JPH01199948A - アミノ置換テトラヒドロイソキノリン化合物及びその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記式（Ｉ）で示されるアミ
ノ置換テトラヒドロイソキノリン化合物又はその塩、そ
の製法及びその医薬に関する。

Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原
子、アミノ基又は低級アシルアミノ基、Ｒ２は水素原子
、低級アルキル基、水酸基、アミノ基又は低級アルキル
スルホニルアミノ基、ＦＬ’は水素原子、低級アルキル
基又は水酸基を意味する。）ルキルスルホニルを意味す
る。）で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲ
ン原子を意味する。

ただし、Ｒ１が水酸基で、Ｒ’、Ｒ’、Ｒが同時に水素
原子である場合およびＲが水素原子で、縮合（従来の技
術） 腎臓は循環系の恒常性維持に関与する諸機能を有した極
めて重要な臓器である。何らかの原因により腎臓での血
行不全が生じた場合腎機能の低下が招来される。腎機能
障害は循環系の恒常性の破綻を来たし、高血圧症や心不
全といった循環器疾患の発症、維持、進行を誘発する。

従来このような疾患の治療薬として血管拡張剤や利尿剤
等が用いられてきたが、腎血管を積極的に拡張させる血
管拡張剤は未だ知られていない。

また、既存の利尿剤は電解質バランスの破綻をもたらす
ことが知られている。更に、ドーパミンは腎血管拡張作
用ならびに利尿作用を有しているが、血管収縮作用や心
拍数増加作用といった不都合な作用を併せもち、また経
口投与ができず、持続時間ら短いという難点があった。

このため、治療上の制約が大きく、未だ臨床に適した薬
剤は殆んど知られていない。

（解決手段） かかる事情に鑑み、本発明者等は腎血管に存在するドー
パミン受容体に直接作用し、経口投与が可能であり、更
に作用持続時間の長い化合物の創製を目指し鋭意研究し
た結果、本発明を完成した。

即ち、本発明は頭記式（１）で示される化合物又はその
塩、その製法及び該化合物又はその塩を有効成分とする
腎血管拡張剤に関する。

頭記一般式（１）に包含される化合物をさらに説明する
と以下の通りである。一般式の定義において「ハロゲン
」としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。又
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜５個を有する直鎖
状又は分枝状のアルキル基を意味する。従って具体的に
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ペンチ
ル基等が挙げられる。「低級アシル基」としては、炭素
がｌ及至６個の直鎖又は分岐状のものが挙げられ、具体
的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基
、ピバロイル基、ヘキサノイル基等である。

本発明化合物はテトラヒドロイソキノリン環の４位に、
又場合により低級アルキル及び／又は低級アシルに不斉
炭素原子を有しており、本発明化合物には、これらの不
斉炭素原子に基づく光学異性体の分離されたもの又はそ
の混合物の全てが含まれる。

本発明化合物（１）は塩を形成することもでき、本発明
には化合物（１）の薬理学上許容される塩も含まれる。

このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸
、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酒石酸等の各種
の有機酸との酸付加塩が挙げられる。

（製造法） 本発明により提供される化合物（Ｉ）は以下に示す方法
により製造することができる。

第１製法； （ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　（１）（式中、
Ｒは前記と同じであり、環Ａ゛は２−チエ意味する。以
下同様） 本方法は、一般式（Ｕ）で示される化合物を還化し、所
望により保護基を除去することにより行われる。原料化
合物（ｎ）における水酸基の保護基としては、メチル基
、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の
炭素数Ｉ及至５個を有する直鎖又は分岐状の低級アルキ
ル基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基が挙
げられる。また、「窒素原子の保護基」としては、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等の低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基等のア
ラルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等の
未置換又は置換のアシル基が挙げられる。

本発明化合物（１）は、一般式（ＩＩ）で示される化合
物とそのアルコール性水酸基からカルボニウムイオンを
生成させるような環化剤、例えば塩酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、塩
化メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸又はフッ化
ホウ素、塩化アルミニウムもしくは塩化第二スズのよう
なルイス酸と反応させて分子内環化することにより製造
される。

反応温度は特に限定されないが、通常水冷下及至加熱、
還流下に行う。反応時間は種々の反応条件を考慮して適
宜設定される。

次にここで得られた化合物が保護基を有する場合は、例
えば三臭化ホウ素、臭化水素、塩化アルミニウム、ヨウ
化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸等で処理するか、あ
るいは水素添加等接触還元処理をほどこすことにより除
去する。尚、窒素原子からの保護基の除去は他の水酸基
の保護基の除去とともにあるいは、別工程により例えば
ブロムシアン、塩酸水、アンモニア水又は触媒存在下水
素添加等適宜処理することによっても行うことができる
。

第２製法； （環Ａ°、Ｒ，Ｒ’、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味
を示す。） また、本発明化合物（１）は、一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるカルボニル化合物を還元したのち、所望により保護
基を除去することによっても製造することができる。こ
こで用いられるカルボニル化合物（Ｉ［ｒ）は、一般式
（ＩＶ） で示されるアルコール化合物を、塩酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、塩
化メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸又はフッ化
ホウ素、塩化アルミニウムもしくは塩化第二スズのよう
なルイス酸等の環化剤により分子内環化することにより
製造される。

このカルボニル化合物（ＩＩＩ）を例えば、ボラン、ジ
ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナ
トリウムとプロピオン酸、水素化アルミニウムジイソブ
チル、水素化アルミニウムビス（２−メトキシエトキシ
）ナトリウム等の還元剤で処理したのち、更に必要によ
り保護基を除去し、本発明化合物（Ｉ）を得る。この還
元工程で使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であれば制限はなく、たとえば、テトラヒドロフラン、
エーテル、ベンゼン、ジオキサン等が挙げられる。反応
は通常水冷下及至加熱還流下で行われる。次に保護基の
除去は第１製法で述べた方法が適宜用いられる。

このようにして製造された本発明化合物（１）は、遊離
のままあるいはその塩として常法に上り造塩あるいは脱
塩し単離精製される。単離、精製は、抽出、結晶化、再
結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適
用して行われる。

第３製法；（Ｒ１がハロゲン原子である（１）の化合物
の製造法） （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ　
９は保護されていてもよい水酸基を、Ｒ５は水素原子ま
たは窒素原子の保護基を意味する。以下同様）本方法は
、一般式（Ｖ）で示されるアミノ化合物をハロゲン化し
、所望により保護基を除去することにより行われる。原
料化合物（Ｖ）における水酸基の保護基としては、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等の炭素数１及至５個を有する直鎖又は分岐状の低級ア
ルキル基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基
が挙げられる。また、「窒素原子の保護基」としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基等
のアラルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基
等の未置換又は置換のアシル基が挙げられる。

ハロゲン化は原料化合物（Ｖ）を水、酢酸、アセトン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、亜硝酸
ナトリウム、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸アミル等により
ジアゾ化し、次いで塩酸−塩化第一銅、臭化水素酸−臭
化第一銅、臭化ナトリウム−硫酸銅、臭化水素酸−臭素
、塩酸−塩化第二鉄等により処理する。また、本発明の
目的化合物（１）にヨウ素原子を有する場合は、ジアゾ
ニウム塩にヨウ化水素酸若しくはヨウ化ナトリウム水溶
液を作用させるか、あるいは原料化合物（Ｖ）にヨウ素
および亜硝酸アミル等を直接作用させてもよい。

更に、本発明の目的化合物（１）にフッ素原子を有する
場合は、原料化合物（Ｖ）をジアゾニウムテトラフルオ
ロホウ素酸塩としたのち、加熱若しくは光分解するのが
好適である。反応温度は、冷却及至室温下、更に必要に
より加熱下に設定される。

反応時間は種々の条件を考慮して適宜設定される。

次にここで得られた化合物が保護基を有する場合は、例
えば三臭化ホウ素、臭化水素、塩化アルミニウム、ヨウ
化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸等で処理するか、あ
るいは水素添加等接触還元処理をほどこすことにより除
去する。尚、窒素原子からの保護基の除去は他の水酸基
の保護基の除去とともにあるいは、別工程により例えば
ブムロシアン、塩酸水、アンモニア水又は触媒存在下水
素添加等適宜処理することによっても行うことができる
。

第４製法； （式中、Ｒ３、ＲＩｌｌＲ１１、Ｒ７およびＲは、前記
と同じ意味を示す。Ｒｌｏは水素原子、低級アルキル基
、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アシルアミノ
基又はニトロ基を、Ｒｌｏは水素原子、低級アルキル基
、水酸基、アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基
又はニトロ基を意味する。但し、Ｒ”およびＲ２°の少
なくとも一つはニトロ基を意味する。Ｒ１’、Ｒ２”は
ＲＩ　、　Ｒ１と同じ意味を有する。但し、Ｒ１“およ
びＲ″”の少なくとも一つはアミノ基を意味する。） 本発明化合物（１）は、一般式（Ｖｌ）で示されるニト
ロ化合物を還元し、次いで所望により保護基を除去する
ことによっても製造することができる。

このニトロ化合物の還元には、硫酸ナトリウム、ナトリ
ウムヒドロスルフィド、亜ニチオン酸ナトリウム、硫化
アンモニウム等の硫黄化合物による還元、あるいは、白
金、白金黒、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニ
ッケル等の触媒を用いた接触還元、水素化アルミニウム
リチウム等の金属水素化合物による還元等が適宜採用さ
れる。溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に制限゛
はなく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、エーテル
、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反
応温度は還元剤の種類により適宜調節されるが、通常水
冷下及至加温下に設定される。

尚、本還元反応においては反応条件を適宜調節すること
により窒素原子や水酸基の保護基の除去を同時に行うこ
とができる。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離
のままあるいはその塩として常法に上り造塩あるいは脱
塩し単離精製される。単離、精製は、抽出、結晶化、再
結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適
用して行われる。

第５製法： 式（１）においてＲ１がアミノ基又は低級アシルアミノ
基で、かつ、Ｒが水素原子の化合物は、以下に示す方法
により製造することができる。

（ｖＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（■ン　　
　　　　　　　　　　　　（ｌン（式中、Ｒ１０は低級
アシル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する。

また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ８およびＲ７は前記の意味を
示す。ただし、Ｒ′及び／又はＲ３が水酸基である場合
は保護されていてもよい。） すなわち本発明化合物（Ｉ）は、一般式（■）で示され
る化合物を■還元するか、■還元したのちアシル化し、
一般式（■）で示される化合物を得、該化合物が保護基
を有する場合は所望により保護基を除去することにより
得ることができる。以下に各製法について詳述する。

■還元 還元には、硫酸ナトリウム、ナトリウムヒドロスルヒイ
ド、亜ニチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム等の硫
黄化合物による還元、あるいは、白金、白金黒、パラジ
ウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル等の触媒を用
いた接触還元、水素化アルミニウムリチウム等の金属水
素化物による還元等が適宜採用される。溶媒は、反応に
不活性な溶媒であれば特に制限なく、例えばメタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン、エーテノ呟ジオキサン、ベンゼン、
トルエン等が挙げられる。反応温度は還元剤の種類によ
り適宜調節されるが、通常水冷下及至加温下に設定され
る。尚、本還元反応においては反応条件を適宜調節する
ことにより窒素原子や水酸基の保護基の除去も同時に行
うことができる。

■　アシル化 アシル化は、上記還元反応において原料化合物（■）を
還元して得られるアミノ化合物に、一般式低級アシル−
ＯＨ で示されるカルポジ酸又はその反応性誘導体を反応させ
ることにより行う。

ここで、上記カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ク
ロライド、酸ブロマイド等のハライド：酸アジド；Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステルやｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル等の活
性エステル；対称型酸無水物；混合酸無水物、例えばイ
ソブチル炭酸クロライド、メチル炭酸クロライド、エチ
ル炭酸ブロマイド等のアルキル炭酸ハライドと上記低級
アシル−ＯＨで示されるカルボン酸を反応させて得られ
るアルキル炭酸混合酸無水物等である。

上記カルボン酸を遊離の状態で反応させるときは、ｌ−
エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、
ｌ、１−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスボ
リルアジド、シアノリン酸ジエチル、五塩化リン等の縮
合剤の存在下に実施するのが有利である。

また、反応性誘導体を作用させるときは、反応を促進さ
せるためにトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ
〜メチルモルホリン、ルチジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリンの如き三級塩基あるいは炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムの如き塩基の存在下に行なうのが有利な場合がある
。

溶媒は一般に本反応を阻害しない溶媒であれば特に制限
はなく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール
、エタノール、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン等である。

■　脱保護 次に上記反応により得られる化合物（■）から本発明化
合物（１）を得るには必要により保護基を除去する。保
護基の除去は、三臭化ホウ素、臭化水素酸、塩化アルミ
ニウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸あるい
は水素添加等の処理を施すことにより行われる。窒素原
子からの保護基の除去は、他の水酸基の保護基の除去と
ともに、例えばブロムジアン、塩酸水、アンモニア水又
は触媒存在下水素添加等適宜処理することによっても行
うことができる。

の化合物の製造法） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　（＋＞（式中、
Ｒは水素原子又はハロゲン原子を１．Ｒ目は水素原子、
低級アルキルスルホニル又はＮ原子の保護基を、Ｒ′！
は水素原子又は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ，Ｒ’
、Ｒ＠およびＲ７は前記と同じ意味を示す。） 本方法は、一般式（Ｘ）で示される化合物を環化し、所
望により保護基を除去することにより行われる。原料化
合物（Ｘ）における水酸基の保護基としては、メチル基
、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の
炭素数ｌ及至５個を有する直鎖又は分岐状の低級アルキ
ル基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基が挙
げられる。また、「窒素原子の保護基」としてはトリメ
チルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロア
セチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
アセチル基、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等のアシル系の保護基、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基等のアラルキル系の保護基等が挙げられる
。

本発明化合物（１）は、一般式（Ｘ）で示される化合物
とそのアルコール性水酸基からカルボニウムイオンを生
成させるような環化剤、例えば塩酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、塩化
メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸又はフッ化ホ
ウ素、塩化アルミニウムもしくは塩化第二スズのような
ルイス酸と反応させて分子内環化することにより製造さ
れる。

反応温度は特に限定されないが、通常水冷下及至加熱、
還流下に行う。反応時間は種々の反応条件を考慮して適
宜設定される。

次にここで得られた化合物が保護基を有する場合は、例
えば三臭化ホウ素、臭化水素酸、塩化アルミニウム、ヨ
ウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸等で処理するか、
あるいは水素添加等接触還元処理を処すことにより除去
する。尚、窒素原子からの保護基の除去は他の水酸基の
保護基の除去とともにあるいは別工程により例えばブロ
ムシアン、塩酸水、アンモニア水又は触媒存在下水素添
加等適宜処理することによっても行うことができの化合
物の製造法） （Ｘｒｌ　　　　　　　　　　　　　　　（１１また、
本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩ）で示されるカル
ボニル化合物を還元したのち、所望により保護基を除去
することによっても製造することができる。ここで用い
られるカルボニル化合物（ＸＩ）は、下記一般式 に争 で示されるアルコール化合物を、塩酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル１．
塩化メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸又はフッ
化ホウ素、塩化アルミニウムもしくは塩化第二スズのよ
うなルイス酸等の環化剤により分子内環化することによ
り製造される。

このカルボニル化合物（ＸＩ）を例えば、ボラン、シボ
−ラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナ
トリウムとプロピオン酸、水素化アルミニウムジイソブ
チル、水素化アルミニウムビス（２−メトキシエトキシ
）ナトリウム等の還元剤で処理したのち、更に必要によ
り保護基を除去し、本発明化合物（Ｉ）を得る。この還
元工程で使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であれば制限はなく、たとえば、テトラヒドロフラン、
エーテル、ベンゼン、ジオキサン等が挙げられる。反応
は通常水冷下及至加熱還流下で行われる。次に保護基の
除去は第１製法で述べた方法が適宜用いられる。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、脂溶性に優れている
ことから経口投与における吸収性に優れている。また腎
不全、心不全、高血圧症といった循環器疾患に対して有
効である。特に高血圧症の治療薬としては、従来の対症
療法的な薬剤とは異なり病因論に迫る薬剤となることが
期待される。

また、本発明化合物（１）又その塩は、腎血管拡張作用
を有し、その作用機序はドーパミン受容体を介するもの
である。従って、内臓血管拡張や前原細管への直接作用
による利尿作用等も有する。更に、本発明化合物は、内
臓器機能冗進、浮腫治療、術中術後の乏尿予防、抗動脈
硬化あるいは抗血液凝固に対しても適用が期待される。

本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
により確認されたものである。

（試験方法） 体重１１〜１６ｋｙの雌雄の雑種成人をベンドパルビタ
ール（３０ｍ９／に９ｉ、　Ｖ、　）にて麻酔し、気管
に気管カニユーレを挿入し人工呼吸を開始した。実験期
間中の麻酔状態を一定に保つため、ベンドパルビタール
（３〜５　ｍｙ／に９／ｈｒ）を右前肢静脈内へ持続注
入した。右大腿静脈に薬物投与用カニユーレを挿入した
。右大腿動脈にカニユーレを挿入し、圧トランスデユー
サ−により、全身血圧を測定した。

心拍数は圧波形で、カルジオタコメーターを駆動し、測
定した。

側腹部から腹膜後壁まで切開し、腎動脈を露出させた。

非観血型ブａ−プを腎動脈に装着し、電磁血流計にて腎
血流量を測定した。プローブ装着後、腎動脈起始部に化
合物投与用のポリエチレンチューブに接続した注射針を
挿入した。

被検化合物は、すべて０．２ｘ（ｌの容重に調整したも
のを急速注入し、生理食塩水持続注入（ｏ、５Ｉｌ！（
！／ｒａｉｎ）によりすみやかに腎動脈内へ投入した。

実験値は、各用量の被検化合物投与直前の腎血流量をそ
れぞれ１００％としたときの変化率（％）で示した。

この測定法により本発明化合物（実施例１−５）を麻酔
大賢動脈内へ０．３〜１００μ９投与したところ、用量
依存的に腎血流量が増加し最高用量において５０％程度
の増加が観察された。

実施例６−７の化合物を麻酔大賢動脈内へ０，３〜３０
μり投与したところ、用量依存的に腎血流量が増加し最
高用量において４０％程度の増加が観察された。

前記さらに実施例１１の化合物を麻酔大賢動脈内へ１〜
３００μ２投与したところ、用量依存的に腎血流量が増
加し最高用量において４０％程度の増加が観察された。

本発明化合物（１）又はその塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有する製剤は、通常用いられている製薬
用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤
、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、火剤、錠剤、注射剤、
坐剤、軟膏、貼付剤等に調整され、経口的（舌下投与を
含む）または非経口的に投与される。

本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の症状、体
重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成
人１人当り５０ｑ〜１，０００６であり、これを１回で
あるいは数回に分けて投与する。

処方　実施例７で得られた化合物ＩＭｒｙを有効成分と
し、結晶セルロース、結晶ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム等の賦形剤を用いて常法によりカプセルに充
填し、腎血管拡張作用の必要な患者に１日４回投与する
。

（実施例） 以下に実施例を掲記し、本発明の詳細な説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、
実施例で用いられる原料化合物を参考例に示した。

参考例１゜ １．０９のα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジル　アルコール塩酸塩を５ｍＱのメタノールに懸
濁し、０．５７ｘＱの４−アニスアルデヒドを加えた後
、室温攪拌下に０．６６Ｒ１２のトリエチルアミンを滴
下した。この溶液を１０分間加熱還流した後、水冷攪拌
下に０．１９ｇの水素化ホウ素ナト１ｊウムをゆっくり
加え、発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロロホル
ムと水にて分液操作を行いクロロホルム層を取り、これ
を水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム−〇−ヘキ
サンより再結晶してα−［［（４−メトキシベンジル）
アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール９５０１！９を得た。

融点１１０〜１１２°Ｃ 参考例２゜ ２．０９のα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジル　アルコール塩酸塩を１０ｘＱのメタノールに
懸濁し、１，１４ｉＣの３−アニスアルデヒドを加えた
後、室温攪拌下に１．２５ｘＱのトリエチルアミンを滴
下した。この溶液を１０分間過熱還流した後、水冷し、
攪拌下に０．３９９の水素化ホウ素ナトリウムをゆっく
り加え、発泡終了後これを濃縮した。

残渣をクロロホルムと水にて分液操作を行い、クロロホ
ルム層を分離し、これを水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をクロロ
ホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して２．３９のα−［
［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル］−’３．
４−ジメトキシベンジルアルコールを得た。

融点１１５〜１１６℃ 参考例３． ２．０ｇのα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール塩酸塩を１Ｏｉ０．のメタノールに
懸濁し、１．ｌｘＱのｍ−トルアルデヒドを加えた後、
室温攪拌下に１．２５ｉ１２のトリエチルアミンを滴下
した。この溶液を１０分間加熱還流した後、水冷攪拌下
に０．４９９の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え
、発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロロホルムと
水にて分液操作を施し、クロロホルム層を取り、これを
水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、２．２０ｇのα−［［（３−メチル
ベンジル）アミノコメチル］−３，４−ジメトキシベン
ジルアルコールを得た。

