JPH0575745B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記式（）で示さ
れるアミノ置換テトラヒドロイソキノリン化合物
又はその塩、その製法及びその医薬に関する。

【化】 （式中、縮合環Ａは式

【式】≪R¹は水 素原子、低級アルキル基、又は水酸基、R²は水
酸基、又は低級アルキルスルホニルアミノ基を意
味する。≫ で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲ
ン原子を意味する。 但し、R¹が水素原子の場合、R₂は低級アルキ
ルスルホニルアミノ基を意味する。以下同様） （従来の技術） 腎臓は循環系の恒常性維持に関与する諸機能を
有した極めて重要な臓器である。何らかの原因に
より腎臓での血行不全が生じた場合腎機能の低下
が招来される。腎機能障害は循環系の恒常性の破
綻を来たし、高血圧症や心不全といつた循環器疾
患の発症、維持、進行を誘発する。 従来このような疾患の治療薬として血管拡張剤
や利尿剤等が用いられてきたが、腎血管を積極的
に拡張させる血管拡張剤は未だ知られていない。
また、既存の利尿剤はは電気質バランスの破綻を
もたらすことが知られている。更に、ドーバミン
は腎血管拡張作用ならびに利尿作用を有している
が、血管収縮作用や心拍数増加作用といつた不都
合な作用を併せもち、また経口投与ができず、持
続時間も短いという難点があつた。このため、治
療上の制約が大きく、未だ臨床に適した薬剤は殆
んど知られていない。 （解決手段） かかる事情に鑑み、本発明者等は腎血管に存在
するドーパミン受容体に直接作用し、経口投与が
可能であり、更に作用持続時間の長い化合物の創
製を目指し鋭意研究した結果、本発明を完成し
た。 即ち、本発明は頭記式（）で示される化合物
又はその塩、その製法及び該化合物はその塩を有
効成分とする腎血管拡張剤に関する。 頭記一般式（）で包含される化合物をさらに
説明すると以下の通りである。一般式の定義にお
いて「ハロゲン原子」としてはフツ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。又「低
級アルキル基」とは、炭素数１〜５個を有する直
鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。従つて
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。 本発明化合物はテトラヒドロイソキノリン環の
４位に、又場合により低級アルキルに不斉炭素原
子を有しており、本発明化合物には、これらの不
斉炭素原子に基づく光学異性体の分離されたもの
又はその混合物の全てが含まれる。 本発明化合物（）は塩を形成することもで
き、本発明には化合物（）の薬理学上許容され
る塩も含まれる。このような塩としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、マ
レイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、酒石酸等の各種の有機酸
との酸付加塩が挙げられる。 （製造法） 本発明により提供される化合物（）は以下に
示す方法により製造することができる。 第１製法；

【化】 （式中、Ｒは前記と同じであり、環A′は式

【式】≪R¹は水素原子、低級アルキル 基、又は保護されていてもよい水酸基、R²′は保
護されていてもよい水酸基、又は低級アルキルス
ルホニルアミノ基を意味する。≫ で示される基を、R⁶，R⁷は保護されていてもよ
い水酸基を、R⁵は水素原子又は窒素原子の保護
基を意味する。但し、R¹′が水素原子の場合、
R²′は低級アルキルスルホニルアミノ基を意味す
る。以下同様） 本方法は、一般式（）で示される化合物を環
化し、所望により保護基を除去することにより行
われる。原料化合物（）における「水酸基の保
護基」としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、tert−ブチル基等の炭素数１乃至５個を
有する直鎖又は分枝状の低級アルキル、ベンジル
基、フエネチル基等のアラルキル基が挙げられ
る。また、「窒素原子の保護基」としては、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル
基等の低級アルキル基、ベンジル基、フエネチル
基等のアラルキル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基等の未置換又は置換のアシル基が挙げ
られる。 本発明化合物（）は、一般式（）で示され
る化合物とそのアルコール性水酸基からカルボニ
ウムイオンを生成させるような環化剤、例えば塩
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステル、塩化メチレン中メタン
スルホン酸、臭化水素酸又はフツ化ホウ素、塩化
アルミニウムもしくは塩化第二スズのようなルイ
ス酸と反応させて分子内環化をすることにより製
造される。 反応温度は特に限定さないが、通常氷冷下乃至
加熱、還流下に行う。反応時間は種々の反応条件
を考慮して適宜設定される。 次にここで得られた化合物が保護基を有する場
合は、例えば三臭化ホウ素、臭化水素、塩化アル
ミニウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素
酸等で処理するか、あるいは水素添加等接触還元
処理をほどしすことにより除去する。尚、窒素原
子からの保護基の除去は他の水酸基の保護基の除
去とともにあるいは、別工程により例えばブロム
シアン、塩酸水、アンモニア水又は触媒存在下水
素添加等適宜処理することによつても行うことが
できる。 第２製法；

