JPS6287571A - 新規なピリジルエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な３−ピリジルエステル〔以下単にエステ
ル（１）ともいう〕に関する。

Ｃ従来技術〉 従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口剤や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口剤の場合は、吸収後、肝−次代謝を受は易いことや
、効果の持続を図るには一次的に必要以上の高濃度の体
内濃度になる欠点があった。また、薬物によっては経口
投与により胃腸障害を起こす例もある。一方、注射によ
る投与は速やかな吸収が得られるが、医師等の専門家が
必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が従写されてきている。

薬物を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝−次代謝を受けにくい
等の利益がある。

しかしながら、正常皮膚は、本来異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を有しているため、皮膚を経由して薬
物を投与する目的は局所用途に限られていた。このため
、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必
要であり、近年各種のものが提案されている。たとえば
、米国特許第３．５５１．５５４号には、ジメチルスル
ホキシドをはじめジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されてい
る。

又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助剤として
、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国特許
第３，４７２．４３１号）や２−ピロリドンと適当なオ
イル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組合せた例
（米国特許第４，０１７，６４１号）等がある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用
感の点で未だ充分とはいえない。

かかる実情下に、本発明者らは、優れた経皮吸収促進助
剤を得るべく鋭意研究を重ねてきたところ、後記の新規
エステル（１）を創製すると共に当該化合物（１）が薬
物の皮膚透過性、経皮吸収性を高めることを見いだした
。

従って、本発明はエステル（りを提供することを目的と
する。

ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式 （式中Ｒは炭素数５〜１３の飽和直鎖アルキル基を示す
） で表される新規エステル四→に関する。

一般式（１）中における炭素数５〜１３のアルキル基は
直鎖状、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブ
チル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウ
ンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル等の直鎖状の
アルキル基が例示される。

本発明のエステル（１）はたとえば式 〔式中、Ｘはカルボキシル基、その塩またはその反応性
誘導基と反応しうる基（水酸基、クロルなどのハロゲン
等）〕 で表わされる化合物（ＩＩ）と一般式 ％式％（） （式中Ｒは前記定義と同じ） で表わされる化合物（■）、その塩またはその反応性誘
導体とを反応させることによって製造される。この反応
性誘導体としては酸ハライド（例えば酸クロライド）、
酸無水物、活性エステル、ニトリル、ケテン等が挙げら
れ、塩としてはナトリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙
げられる。

当該反応は自体公知の条件、あるいはこれに準する条件
にて行われる。

なかでも化合物（Ｉ［Ｉ）の酸クロライドと３−ヒドロ
キシピリジンを反応させる方法が好ましく、この方法に
よって収率よくエステル（１）が得られる。この反応に
おいては、具体的には化合物（■）をベンゼン、トルエ
ン等の非プロトン性溶媒中、あるいはニートで好ましく
は２〜５時間クロル化剤と加熱還流することにより、ま
ず化合物（■）の酸クロライドを得る。クロル化剤とし
ては塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩
化リン、ホスゲン等が挙げられる０次に酸クロライドを
３−ヒドロキシピリジンとベンゼン、トルエン等の非プ
ロトン性溶媒中で、好ましくは２〜３時間室温で撹拌、
あるいは加熱還流することによりエステル（１）が得ら
れる。また、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化ナト
リウム等の塩基を用いると反応は著しく加速される。

かくして得られたエステル（＋）は再結晶、クロマトグ
ラフィー等の通常の分離・精製手段にて任意純度のもの
として採取できる。

エステル（１）は、低毒性で、ヒト、マウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコをはじめどする咄乳類において、薬
物の皮膚透過性、経皮吸収性を高める作用を有し、たと
えば、外用製剤における薬物の経皮吸収促進助剤等とし
て有用である。当該エステル（１）は、極性化合物と併
用することによってその作用が相乗的に高められる。当
該併用物はそれ自体で外用剤用の基剤組成物として使用
出来るものである。当該基剤組成物において、エステル
（１）は好ましくは極性化合物とエステル（１）の総量
に対し、０．５〜７０重憧％、より好ましくは１〜５０
重量％の割合で配合される。

