JPH0574588B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は優れたコレステロール低下作用を示
し、動脈硬化症の予防及び治療に有用なアビエタ
ミド誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明は次の一般式〔〕で表
わされるアビエタミド誘導体に関する。

【化】 ただし、R¹は水素、アルキル、又は、置換若
しくは無置換のフエニルを表わし、R²は水素又
はアルキルを表わし、〓は単結合又は二重結合を
表わす。 （従来の技術） 本発明化合物に類似の化合物として、本発明者
らはさきにＮ−（２，６−ジメチルフエニル）−
Δ⁸−ジヒドロアビエタミド類を特許出願した
（特開昭51−026864号）。この化合物は外因性のコ
レステロールの腸管からの吸収は阻害するが、コ
レステロールの生合成は阻害しない。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、新規な構造を有し、毒性が低
く、外因性のコレステロールの腸管からの吸収を
阻害し、かつコレステロールの生合成を阻止する
作用又は異化排泄を促進する作用を有する化合物
を得ることを目的に更に研究を重ねた。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らは上記の目的にそつて鋭意研究を続
行した結果、前述した一般式〔〕で表わされる
化合物がこの目的に適した化合物であることに到
達し本発明を完成したものである。 本発明に係る化合物は文献未記載の新規な化合
物であり、その化学構造上の特徴は、アミド残基
にピラゾール環を含んでいるところにある。 式中、R¹，R²で示されるアルキルとしては、
直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４の低級アルキル
が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げることがで
きる。 R¹で示されるフエニルは、任意の位置に任意
の数の置換基を有することができる。フエニル基
の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル
等を挙げることができる。かかるハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素等を挙げること
ができる。アルキルとしては前記の如きものを用
いることができる。 本発明化合物は、Δ⁸−ジヒドロアビエチン酸
（〔〕又はデヒドロアビエチン酸（〔〕）（以下、
これらを総称して「樹脂酸」という）と対応する
種々のアミンを縮合させることによつて製造する
ことができる。

【化】 又は

【化】 本アミド化反応は、それ自体公知の方法で行う
ことができ、〔〕又は〔〕の反応性誘導体、
例えば、酸無水物や酸ハライド等を適宜反応させ
る方法が用いられる。酸ハライドを用いる場合、
反応は通常用いられる溶媒（例、トルエン、ベン
ゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
オキサンのようなエーテル類、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロト
ン性極性溶媒）中、好ましくは塩基（例、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等の無機塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、トリエチルアミン等の有機塩基）の
存在下、通常−10〜100℃、好ましくは−５〜10
℃で行う。 反応時間は、樹脂酸ハライドやアミンの種類、
反応温度等によつて異なるが、通常１〜72時間で
ある。アミンの使用量は樹脂酸ハライド１モルに
対し１〜1.5モルである。反応促進、収率向上の
ために当モルの水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムを加えることもある。 このようにして得られる目的化合物〔〕は、
自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転
溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマト
グラフイー等により単離精製することができる。 本発明に用いる原料化合物〔〕は、Δ⁸⁽¹⁴⁾−
ジヒドロアビエチン酸〔〕を主体とする混合物
から公知の方法（J.Org.Chem.34，1550（1969）
参照）により容易に製造することができる。かか
るΔ⁸⁽¹⁴⁾−ジヒドロアビエチン酸〔〕を主体と
する混合物はパルストリン酸〔〕、レボピマー
ル酸〔〕、アビエチン酸〔〕又は松脂を接触
還元して得ることができる。

【化】

【化】

【化】

【化】 原料化合物〔〕は市販の不均化ロジンより公
知の方法（J.Org.Chem.31，4246（1967）参照）
に従つて得ることができる。もう一方の原料の
種々アミンは、市販されているか又は公知の方法
で製造することができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発
明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒
性かつ不活性の担体中に、例えば0.1％〜99.5％、
好ましくは0.5％〜90％含有する医薬組成物とし
て、人を含む動物に投与される。 担体としては、液状、固形、又は半固形の希釈
剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上
が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投
与することが望ましい。本発明化合物は、経口投
与、組織内投与、局所投与又は経直腸的に投与す
るとができる。これらの投与方法に適した剤型、
例えば、各種の経口剤、注射剤、挫剤等、で投与
されるのはもちろんである。例えば経口投与が特
に好ましい。 動脈硬化症治療剤としての用量は、年齢、体重
等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等
を考慮した上で調整することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明化合物の有効成分量とし
て、１日あたり、0.5〜5.0ｇの範囲が用いられ、
好ましくは１〜２ｇの範囲が一般的である。場合
によつては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以
上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
３回に分割して投与することができる。 （実施例） 以下に本発明化合物に係る実施例と試験例を記
載して本発明を更に具体的に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ Ｎ−１−（フエニルピラゾール−５−イル）−
Δ⁸−ジヒドロアビエタミド Δ⁸−ジヒドロアビエチン酸298.4ｇ、ベンゼン
600mlを加温して溶解する。攪拌しながら緩やか
に還流し、塩化チオニル349.8ｇを約１時間かけ
て滴下する。滴下後さらに２時間還流させる。ベ
ンゼン、過剰の塩化チオニルを減圧下留去する。
残留物を乾燥ジオキサン300mlに溶解し、攪拌、
氷冷する。これに１−フエニル−５−アミノピラ
ゾール156.0ｇ、トリエチルアミン119.0ｇ、ジオ
キサン200mlの混液を約１時間かけて滴下する。
滴下後、室温で攪拌しながら４時間反応させる。
析出した白色の結晶を濾過する。母液は濃縮して
ジオキサンを除き、残留物を砕いて、ベンゼン
100mlで洗浄する。これを先の結晶とあわせ300ml
のメタノールで洗浄して388ｇの白色結晶を得る。
水洗後、乾燥してクロロホルムから再結晶する。
収量304ｇ（70％）。 融点182〜183℃。 元素分析値：C₂₉H₃₉N₃Ｏ（分子量445.65） 計算値（％）：Ｃ 78.16 Ｈ 8.82 Ｎ 9.43 実測値（％）：Ｃ 78.08 Ｈ 8.99 Ｎ 9.46 以下同様にして、下記の化合物を得た。 Ｎ−（１−フエニルピラゾール−５−イル）デ
ヒドロアビエタミド：融点179〜182℃ 元素分析値：C₂₉H₃₅N₃Ｏ（分子量441.62） 計算値（％）：Ｃ 78.87 Ｈ 7.99 Ｎ 9.52 実測値（％）：Ｃ 78.53 Ｈ 8.04 Ｎ 9.32 Ｎ−（１−メチルピラゾール−５−イル）−Δ⁸
−ジヒドロアビエタミド：融点159℃ 元素分析値：C₂₄H₃₇N₃Ｏ（分子量383.58） 計算値（％）：Ｃ 75.15 Ｈ 9.72 Ｎ 10.95 実測値（％）：Ｃ 75.46 Ｈ 9.89 Ｎ 10.56 Ｎ−〔１−（２−クロロ）フエニルピラゾール−
５−イル〕−Δ⁸−ジヒドロアビエタミド：融点
159〜160℃ 元素分析値：C₂₉H₃₈N₃OCl（分子量480.09） 計算値（％）：Ｃ 72.55 Ｈ 7.98 Ｎ 8.75 実測値（％）：Ｃ 75.51 Ｈ 8.07 Ｎ 8.75 Ｎ−（１−ｐ−トリールピラゾール−５−イル）
−Δ⁸−ジヒドロアビエタミド：融点171〜172
℃ 元素分析値：C₃₀H₄₁N₃Ｏ（分子量459.67） 計算値（％）：Ｃ 78.39 Ｈ 8.99 Ｎ 9.14 実測値（％）：Ｃ 78.13 Ｈ 9.19 Ｎ 9.12 Ｎ−（１−ｐ−トリールピラゾール−５−イル）
デヒドロアビエタミド：融点147〜149℃ 元素分析値：C₃₀H₃₉N₃Ｏ（分子量457.66） 計算値（％）：Ｃ 78.33 Ｈ 8.59 Ｎ 9.18 実測値（％）：Ｃ 79.14 Ｈ 8.60 Ｎ 8.87 Ｎ−（１−ｐ−トリール−３−メチルピラゾー
ル−５−イル）デヒドロアビエタミド：融点
122〜124℃ 元素分析値：C₃₁H₃₉N₃Ｏ（分子量469.67） 計算値（％）：Ｃ 79.28 Ｈ 8.27 Ｎ 8.95 実測値（％）：Ｃ 78.66 Ｈ 8.52 Ｎ 8.80 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の
結果を示す。 (1) コレステロール負荷ラツトにおける効果
（HCDテスト） 試験法：４週令雄性ウイスター系ラツトを１群６
匹とし、被験化合物を0.03％含有する高コレス
テロール食を３日間自由摂食させ、一夜絶食後
採血し、血清総コレステロール値（TC）を測
定した。被験化合物無添加高コレステロール食
を与えた群をコントロール群とし、正常合成食
を与えた群を正常群とした。被験化合物の血清
TC上昇抑制率（％）は次式により算出した。 TC上昇抑制率＝ TC上昇抑制率＝ （％）100×（コントロール群）−（被験群）／（コン
トロール群）−（正常群） 結果を表１に示す。 (2) トリトン誘起高脂血症マウスにおける効果
（トリトンテスト） 試験法：９週令の雄性ICR系マウスを１群６〜９
匹とし、生理食塩水に溶解したトリトンWR−
1339を500mg／Kg尾静脈より投与し、高脂血症
を誘発した。 正常群には生理食塩水を静脈内投与した。直ち
に0.5％メチルセルロース（MC）溶液に懸濁させ
た被験化合物を300mg／Kg経口投与した。0.5％
MC溶液を投与した群をコントロール群とした。
24時間絶食後断頭採血し、得られた血清のTC値
を測定した。被験化合物の血清TC上昇抑制率
（％）は次式により算出した。 TC上昇抑制率＝ TC上昇抑制率＝ （％）100×（コントロール群）−（被験群）／（コン
トロール群）−（正常群） 結果を表１に示す。

【表】 −Δ^８−ジヒドロアビエタミ
ド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕で表わされるアビエタミド
   誘導体。 【式】 ただし、R¹は水素、アルキル、又は、置換若
   しくは無置換のフエニルを表わし、R²は水素又
   はアルキルを表わし、〓は単結合又は二重結合を
   表わす。