【化】 （環A′，Ｒ，R⁵，R⁶のよびR⁷は前記と同じ意
味を示す。） また、本発明化合物（）は、一般式（）で
示されるカルボニル化合物を還元したのち、所望
により保護基を除去することによつても製造する
ことができる。ここで用いられるカルボニル化合
物（）は、一般式（）

【式】 で示されるアルコール化合物を、塩酸、硫酸、ト
リフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸
エステル、塩化メチレン中メタンスルホン酸、臭
化水素酸又はフツ化ホウ素、塩化アルミニウムも
しくは塩酸化第二スズのようなルイス酸等の環化
剤により分子内環化することにより製造される。 このカルボニル化合物（）を例えば、ボラ
ン、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウムとプロピオン酸、水素化ア
ルミニウムジイソブチル、水素化アルミニウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）ナトリウム等の還元
剤で処理したのち、更に必要により保護基を除去
し、本発明化合物（）を得る。この還元工程で
使用される溶媒としては、反応に不活性な力媒で
あれば制限はなく、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ベンゼン、ジオキサン等が挙げら
れる。反応は通常氷冷下乃至加熱還流下で行われ
る。次に保護基の除去は第１製法で述べた方法が
適用用いられる。 このようにして製造された本発明化合物（）
は、遊離のままあるいはその塩として常法により
造塩あるいは脱塩し単離精製される。単離、製精
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフ
イー等の通常の化学操作を適用して行われる。 （発明の効果） 本発明化合物（）又はその塩は、脂溶性に優
れていることから経口投与における吸収性に優れ
ている。また腎不全、心不全、高血圧症といつた
循環器疾患に対して有効である。特に高血圧症の
治療剤としては、従来の対症療法的な薬剤とは異
なり病因論に迫る薬剤となることが期待される。
また、本発明化合物（）又はその塩は、腎血管
拡張剤作用を有し、その作用機序はドーパミン受
容体を介するものである。従つて、内臓血管拡張
や腎尿細管への直接作用による利尿作用等を有す
る。更に、本発明化合物は、内臓器機能亢進、浮
腫治療、術中術後の欠尿予防、抗動脈硬化あるい
は抗血液凝固に対しても適用が期待される。 本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す
試験方法により確認されたものである。 （試験方法） 体重11〜16Kgの雌雄の雑種成犬をペントバルビ
タール（30mg／Kg・ｉ・v.）にて麻酔し、気管に
気管カニユーレを挿入し人工呼吸を開始した。実
験期間中の麻酔状態を一定に保つため、ペントバ
ルビタール（３〜５mg／Kg／hr）を右前肢静脈内
へ持参注入した。右大腿静脈に薬物投与用カニユ
ーレを挿入した。右大腿静脈にカニユーレを挿入
し、圧トランスデユーサーにより、全身血圧を測
定した。心拍数は圧波形で、カルジオタコメータ
ーを駆動し、測定した。 側腹部から腹膜後壁まで切開し、腎動脈を露出
させた。非観血型プローブを腎動脈に装着し、電
磁血流計にて腎血流量を測定し、その用量作用曲
線からED₂₀（μg）を求めた。プローブ装着後、腎
動脈起始部に化合物投与用のポリエチレンチユー
ブに接続した注射針を挿入した。 被検化合物は、すべて0.2mlの容量に調整した
ものを急速注入し、生理食塩水持続注入（0.5
ml／min）によりすみやかに腎動脈内へ投入し
た。 実験値は、各用量の被検出化合物投与直前の腎
血流量をそれぞれ100としたときの変化率（％）
で示した。 実施例１〜２の化合物を麻酔犬腎動脈へ0.3〜
30μg投与したところ、用量依存的に腎血流量が
増加し最高用量において40％程度の増加が観察さ
れた。 また本発明化合物中、実施例１の化合物の急性
毒性（LD₅₀）は、マウスの静脈内投与の場合、
55.55mg／Kgであつた。 本発明化合物（）又はその塩の１種又は２種
以上の有効成分として含有する製剤は、通常用い
られている製薬用の担体や賦形剤、その他の添加
剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、丸剤、錠剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤
等に調整さされ、経口的（舌下投与を含む）また
は非経口的に投与される。 本発明化合物の離床投与量は適用される患者の
症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定さ
れが、通常成人１入当り50mg／1000mgであり、こ
れを１回であるいは数回に分けて投与する。 処方 実施例２で得られた化合物100mgを有効成
分とし、結晶セルロース、結晶ラクトー
ス、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤
を用いて常法によりカプセルに充填し、腎
血管拡張作用の必要な患者に１日４回投与
する。 （実施例） 以下に実施例を掲記し、本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。尚、実施例で用いられる原料化合物を
参考例に示した。 参考例 １

【化】 1.0ｇのα−（アミノメチル）−３，４−ジメト
キシベンジルアルコール塩酸塩を５mlのメタノー
ルに懸濁し、0.85ｇの２，３−ジメトキシベンズ
アルデヒドを加えた後、室温撹拌下に0.63mlのト
リエチルアミンを滴下した。この溶液を30分間加
熱還離した後、冷水撹拌下に0.24ｇの水素化ホウ
素ナトリウムをゆつくり加え、発泡終了後にこれ
を濃縮した。残渣をクロロホルムと水にて分液操
作を行い、クロロホルム層を取り、これを水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒媒
を留去して得られた残渣を酢作エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して、α−［［２，３−ジメトキシ
ベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキ
シベンジルアルコール1.07ｇを得た。 融点96〜97℃ 参考例 ２

【化】 (1) 1.56ｇの３−メトキシ−２−メチル安息香酸
に2.03mlの塩化チオニルを加え、30分間加熱還
流した。反応液液を濃縮し、トルエンにて２回
共沸した。得られた残渣を８mlのトルエンに溶
解し、2.0ｇのα−（アミノメチル）−３，４−
ジメトキシベンジルアルコール塩酸塩と1.52ml
のピリジンと20mlのイソプロピルアルコールの
混液中に氷冷撹拌下滴下した。室温に戻し30分
後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解し、1N塩酸水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して
2.41ｇのα−［Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル
ベンゾイル）アミドメチル］−３，４−ジメト
キシベンジルアルコールを得た。 融点105〜109℃ (2) 1.02ｇのα−［Ｎ−（３−メトキシ−４−メチ
ルベンゾイル）アミドメチル］−３，４−ジメ
トキシベンジルアルコールを10mlのテトラヒド
ロフランに溶解したアルゴン気流下氷冷下に
10.8mlの1Mボラン−テトラヒドロフラン溶液
を滴下した。この溶液を2.5時間加熱還流した
後氷冷し、0.44mlのメタノールを滴下し、30分
間加熱還流した。これを氷冷し、0.9mlの濃塩
酸を加え、さらに30分間加熱還流した後、濃縮
した。得られた残渣を水に溶解し、エーテルに
て２回洗浄を施した後塩基性となし、クルルホ
ルムにて２回抽出しクロロホルム層を合わせ、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をクロロホル
ム−ｎ−ヘキサンから再結晶して、560mgのα
−［［（３−メトキシ−２−メチルベンジル）ア
ミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジル
アルコールを得た。 融点135〜136℃ 実施例 １

【化】 (1) 参考例１で得たα−［［（２，３−ジメトキシ
ベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメト
キシベンジルアルコール1.0ｇを7.5mlのトリフ
ルオロ酢酸に溶解し、氷冷下に0.23mlの濃硫酸
を加え、そのまま30分間反応を行つた。反応液
を濃縮し、トルエンで２回共沸後、クロロホル
ムを加えた後、氷冷下に28％アンモニア水を加
え塩基性となし、分液操作を行つた。クロロホ
ルム層を取り、これを水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去後に得られ
た残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結
晶して750mgの７，８−ジメトキシ−４−（３，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンを得た。 融点109〜110℃ (2) 700mgの７，８−ジメトキシ−４−（３，４−
ジメトキシフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンに144mlの48％臭化水素
酸を加え、アルゴン気流下に３時間加熱還流し
た。反応液を冷却後析出した結晶を取し、
540mgの７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た。 (i) 元素分析値 C₁₅H₁₆NO₄Br Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Br(%) 計算値 50.87 4.55 3.95 22.56 実測値 51.02 4.33 3.96 22.82 (ii) 融点＞230℃分解 (iii) 質量分析（FAB）274（M⁺＋１） (iv) 核磁気共鳴スペクトル （d₆−DMSO、内部標準TMS） δ（ppm） 3.24（1H.m），3.52（1H，ｍ）， 6.08（1H，ｄ），6.48（1H，dd）， 6.58（1H，ｓ），6.68（1H，ｄ）， 6.76（1H，ｄ） 実施例 ２

【化】 (1) 参考例２で得たα−［［（３−メトキシ−２−
メチルベンジル）アミノ］メチル］−３，４−
ジメトキシベンジルアルコール510mgを3.8mlの
トリフルオロ酢酸に溶解し、氷冷下に0.12mlの
濃硫酸を滴下し30分間反応した。反応液を濃縮
し、トルエンにて２回共沸した後に得られた残
渣をクロロホルムに溶かし、28％アンモニウム
水を加え塩基性となしクロロホルム層を取り、
これを水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して430mg
の７−メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−８−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンを得た。 融点128〜129℃ (2) 410mgの７−メトキシ−４−（３，４−ジメト
キシフエニル）−８−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンに8.2mlの48％臭
化水素酸を加えアルゴン気流下３時間加熱還流
した。反応液を冷却後、析出した結晶を取
し、410mgの７−ヒドロキシ−４−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−８−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸
塩を得た。 (i) 元素分析値 C₁₅H₁₈NO₃Brとして Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Br(%) 計算値 54.56 5.15 3.98 22.69 実測値 54.34 5.10 3.95 22.58 (ii) 融点 250℃ (iii) 質量分析（FAB）272（M⁺＋１） (iv) 核磁気共鳴スペクトル （d₆−DMSO、内部標準TMS） δ（ppm） 2.05（1H，ｓ），3.35（計3H），
6.46（計3H），2.72（計3H，ｄ×２） 参考例 ３

【化】 ａ） ６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズ
アルデヒド5.2ｇをテトラヒドロフラン55mlに
溶解し、ヨウ化亜鉛0.98ｇを加えた後、アルゴ
ン気流下、氷冷撹拌しながらトリメチルシリル
ニトリル4.72mlを滴下した。そのまま２時間氷
冷撹拌した後、更に室温に戻して４時間撹拌し
た。続いて氷冷下、メタノール4.11mlを滴下し
た後、溶媒を留去した。これにメタノール50
ml、クエン酸0.65ｇを加え、一晩撹拌した。反
応液を濃縮し残渣をクロロホルムと水にて分液
操作を行い、クロロホルム層を取り、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより
結晶化して、α−（シアノ）−６−フルオロ−
３，４−ジメトキシベンジルアルコール3.28ｇ
を得た。 融点112〜114℃ ｂ）

【化】 参考例3.a）で得たα−（シアノ）−６−フル
オロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール
3.24ｇをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、ア
ルゴン気流下、メタノール氷浴中で冷却撹拌し
ながら1Mボラン−テトラヒドロフラン溶液33
mlを滴下した。この溶液を３時間加熱還流した
後、氷冷し、発泡しなくなるまでメタノールを
加えた。この溶液を室温にて１時間加撹拌した
後氷冷下、液性がPH１以下となるまで塩酸ガス
を吹き込んだ。析出した結晶を取し、α−
（アミノメチル）−６−フルオロ−３，４−ジメ
トキシベンジルアルコール塩酸塩3.34ｇを得
た。 融点223〜226℃ ｃ）

【化】 参考例3.b）で得たα−（アミノメチル）−６−
フルオロ−３，４？−ジメトキシベンジルアルコ
ール塩酸塩3.3ｇと２，３−ジメトキシベンズア
ルデヒド2.4ｇをメタノール16mlに懸濁し、氷冷
撹拌下トリエチルアミン1.92mlを滴下した。この
溶液をアルゴン気流下30分間加熱還流した後、氷
冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム0.74ｇをゆつ
くり加え発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をク
ロロホルムと水にて分液操作を行い、クロロホル
ム層を取り、これを飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して
得られた残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶
化して、α−［［（２，３−ジメトキシベンジル）
アミノ］メチル］−６−フルオロ−３，４−ジメ
トキシベンジルアルコール3.39ｇを得た。 融点110〜112℃ 実施例 ３

【化】 (1) 参考例3.で得たα−［［（２，３−ジメトキシ
ベンジル）アミノ］メチル］−６−フルオロ−
３，４−ジメトキシベンジルアルコール1.0ｇ
をトリフルオロ酢酸７mlに溶解し、氷冷下に濃
流酸0.25mlを加えそのまま40分間撹拌した。続
いて酢酸ナトリウム0.72ｇを加えた後、反応液
を濃縮した。残渣にクロロホルム、水を加え、
氷冷下濃アンモニア水を加え塩基性となし、分
液操作を行つた。クロロホルム層を取り、これ
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去し、４−（６−フル
オロ−３，４−ジメトキシフエニル）−７，８
−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン0.94ｇをシロツプ状物質として得
た。 (2) (1)で得られた４−（６−フルオロ−３，４−
ジメトキシフエニル）−７，８−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
0.90ｇをジクロロメタン25mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、内温−30〜−60℃にて冷却撹拌しな
がら1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液27
mlを滴下した。続いて室温で３時間撹拌した
後、ドライアイス−メタノール浴冷却下にメタ
ノール7.0mlを滴下した。更に30分間、室温で
撹拌した後、析出した結晶を取し、４−（６
−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフエニル）
−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩0.75ｇを
得た。 (i) 元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄FBrとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 48.41 4.06 3.76 実測値 48.14 4.12 3.66 Ｆ（％） Br（％） 5.10 21.47 4.82 21.30 (ii) 融点＞238℃分解 (iii) 質量分析（FAB）294（M⁺＋１） (iv) 核磁気共鳴スペクトル （d₆−DMSO、内部標準TMS） δ（ppm） 5.44（1H，ｍ），7.12（Ｈ，ｄ）， 7.43（1H，ｄ），7.62（1H，ｄ）， 7.72（1H，ｄ）， 参考例 ４ ａ）