本発明に係るエステル（１）は、通常極性化合物、薬物
、必要に応じて製薬上許容される既知の第三成分などを
添加して、軟膏、硬膏、ローション、粘着テープ剤、含
浸剤、ゲル剤などの非乳化性の外用製剤として外皮に投
与される。

本発明のエステル（１）はこれに薬物等を配合して外用
製剤とした場合、当該製剤総量に対して０．１〜ｌＯ重
景％程度配合されていればよい。

本発明のエステル（＋）と薬物との配合割合は薬物の種
類、色者の体重、症状などによって異なるものであり、
これら条件に応じて薬物量を適宜選択すればよい。一般
的には、エステル（１）及び掻性化合物の総量に対して
０．０１〜２０重量％、就中０．２〜１０重量％である
ことが好ましい。

薬物としては、外皮投与可能な薬物であれば特に制限は
なく、それは局所作用を目的とする薬物でも全身作用を
目的とするものでもよい。本発明によれば、局所作用を
目的とする薬物であれば深部まで薬物を浸透せしめ、ま
た全身作用を目的とする場合は、速やかに当該薬物を血
中へ移行せしめる。薬物は、好ましくは分子１１０００
以下、より好ましくは５００以下である。

〔作用・効果〕

本発明による新規のエステル（１）は、薬物の経皮吸収
を有効に促進する作用を有し、従ってこれに薬物を配合
して外用製剤に調製するか、または当該組成物の存在下
に薬物を外用投与すれば、薬物が容易に体内に吸収され
る。

〔実施例〕

以下実施例、製剤例、実験例などによって本発明をより
具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。

実施例１ ヘキサン酸３−ピリジルエステルの製造ヘキサン酸５　
ｇ（０，０４３ｍｏｌ）　、塩化チオニル１０ｍ　ｌ　
％ベンゼン４（ｌｓｌをナスコルベンに入れ、４時間加
熱還流し、減圧上過剰の塩化チオニル及びベンゼンを留
去した。これにベンゼン６０ａ＋１を加え、３−ヒドロ
キシピリジン４．１　ｇ（０，０４３ｍｏｌ　）とピリ
ジンを少量加え、２時間室温で攪拌した０反応混合物を
飽和重曹水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後ベンゼンを留去した
。このものをカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、ヘキサン酸３−ピリジルエステル５．５ｇを得
た。収率は６６．８％（ヘキサン酸から）であった。沸
点は１１０℃／　０．７０ｍｄｇであり、物性は第４表
に示した。

実施例２ オクタン酸３−ピリジルエステルの製造オクタン酸５　
ｇ　（０，０３５ｍｏｌ）　、塩化チオニル１１ｍ　ｌ
−、ベンゼン４０ｍ１をナスコルベンに入れ、３．５時
間加熱還流し、減圧上過剰の塩化チオニルおよびベンゼ
ンを留去した。これにベンゼン７０ａ＋１を加え、３−
ヒドロキシピリジン３．３　ｇ　（０，０３５ｍｏｌ）
とピリジンを少量加え、２時間２０分室温で攪拌した。

以下実施例１に準じて後処理、精製を行い、オクタン酸
３−ピリジルエステル５．７ｇを得た。

収率は７４．２％（オクタン酸から）であった。沸点は
１４４℃／　０．６０ｍｍＨｇであり、物性は第４表に
示した。

実施例３ デカン酸３−ピリジルエステルの製造 デカン酸５．１　ｇ　（０，０２９ｎ＋ｏｌ）　、塩化
チオニル１３ａｌｌ、ベンゼン４０ｍ１をナスコルベン
に入れ、４時間加熱還流し、減圧上過剰の塩化チオニル
およびベンゼンを留去した。これにベンゼン７０ｍ１を
加え、３−ヒドロキシピリジン２．８　ｇ　（０，０２
９ｍｏｌ）とピリジンを少量加え、２時間室温で攪拌し
た。

