JPH0529016B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0529016B2 JPH0529016B2 JP60130627A JP13062785A JPH0529016B2 JP H0529016 B2 JPH0529016 B2 JP H0529016B2 JP 60130627 A JP60130627 A JP 60130627A JP 13062785 A JP13062785 A JP 13062785A JP H0529016 B2 JPH0529016 B2 JP H0529016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid ester
- weight
- alcohol
- skin
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。 〔従来技術〕 従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。 また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。 一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。 近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。 薬物を経皮投与した場合、薬理効果の持続化が
容易であり、薬物の体内濃度のコントロールが可
能になることや皮膚組織から直接、血流に入るた
め肝一次代謝を受けにくい等の利点がある。 しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の侵入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して薬物を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とする場
合には経皮吸収促進剤が必要であり、近年各種の
ものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。 又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮
吸収性を高めうる外皮投与組成物を提供すること
にある。 本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる問題点を解決するために、本発明者らは
鋭意研究を重ねてきたところ、次の知見を得た。
即ち、後記特定のニコチン酸エステル（）又は
イソニコチン酸エステル（）の存在下に水溶性
薬物を外皮に投与すると、当該水溶性薬物の皮膚
透過性、経皮吸収性が高められることを見い出し
た。 本発明は、かかる新知見に基づいて完成された
ものであり、一般式 又は、 （式中、Ｒ及びR1はそれぞれ炭素数１〜４のア
ルキルを示す） で表わされるニコチン酸エステル（）又はイソ
ニコチン酸エステル（）、及び水溶性薬物を含
有してなる外皮投与用組成物に関する。 本明細書において、炭素数１〜４のアルキルは
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好適には飽和
のものである。かかるアルキルとしては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル等が例示
される。 本発明においては上記ニコチン酸エステル
（）及び／又はイソニコチン酸エステル（）
に加えて、更に疎水性化合物を加えることが好ま
しい。 疎水性化合物としては、脂肪族のアルコール、
脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸のアルコール
エステル、エーテル、ケトンが好ましく、その具
体例としては、次の如きものが例示される。 炭素数７〜20、好ましくは８〜18のアルコー
ル： 当該アルコールは、直鎖状アルコール、分岐
状アルコールのいずれでもよく、また飽和アル
コール、不飽和アルコールのいずれでもよい。
具体的にはラウリルアルコールなどの直鎖状ア
ルコール、iso−ステアリルアルコールなどの
分岐状アルコール、オレイルアルコールなどの
不飽和アルコールなどが挙げられる。 ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
30の脂肪族炭化水素： 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分岐状又は
環状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のい
ずれでもよい。置換基としてのハロゲンはブロ
ム、クロルが好ましい。 脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合に
は炭素数５〜30（好ましくは６〜24、特に好ま
しくは８〜14）の飽和あるいは１または２個の
不飽和結合を有するアルキル基が好ましく、環
状の場合には単環、２環のものが好ましい。単
環の場合の炭素数は６〜10であることが好まし
く、それは１以上のメチル、式
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。 〔従来技術〕 従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。 また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。 一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。 近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。 薬物を経皮投与した場合、薬理効果の持続化が
容易であり、薬物の体内濃度のコントロールが可
能になることや皮膚組織から直接、血流に入るた
め肝一次代謝を受けにくい等の利点がある。 しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の侵入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して薬物を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とする場
合には経皮吸収促進剤が必要であり、近年各種の
ものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
メチルデシルスルホキシド等が開示されている。 又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮
吸収性を高めうる外皮投与組成物を提供すること
にある。 本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる問題点を解決するために、本発明者らは
鋭意研究を重ねてきたところ、次の知見を得た。
即ち、後記特定のニコチン酸エステル（）又は
イソニコチン酸エステル（）の存在下に水溶性
薬物を外皮に投与すると、当該水溶性薬物の皮膚
透過性、経皮吸収性が高められることを見い出し
た。 本発明は、かかる新知見に基づいて完成された
ものであり、一般式 又は、 （式中、Ｒ及びR1はそれぞれ炭素数１〜４のア
ルキルを示す） で表わされるニコチン酸エステル（）又はイソ
ニコチン酸エステル（）、及び水溶性薬物を含
有してなる外皮投与用組成物に関する。 本明細書において、炭素数１〜４のアルキルは
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、好適には飽和
のものである。かかるアルキルとしては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル等が例示
される。 本発明においては上記ニコチン酸エステル
（）及び／又はイソニコチン酸エステル（）
に加えて、更に疎水性化合物を加えることが好ま
しい。 疎水性化合物としては、脂肪族のアルコール、
脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸のアルコール
エステル、エーテル、ケトンが好ましく、その具
体例としては、次の如きものが例示される。 炭素数７〜20、好ましくは８〜18のアルコー
ル： 当該アルコールは、直鎖状アルコール、分岐
状アルコールのいずれでもよく、また飽和アル
コール、不飽和アルコールのいずれでもよい。
具体的にはラウリルアルコールなどの直鎖状ア
ルコール、iso−ステアリルアルコールなどの
分岐状アルコール、オレイルアルコールなどの
不飽和アルコールなどが挙げられる。 ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
30の脂肪族炭化水素： 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分岐状又は
環状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のい
ずれでもよい。置換基としてのハロゲンはブロ
ム、クロルが好ましい。 脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合に
は炭素数５〜30（好ましくは６〜24、特に好ま
しくは８〜14）の飽和あるいは１または２個の
不飽和結合を有するアルキル基が好ましく、環
状の場合には単環、２環のものが好ましい。単
環の場合の炭素数は６〜10であることが好まし
く、それは１以上のメチル、式
本発明におけるニコチン酸エステル（）又は
イソニコチン酸エステル（）、及び水溶性薬物
よりなる外皮投与用組成物、特にこれらに更に疎
水性化合物を配合した外皮投与用組成物によれ
ば、水溶性薬物の皮膚透過性、経皮吸収性が向上