【化】 ３−メタンスルホニルアミド安息香酸22.5ｇ
をジクロロメタン648mlに懸濁させ、氷冷撹拌
下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩24.37ｇを加え、
そのまま50分間撹拌した。続いてα−（アミノ
メチル）−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール塩酸塩24.37ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
15.14mlをジクロロメタン約100mlに懸濁した溶
液をゆつくりと加え、更に氷冷下、５時間撹拌
した。次に、１規定塩酸約300mlを加え、分液
操作を行い、ジクロロメタン層を取り、さらに
1N塩酸、飽和食塩水にて１回づつ洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、α−［−（３−メタンスルホニルアミドベン
ゾイル）アミドメチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール32.71ｇを泡状物質として
得た。 ｂ）

【化】 参考例4.a）で得たα−［Ｎ−（３−メタンス
ルホニルアミドベンゾイル）アミドメチル］−
３，４−ジメトキシベンジルアルコール32.7ｇ
をテトラヒドロフラン250mlに溶解し、アルゴ
ン気流下、1Mボラン−テトラヒドロフラン溶
液298mlを−30℃以下に滴下した。この溶液を
室温まで徐々に昇温させた後、2.5時間加熱還
流した。次に、メタノール−氷浴冷却下、メタ
ノール12.1mlを滴下し、30分間加熱還流した。
この溶液にメタノール−氷冷却下、濃塩酸24.9
mlを滴下した後、室温にて30分間撹拌し、溶媒
を留去した。得られた残渣に水、クロロホルム
を加え、更に濃アンモニア水にて塩基性とした
後、クロロホルムにて３回抽出した。クロロホ
ルム層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した
た。得られた残渣を溶媒系クロロホルム−メタ
ノール−28％アンモニア水（20：１：0.1〜
10：１：0.1）にてシリカゲルカラムクロマト
処理し、Rf値0.12［キーゼルゲル60F₂₅₄プレー
ト・溶媒系クロロホルム−メタノール−28％ア
ンモニア水（20：１：0.1）］の物質を集め、こ
れをクロロホルム−ｎ−ヘキサンにて結晶化
し、α−［［（３−メタンスルホニルアミドベン
ジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール12.73ｇを得た。 融点98〜100℃ 実施例 ４

【化】 (1) 参考例４で得たα−［［（３−メタンスルホニ
ルアミドベンゾイル）アミノ］メチル］−３，
４−ジメトキシベンジルアルコール12.7ｇを６
規定塩酸250mlに溶解し、アルゴン気流下、外
浴60〜65℃にて３時間反応した。続いて反応液
を冷却し、クロロホルム、氷、濃アンモニア水
を加え、塩基性下、５％メタノール−クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた残渣を溶媒系クロロ
ホルム−メタノール−28％アンモニア水（20：
１：0.1〜10：１：0.1）にてシリカゲルカラム
クロマト処理し、Rf値0.14［キーゼルゲル
60F₂₅₄プレート・溶媒系クロロホルム−メタノ
ール−28％アンモニア水（20：１：0.1）］の物
質を集め、これをクロロホルム−エーテルにて
結晶化し、４−（３，４−ジメトキシフエニル）
−７−メタンスルホニルアミド−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン5.94ｇを得た。 融点220〜222℃ (2) (1)で得られた４−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−７−メタンスルホニルアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン4.0ｇをジ
クロロメタン40mlに懸濁し、アルゴン気流下、
室温にて、無水酢酸2.08mlを加え、１時間反応
した。反応液に氷、水、濃アンモニア水を加
え、塩基性下、ジクロロメタンにて抽出し、１
期定塩酸、水にて、１回ずつ洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、２−アセチル−４−（３，４−ジメトキシ
フエニル）−７−メタンスルホニルアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン4.46ｇ
をシロツプ状物質として得た。 (3) (2)で得られた２−アセチル−４−（３，４−
ジメトキシフエニル）−７−メタンスルホニル
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン4.46ｇをジクロロメタン50mlに溶解し、
アルゴン気流下、−28℃以下に冷却下、1M三臭
化ホウ素−ジクロロメタン溶液66.2mlを滴下し
た。室温にて2.5時間反応した。続いて−40℃
以下にて、メタノール13.96mlを滴下し、室温
に昇温し、更にメタノール約30mlを加えた後、
溶媒を留去した。残渣にトルエン50mlを加え、
再び溶媒を留去した後、そこに水、酢酸エチル
を加え、酢酸エチルにて抽出し、更に水、飽和
食塩水にて１回ずつ洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、アセト
ニトリル−エーテルより結晶化し、２−アセチ
ル−４−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−７
−メタンスルホニルアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン4.13ｇを得た。 融点125〜127℃ (4) (3)にて得られた２−アセチル−４−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−７−メタンスルホ
ニルアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン1.7ｇをエタノール17ml、2N塩酸17
mlに溶解し、アルゴン気流下、8.5時間加熱還
流した。溶媒を濃縮し、水、酢酸エチルを加
え、分液操作し、水層を取り、更に５回酢酸エ
チルにて洗浄した後、水層を濃縮した。残渣に
エタノール30mlを加え、濃縮する操作を３回行
い、乾燥させ４−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−７−メタンスルホニルアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン塩化水素酸
塩1.12ｇを泡状物質として得た。 (i) 元素分析値 C₁₅H₁₉N₂O₄SCl・１／3H₂O
として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 50.99 5.26 7.43 実測値 51.20 5.31 7.29 Ｓ（％） Cl（％） 8.50 9.40 8.73 9.63 (iii) 質量分析（FAB）335（Ｍ＋１） (iv) 核磁気共鳴スペクトル （d₆−DMSO、内部標準TMS） δ（ppm） 3.02（3H，ｓ），3.1〜3.7（2H，
ｓ）， 4.24（1H，ｍ），3.35（2H，br−ｓ）， 6.4〜7.2（6H，ｍ） 参考例 ５ ａ）

【化】 ３−エタンスルホニルアミド安息香酸12.0ｇ
をジクロロメタン360mlに懸濁させ、氷冷撹拌
下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド塩酸塩12.04ｇを加
え、そのまま30分間撹拌した。続いてα−（ア
ミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩12.23ｇ、Ｎ−メチルモルホリ
ン7.48mlをジクロロメタン約60mlに懸濁した溶
液をゆつくりと加え、更に氷冷下、一晩撹拌し
た。次に、1N−塩酸約200mlを加え、分液操作
を行い、ジクロロメタン層を取り、更に、1N
−塩酸、飽和食塩水にて１回づつ洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、α−［Ｎ−（３−エタンスルホニルアミドベ
ンゾイル）アミドメチル］−３，４−ジメトキ
シベンジルアルコール20.35ｇを泡状物質とし
て得た。 ｂ）

【化】 α−［Ｎ−（３−エタンスルホニルアミドベン
ゾイル）アミドメチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール20.0ｇをテトラヒドロフラ
ン150mlに溶解し、アルゴン気流下、1Mボラン
−テトラヒドロフラン溶液176mlを−20℃にて
滴下した。この溶液を室温まで徐々に昇温させ
た後、2.5時間加熱還流した。次に、メタノー
ル−氷浴冷却下、メタノール7.13mlを滴下し、
30分間加熱還流した。この溶液にメタノール−
氷冷却下、濃塩酸14.7mlを滴下した後、室温に
て30分間撹拌し、溶媒を留去した。得られた残
渣に水、クロロホルムを加え、更にアンモニア
水にて塩基性とした後、クロロホルムにて３回
抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣を溶媒系ク
ロロホルム−メタノール−28％アンモニア水
（20：１：0.1〜10：１：0.1）にてシリカゲル
カラムクロマト処理し、Rf値0.13［キーゼルゲ
ル60F₂₅₄プレート・溶媒系クロロホルム−メタ
ノール−28％アンモニア水（20：１：0.1）］の
物質を集め、ガラス状物質として、α−［［（３
−エタンスルホニルアミドベンジル）アミノ］
メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール13.81ｇを得た。 実施例 ５