以下実施例１に準じて後処理、精製を行い、デカン酸３
−ピリジルエステル５．５ｇを得た。収率は７６．２％
（デカン酸から）であった。沸点は１６５’Ｃ／　０．
７Ｏｎ＋ｍＨｇであり、物性は第４表に示した。

実施例４ トリデカン酸３−ピリジルエステルの製造トリデカン酸
５　ｇ　（０，０２３ａ＋ｏｌ）　、塩化チオニル１５
ｍ１．ベンゼン５０ｍ１をナスコルベンに入れ、５時間
加熱還流し、減圧上過剰の塩化チオニルおよびベンゼン
を留去した。これにベンゼン７０ｍ１を加え、３−ヒド
ロキシピリジン２．２　ｇ　（０，０２３ｍｏｌ　）と
ピリジンを少量加え、２時間室温で攪（↑した、以下実
施例１に準じて後処理、精製を行い、トリデカン酸３−
ピリジルエステル４．８ｇを得た。

収率は７１．７％（トリデカン酸から）であった。

沸点は１９７℃１０．７５ｓｍＨｇであり、物性は第４
表に示した。

実施例５ テトラデカン酸３−ピリジルエステルの製造テトラデカ
ン酸４．６　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）　、塩化チオニル
１２ｍ＋１、ベンゼン４０ｍ１をナスコルベンに入れ、
４時間加熱還流し、減圧上過剰の塩化チオニル及びベン
ゼンを留去した。これにベンゼン６０ｍ１を加え、３−
ヒドロキシピリジン１．９　ｇ　（０，０２ｍｏｌ　）
とピリジンを少量加え、３時間室温で攪拌した。以下実
施例１に準じて後処理、精製を行い、テトラデカン酸３
−ピリジルエステル３．９ｇを得た。収率は６３．１％
（テトラデカン酸から）であった。沸点は２０１℃１０
．７３ｓｄｇであり、物性は第４表に示した。

実施例６〜９ 以下のエステルを実施［１と同様の方法で製造した。

製剤例１〜１７ 基本処方１〜１７ （１１薬物　　　　　　　　　　　１重量％（２）極性
化合物　　　　　　　８９重量％（３）エステル（１）
　　　　　　　１０重量％（１）、（２）および（３）
として第１表に示したものを各々上記基本処方の液状組
成物として用いた。まず（３）を（２）に混合し、ある
いは溶解し、さらに＋１＋を溶解することにより調製し
た。

対照処方 （１）薬物　　　　　　　　　　　１重量％（２）ジメ
チルスルホキシド　　９９重量％（１）を（２）に溶解
することにより調製した。

製剤例１８〜２４ １０塩酸プロプラノロール　　　　　　１重量％（２）
Ｎ−メチルピロリドン　　９８〜４９重量％（３）トリ
デカン酸 ３−ピリジルエステル　　１〜５０重量％第２表に示し
た割合で（３）を（２）に溶解し、さらに（１）を溶解
することにより調製した。

比較例１〜５ （１）薬物　　　　　　　　　　　１重量％（２）極性
化合物　　　　　　　９９重量％ｆｉｌを（２）に溶解
することにより調製した。Ｏ）および（２）としては第
３表に記載のものを使用した。

実験例 製剤例１〜２４、対照処方、比較例１〜５の組成物にお
ける薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使用
して測定し、その結果を第１表、第２表および第３表に
示した。なお、第１表、第２表および第３表中のＱ値は
、次のことを意味する。

Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：製剤例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対
照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

（以下余白、次頁に続く） 第２表 第３表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数５〜１３の飽和直鎖アルキル基を示す
   ） で表される化合物。