参考例４゜ １．０９のα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール塩酸塩を５１のメタノールに懸濁し
、０．５１ＪＩ（！のｐ−トルアルデヒドを加えた後、
室温攪拌下に０．６３ｙ（のトリエチルアミンを滴下し
た。この溶液を１０分間加熱還流した後、水冷攪拌下に
０．２４９の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え、
発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロロホルムと水
にて分液操作を行い、クロロホルム層を取り、これを水
で１回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して１．０３ｇのα−［［（４−メチルベンジ
ル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコールを得た。

参考例５゜ １．０ｇのα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール塩酸塩を５ｘＱのメタノールに懸濁
し、０　、５ｘＱの０−トルアルデヒドを加えた後、室
温攪拌下に０．６３ｉＣのトリエチルアミンを滴下した
。この溶液を１０分間加熱還流した後、水冷攪拌下に０
．２４９の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え、発
泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロロホルムと水に
て分液操作を行い、クロロホルム層を取り、これを水で
１回洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留
去して得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから
再結晶して０．９７９のα−［［（２−メチルベンジル
）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアル
コールを得た。

（融点１０３〜１０４℃） 実施例１゜ （１）参考例１で得たα−［［（４−メトキシベンジル
）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアル
コール９５０１９を７．２ｍ１２のトリフルオロ酢酸に
溶解し、水冷下に０．２２ｘ（ｌの濃硫酸を加え、その
まま４５分間反応を行った。反応液を濃縮し、トルエン
で２回共沸後、クロロホルムを加えた後、水冷下に２８
％アンモニア水を加え塩基性となし、分岐操作を行った
。クロロホルム層を取り、これを水で１回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去後に得られた残渣をクロロホルム−メタノー
ル−２８％アンモニア水（１５：　１　：０．１）のシ
リカゲルカラムにてクロマト処理し、油状の６−メドキ
シー４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１゜２．３
．４−テトラヒドロイソキノリン７９０ｉ（！を得た。

（２）　　（１）で得た６−メドキシー４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン１９０ｍｇに１６ｘＱの４８％臭化水素酸
を加え、アルゴン気流下に３時間加熱還流した。反応液
を冷却後、析出した結晶を炉底し、６３０Ｍｙの６−ヒ
ドロキシ−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
を得た。

（１）元素分析値　Ｃ＋ｓＨｔｓＮ　ＯｓＢ　ｒとじて
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％） 計算値　５３．２７　４，７７　４．１４　２３．６３
実測値　５３．１６　４．７０　４．１６　２３．３５
（ｉｉ）　　融点　２５０℃以上 （ｉｉｉ）　　質量分析　（Ｆ’Ａ　Ｂ、）　　２５８
（Ｍ　＋＋　１　）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄｅ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐ
ｍ）　　３．２４（ＩＨ，ｄｄ）、　　　３．４９（Ｉ
ｎ、　ｄｄ）。

６．２３（ＩＩ、　ｄ）、　　　６．５９（１８，ｓ）
。

６．７４（ＩＨ，ｓ）、　　　　６．７６（Ｉｌｌ、　
ｄ）。

７．４０（ＩＩＩ、　ｄ） 実施例２゜ （１）参考例２で得たα−［［（３−メトキシベンジル
）アミノコメチル］−３，４−ジメトキシベンジルアル
コールを１７．５！１２のトリフルオロ酢酸に溶解し、
水冷下に０．５４１１Ｑの濃硫酸を加え、６００分間反
応行った。反応液を濃縮し、トルエンで２回共沸後、り
ロロホルムを加え、水冷下に２８％アンモニア水を加え
塩基性となし、分液操作を行った。クロロホルム層を取
り、これを水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を留去後に得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール−２８％アンモニア水（１５：　ｌ　：
０．１）のシリカゲルカラムにて分離し、［値０，４７
および０．３５［キーセルゲル６０Ｆ１，４プレート、
溶媒系クロロホルム−メタノール−２８％アンモニニア
水（１５：　１　：０．１）］の物質を得た。Ｒｆ値の
高いものは５−メトキシ−４−（５゜４−ジメトキシフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（融点１１８〜１１９℃、クロロホルム−ｎ−ヘキサン
再結晶後０６８０ｘｙ）、Ｂｒ値の低いものは７−メド
キシー４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン（融点１１９〜１２
０℃、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン再結晶後Ｘ［４７０ｍ
ｇ）である。