【化】 (1) α−［［（３−エタンスルホニルアミドベンジ
ル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベ
ンジルアルコール13.7ｇを6N−塩酸260mlに溶
解し、アルゴン気流下、外浴60〜65℃にて２時
間反応した。続いて反応液を冷却し、200mlの
クロロホルム、氷、濃アンモニア水を加え、塩
基性下、約１時間撹拌した。析出した結晶を
取し、水、少量のメタノール、エーテルにて洗
浄し、４−（３，４−ジメトキシフエニル）−７
−エタンスルホニルアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン5.09ｇを得た。 融点209〜211℃ (2) (1)で得られた４−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−７−エタンスルホニルアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン4.0ｇをジ
クロロメタン40mlに懸濁し、アルゴン気流下、
室温にて、無水酢酸2.01mlを加え、30分間反応
した。反応液に水、氷、濃アンモニア水を加
え、塩基性下、ジクロロメタンにて抽出し、
1N−塩酸、飽和食塩水にて、１回ずつ洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を留去し、２−アセチル−４−（３，４−ジ
メトキシフエニル）−７−エタンスルホニルア
ミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン4.45ｇを泡状物質として得た。 (3) (2)で得られた２−アセチル−４−（３，４−
ジメトキシフエニル）−７−エタンスルホニル
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン4.45ｇをジクロロメタン50mlに溶解し、
アルゴン気流下、−30℃以下に冷却下、1M三臭
化ホウ素−ジクロロメタン溶液63.8mlを滴下し
た。室温にて、１時間反応した。続いて−40℃
以下にて、メタノール13.47mlを滴下し、室温
に昇温し、更にメタノール約30mlを加えた後、
溶媒を留去した。残渣にトルエン30mlを加え、
再び溶媒を留去した後、そこに水、酢酸エチル
を加え、酢酸エチルにて抽出し、更に水、飽和
食塩水にて１回ずつ洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、メタノ
ール−エーテルより結晶化し、２−アセチル−
４−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−７−エ
タンスルホニルアミド−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン4.02ｇを得た。 融点117〜119℃ (4) (3)にて得られた２−アセチル−４−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−７−エタンスルホ
ニルアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン1.0ｇをエタノール10ml、2N−塩酸
10mlに溶解し、アルゴン気流下、一晩加熱還流
した。溶媒を濃縮し、水、酢酸エチルを加え、
分液操作し、水層を取り、更に２回酢酸エチル
にて洗浄した後、水層を濃縮した。残渣にエタ
ノール30mlを加え、濃縮する操作を３回行い、
得られた残渣をイソプロパノールより結晶化し
て４−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−７−
エタンスルホニルアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−１−イソプロパノー
ル−１−塩化水素酸塩0.90ｇを得た。 (i) 融点161〜162℃ (ii) 元素分析値 C₁₇H₂₁N₂O₄SCl・C₃H₇OH
として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 53.98 6.57 6.30 実測値 53.74 6.50 6.25 Ｓ（％） Cl（％） 7.21 7.97 7.29 8.17 (iii) 質量分析（FAB）349（Ｍ＋１） (iv) 核磁気共鳴スペクトル （d₆−DMSO、内部標準TMS） δ（ppm） 1.21（3H，ｔ），3.10（2H，ｔ）， 3.2〜3.9（2H，ｍ），4.20（1H，ｍ）， 4.34（2H，br−ｓ），6.4〜7.2（6H，
ｍ） 実施例 ６