するので、優れた薬効が達成される。 〔実施例・実験例〕 以下、実施例、実験例などにより、本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらによつて
何ら限定されるものではない。 実施例 １〜９ 基本処方 (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 99重量％ (1)を(2)に溶解又は懸濁させることによつて調製
した。(1)及び(2)としては第１表記載のものを使用
した。 対照処方 (1) 薬物 １重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解させることにより調整した。 実施例 10〜15 (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 89重量％ (3) ラウリルアルコール 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解又は懸濁させる
ことにより調製した。(1)及び(2)としては第２表記
載のものを使用した。 比較例 １〜９ (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。(1)及び
(2)としては、第３表記載のものを使用した。 比較例 10〜15 (1) 疎水性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 99重量％ (1)を(2)に溶解させることにより調製した。(1)及
び(2)としては、第４表記載のものを使用した。 比較例 16〜19 (1) 疎水性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 89重量％ (3) ラウリルアルコール 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解させることによ
り調製した。(1)及び(2)としては第５表記載のもの
を使用した。 実験例 １ 実施例１〜15、対照処方及び比較例１〜19の組
成物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト
腹部皮膚を使用して測定し、その結果を第１〜５
表に示した。 なお、第１〜５表中のＱ値は、次のことを意味
する。 Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量 Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフにて定量した。なお、この実験
は密封容器内で行つた。
イソニコチン酸エステル（）、及び水溶性薬物
よりなる外皮投与用組成物、特にこれらに更に疎
水性化合物を配合した外皮投与用組成物によれ
ば、水溶性薬物の皮膚透過性、経皮吸収性が向上
するので、優れた薬効が達成される。 〔実施例・実験例〕 以下、実施例、実験例などにより、本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらによつて
何ら限定されるものではない。 実施例 １〜９ 基本処方 (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 99重量％ (1)を(2)に溶解又は懸濁させることによつて調製
した。(1)及び(2)としては第１表記載のものを使用
した。 対照処方 (1) 薬物 １重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解させることにより調整した。 実施例 10〜15 (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 89重量％ (3) ラウリルアルコール 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解又は懸濁させる
ことにより調製した。(1)及び(2)としては第２表記
載のものを使用した。 比較例 １〜９ (1) 水溶性薬物 １重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。(1)及び
(2)としては、第３表記載のものを使用した。 比較例 10〜15 (1) 疎水性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 99重量％ (1)を(2)に溶解させることにより調製した。(1)及
び(2)としては、第４表記載のものを使用した。 比較例 16〜19 (1) 疎水性薬物 １重量％ (2) ニコチン酸エステル（）又はイソニコチン
酸エステル（） 89重量％ (3) ラウリルアルコール 10重量％ (3)を(2)に混合し、更に(1)を溶解させることによ
り調製した。(1)及び(2)としては第５表記載のもの
を使用した。 実験例 １ 実施例１〜15、対照処方及び比較例１〜19の組
成物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト
腹部皮膚を使用して測定し、その結果を第１〜５
表に示した。 なお、第１〜５表中のＱ値は、次のことを意味
する。 Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量 Ｄ：対照処方における薬物の皮膚透過量 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフにて定量した。なお、この実験
は密封容器内で行つた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
１ こはく酸ジブチルエステルの触媒による水素
化を不完全な変化率において行い、反応混合物か
らブタノールを留去し、液状の蒸留残留物を108
℃以下の温度に冷却し、その際相分離により生じ
た本質的にこはく酸ジブチルエステルから成る上
相を水素化に返送し、本質的に１，４−ブタンジ
オールから成る下相から、真空下の分留により
１，４−ブタンジオールを取得することを特徴と
する、こはく酸ジブチルエステルの触媒水素化に
よる１，４−ブタンジオールの製法。 ２ こはく酸ジブチルエステルを最高97％の変化
率まで水素化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ３ こはく酸ジブチルエステルを最高90％の変化
率まで水素化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ４ こはく酸ジブチルエステルを銅含有触媒上
で、170〜190℃の温度及び200〜300バールの圧力
において水素化することを特徴とする、特許請求
化を不完全な変化率において行い、反応混合物か
らブタノールを留去し、液状の蒸留残留物を108
℃以下の温度に冷却し、その際相分離により生じ
た本質的にこはく酸ジブチルエステルから成る上
相を水素化に返送し、本質的に１，４−ブタンジ
オールから成る下相から、真空下の分留により
１，４−ブタンジオールを取得することを特徴と
する、こはく酸ジブチルエステルの触媒水素化に
よる１，４−ブタンジオールの製法。 ２ こはく酸ジブチルエステルを最高97％の変化
率まで水素化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ３ こはく酸ジブチルエステルを最高90％の変化
率まで水素化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ４ こはく酸ジブチルエステルを銅含有触媒上
で、170〜190℃の温度及び200〜300バールの圧力
において水素化することを特徴とする、特許請求
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13062785A JPS61289045A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | 外皮投与用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13062785A JPS61289045A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | 外皮投与用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61289045A JPS61289045A (ja) | 1986-12-19 |
| JPH0529016B2 true JPH0529016B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=15038763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13062785A Granted JPS61289045A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | 外皮投与用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61289045A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2431558A (en) * | 1945-05-22 | 1947-11-25 | Winthrop Stearns Inc | Vasodilator compositions comprising alkyl nicotinates |
-
1985
- 1985-06-14 JP JP13062785A patent/JPS61289045A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61289045A (ja) | 1986-12-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |