.2％（オクタン酸から）であつた。参考例４デカン酸３−ピリジルエステルの製造デカン酸5.1ｇ（0.029mol）、塩化チオニル13
ml、ベンゼン40mlをナスコルベンに入れ、４時間
加熱還流し、減圧下過剰の塩化チオニルおよびベ
ンゼンを留去した。これにベンゼン70mlを加え、
３−ヒドロキシピリジン2.8ｇ（0.029mol）とピ
リジンを少量加え、２時間室温で攪拌した。以下
参考例１に準じて後処理、精製を行い、デカン酸
３−ピリジルエステル5.5ｇを得た。収率は76.2
％（デカン酸から）であつた。参考例５テトラデカン酸３−ピリジルエステルの製造テトラデカン酸4.6ｇ（0.02mol）、塩化チオニ
ル12ml、ベンゼン40mlをナスコルベンに入れ、４
時間加熱還流し、減圧下過剰の塩化チオニル及び
ベンゼンを留去した。これにベンゼン60mlを加
え、３−ジドロキシピリジン1.9ｇ（0.02mol）と
ピリジンを少量加え、３時間室温で攪拌した。以
下参考例１に準じて後処理、精製を行い、テトラ
デカン酸３−ピリジルエステル3.9ｇを得た。収
率は63.1％（テトラデカン酸から）であつた。参考例６〜18 以下のエステルを参考例１と同様の方法で製造
した。

【表】

【表】実施例１〜32 基本処方１〜32 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 89重量％ (3) エステル（） 10重量％ (1)，(2)および(3)として第１表に示したものを
各々上記基本処方の液状組成物として用いた。ま
ず(3)を(2)に混合し、あるいは溶解し、さらに(1)を
溶解することにより調製した。対照処方 (1) 薬物１重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。実施例 33〜38 (1) 塩酸プロプラノロール１重量％ (2) Ｎ−メチルピロリドン 98〜49重量％ (3) トリデカン酸３−ピリジルエステル
１〜50重量％ (3)を(2)に溶解し、さらに(1)を溶解することによ
り調製した。配合割合は第２表に示したとおりで
ある。比較例１〜10 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。(1)およ
び(2)は第３表に記載のものを使用した。実験例実施例１〜38、対照処方、比較例１〜10の組成
物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹
部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表および第３表中にＱ値として示した。ただし
Ｑ値は次のことを意味する。Ｑ＝Ｃ／ＤＣ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法）皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフイーにて定量した。なお、この
実験は密封容器内で行つた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：【化】（式中、環Ａは５〜７員環を、Ｒは炭素数５〜
13の鎖状炭化水素残基を、ｐは０または１を、Ｘ
は水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、アミノ、酸素原子、低級アルコキシまた
は水酸基を示す）で表されるエステル（）を必須成分として含む
ことを特徴とする外皮投与用組成物。２さらに極性化合物を含むことを特徴とする外
皮投与用組成物。３極性化合物が低級アルコール、グリセリン、
グリセリンエステル、チオグリセロール、乳酸、
乳酸エステル、一般式【化】（式中、R₁，R₂はそれぞれ水素原子または低
級アルキルを示す）で表される環状尿素、一般式【化】（式中、R₃，R₄およびR₅はそれぞれ水素原子
または低級アルキルを示す）で表されるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式【化】（式中、R₆，R₇，R₈およびR₉はそれぞれ水素
原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
のアシルを示す）で表される尿素化合物、一般式【式】（式中、R₁₀は水素原子または低級アルキル、
ｎは３〜５の整数を示す）で表されるラクタム化合物から選ばれる少なくと
も一種である特許請求の範囲第２項記載の組成
物。４エステル（）の配合量がエステル（）と
極性化合物との総量に対して0.5〜70重量％であ
る特許請求の範囲第２項記載の組成物。５薬物を含有する特許請求の範囲第１〜４項の
いずれかに記載の組成物。