【化】 (1) 実施例１(1)の方法により得られた（Ｒ，Ｓ）
−７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメト
キシフエニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン16.9ｇを50.7mlのエタノールに
懸濁し、室温撹拌下、19.3ｇの（−）−ジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸−水和物の67.5mlエタノー
ル溶液を滴下し、無色の結晶を得た。これをエ
タノール−水より２回再結晶して(R)−（＋）−
７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン・（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩の無色針状晶12ｇを得た。 融点＞181℃分解。 元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄・C₁₈H₁₄O₈として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.62 5.42 2.04 実測値 64.43 5.48 2.05 (R)−（＋）−７，８−ジメトキシ−４−（３，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・（−）−ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸塩の製造に用いた反応母液を合
して濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、
0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性と
なし、分液操作を行つた。塩化メチレン層で水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣に56mlのエタノー
ルを加え、16.3ｇの（＋）−ジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸−水和物のエタノール溶液56mlを滴下
し無色の結晶を得た。これをエタノール−水よ
り２回再結晶して(S)−（−）−７，８−ジメトキ
シ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・（＋）
−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の無色針状晶
12.4ｇを得た。融点＞181℃分解 (2) (1)で得られた(R)−（−）−７，８−ジメトキシ
−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・（−）
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩及び(S)−（＋）−
７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン・（＋）−ジベンゾイル−(D)−酒石
酸塩の各々に、塩化メチレンを加え、1N水酸
化ナトリウム水溶液を加え塩基性となし、分液
操作を行つた。塩化メチレン層を水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して、各々(R)−（＋）−７，８−ジ
メトキシ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
5.3ｇおよび(S)−（−）−７，８−ジメトキシ−
４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン5.0ｇを得
た。 (i) (R)−（＋）−７，８−ジメトキシ−４−（３，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン、［α］²⁰ _D＝＋
14゜（Ｃ＝１，CHCl₃） 融点98℃。 元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.28 7.04 4.25 実測値 69.04 7.06 4.18 (ii) (S)−（−）−７，８−ジメトキシ−４−（３
，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン；［α］²⁰ _D＝−
14゜（Ｃ＝１，CHCl₃） 融点98℃ 元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.28 7.04 4.25 実測値 69.07 7.03 4.12 (3)(i) (R)−（＋）−７，８−ジメトキシ−４−（３
，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン2.0ｇを10mlの
塩化メチレンに溶解し、室温下、0.86mlの無
水酢酸を加え、そのまま30分間反応を行つ
た。反応液を濃縮し、トルエンで２回共沸
後、塩化メチレンを加え、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え塩基性となし、分液操作を
行つた。塩化メチレン層を水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して、(R)−（−）−Ｎ−アセチル
−７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン21.2ｇを得た。融点128
℃。［α］²⁰ _D＝−39゜（Ｃ＝１，CHCl₃） 元素分析値 C₂₁H₂₅NO₅として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 67.91 6.78 3.77 実測値 67.67 6.70 3.77 (ii) (S)−（−）−７，８−ジメトキシ−４−（３
，
４−ジメトキシフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン3.0ｇを、(3)(i)
と同様に処理し、(S)−（＋）−Ｎ−アセチル−
７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメト
キシフエニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン3.19ｇを得た。融点128℃。
［α］²⁰ _D＝＋39゜（Ｃ＝１，CHCl₃） 元素分析値 C₂₁H₂₅NO₅として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 67.91 6.78 3.77 実測値 67.81 6.82 3.72 (4)(i) 1.78ｇの(R)−（−）−Ｎ−アセチル−７，８
−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンを9.0mlの塩化メチレンに溶解し、
−30℃で24mlの1M三臭化ホウ素塩化メチレ
ン溶液を加え、室温で90分間反応を行つた。
ついで−30℃で4.4mlのメタノールを加えた。
反応液を濃縮後、メタノールで２回共沸し
た。残渣に17.8mlの0.1N塩酸を加え、析出し
た結晶を取し、1.46ｇの(R)−（−）−Ｎ−ア
セチル−７，８−ジヒドロキシ−４−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン1/4水和物を
得た。融点＞230℃分解。［α］²⁰ _D＝−85゜
（Ｃ＝１，CH₃OH） 元素分析値 C₁₇H₁₇NO₅・1/4H₂Oとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.84 5.52 4.38 実測値 63.68 5.46 4.37 (4)(ii) 2.0ｇの(S)−（＋）−Ｎ−アセチル−７，８
−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンを(4)(i)と同様に処理し1.61ｇの(S)
−（＋）−Ｎ−アセチル−７，８−ジヒドロキ
シ−４−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１／４水和物を得た。融点＞255℃分解。［α］
²⁰ _D＝＋85゜（Ｃ＝１，CH₃OH） 元素分析値 C₁₇H₁₇NO₅・1/4H₂Oとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.84 5.52 4.38 実測値 63.87 5.52 4.31 (5)(i) 1.15ｇの(R)−（−）−Ｎ−アセチル−７，８
−ジヒドロキシ−４−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン1/4水和物に９mlの3N塩酸お
よび９mlのエタノールを加え、アルゴン気流
下24時間加熱還流した。反応液を冷却後、析
出した結晶を取し、1.09ｇの(R)−（＋）−
７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩一水和物を得
た。［α］²⁰ _D＝＋15゜（Ｃ＝１，CH₃OH） 元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄・HCL・H₂Oとし
て Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl（％） 計算値 54.97 5.54 4.27 10.82 実測値 54.85 5.49 4.14 11.06 (ii) 1.2ｇの(S)−（＋）−Ｎ−アセチル−７，８
−ジヒドロキシ−４−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン1/4水和物を(5)(i)と同様に処
理し1.1ｇの(S)−（−）−７，８−ジヒドロキ
シ−４−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩一水和物を得た。［α］²⁰ _D＝−14゜（Ｃ
＝１，CH₃OH） 元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄・HCl・H₂Oとして Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl（％） 計算値 54.97 5.54 4.27 10.82 実測値 54.70 5.42 4.34 10.98 (6) (4)(i)(ii)で得られた(R)−（−）−Ｎ−アセチル
−
７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン1/4水和物及び(S)−（＋）−Ｎ
−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−４−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン×1/4水和物を
夫々3N臭化水素酸−エタノールと処理し、(R)
−（＋）−７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・臭化水素酸塩一水
和物及び(S)−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン・臭化水素
酸塩一水和物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記（）で示される化合物又はその塩 【化】 （式中、縮合環Ａは式【式】≪R¹は水 素原子、低級アルキル基、又は水酸基、R²は水
   酸基、又は低級アルキルスルホニルアミノ基を意
   味する。≫ で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲ
   ン原子を意味する。 但し、R¹が水素原子の場合、R²は低級アルキ
   ルスルホニルアミノ基を意味する。） ２ 下式（）で示される化合物又はその塩を有
   効成分とする腎血管拡張剤。 【化】 （式中、縮合環Ａは式【式】≪R¹は水 素原子、低級アルキル基、又は水酸基、R²は水
   酸基、又は低級アルキルスルホニルアミノ基を意
   味する。≫ で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲ
   ン原子を意味する。 但し、R¹が水素原子の場合、R²は低級アルキ
   ルスルホニルアミノ基を意味する。）