（２）　　６４０ｍｇの７−メドキシー４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンを１３ＪＩ（！の４８％臭化水素水に溶解
し、アルゴン気流下に３時間加熱還流を行った。反応液
を冷却後、析出した結晶を♂取し、５８０朽の７−ヒド
ロキシ−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を
得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮＯＪｒ　・１１
５１１２０としてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％） 計算値　５２．７１　４．８４　４．１０　２３．３８
実測値　５２．６６　４．７９　４．０７　２３．６３
（ｉｉ）　　融点　２２０℃以上　分解（市）質量分析
　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　　２５８（Ｍ　　＋１）（ｉｖ）
　　核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（＋）ｐ＋ｎ）　　３．２２（Ｉｌｌ、　ｄｄ）、　
　　３．４８（ＩＩＩ、　ｄｄ）。

４．６０（ＩＨ，ｄｄ）、　　　６．５８（ＩＨ，ｓ）
。

６．６４（ＩＩｌ、　ｓ）、　　　６．６７（ＩＨ，ｄ
）実施例３゜ ｔＵ （１）　　参考例３で得たα−［［（３−メチルベンジ
ル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール１．８９を１３．５ｍ（のトリフルオロ酢酸に
溶解し、水冷下に０．４１ｘＱの濃硫酸を加え、そのま
ま４０分間反応した。反応液を濃縮し、トルエンで２回
共沸後、クロロホルムを加え、水冷下に２８％アンモニ
ア水を加えて塩基性となし、分液操作を行った。クロロ
ホルム層を取り、これを水で１回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を留去後に得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（１５：
　１　：０．１）のシリカゲルカラムにてクロマト処理
しＲｆ値０．４６［キーセルゲル６０Ｆ２５．プレート
、溶媒系クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア
水（１５：　１　：０．ｌ）コの物質を集め、これをク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶を行い、さらに同
じ溶媒系にて再結晶を繰り返し、４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリ８７０すを得た。

（融点１２９〜１３１’ｃ） （２）　　（１）で得られた４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン８５０Ｍ９に１７ｊ！Ｉ２の４８％臭化
水素酸塩に溶解しＪアルゴン気流下に３時間加熱還流し
た。

反応液を冷却して得られた結晶を♂取し、４−（３゜４
−ジヒドロキシフェニル）−７−メチル−１，２゜３．
４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩６２０１９
を得た。

（ｉ）　　融点　１９２〜１９５℃ （ｉｉ）　　元素分析値　Ｃ＋ｆｉＩ（１８Ｎ　０３Ｂ
ｒとしてＣ（％）■］（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％）計算値
　５７．１６　５．４０　４．１７　２３．７６実測値
　５７．２１　５．２９　４．０３　２３，８３（山）
質量分析　（ＦＡＢ）２５６（Ｍ＋＋１）（ｉｖ）　　
核磁気共鳴スペクトル （ｄＩＩ　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　２．２７（３１１，ｓ）、　　　３．２８（ＩＩＩ、
　ｄｄ）。

３．５９（ＩＩＩ、　ｄｄ）、　　　６．４８（ＩＩＩ
、　ｄｄ）。

６．５５（ＩＨ，Ｓ）、　　　６．７２（Ｉｌｌ、　ｄ
Ｘ２）。

７．０２（ＩＨ，ｄ）、　　　７．０８（ＩＩＩ、　ｓ
）実施例４゜ ＨＯ （１）参考例４で得たα−［［（４−メチルベンジル）
アミノコメチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール５３０■を４ｍＱのトリフルオロ酢酸に溶解し、水
冷下に０．１２ｆｆ１２の濃硫酸を加え、そのまま３０
分間反応した。反応液を濃縮し、トルエンで２回共沸後
、クロロホルムを加え、水冷下に２８％アンモニア水を
加え塩基性となし、分岐操作を行った。

クロロホルム層を取り、これを水で１回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後に得られた残
渣を酢酸エチル−〇−ヘキサンから再結晶して４−（３
，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−１，２，３
，４〜テトラヒドロイソキノリン４９０ｍｇを得た。（
融点９４〜９６℃）（２）　　（１）で得た４−（３，
４−ジメトキシフェニル）＝６−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン４５０ｔｔｒｇに９肩ρ
の４８％臭化水素酸を加え、アルゴン気流下に３時間加
熱還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を炉底し、
３９０■の４−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−６
−メチル−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン
臭化水素酸塩を得た。

（ｉ）　　融点　２５０℃以上分解 （１１）元素分析値　ＣＩ　６　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　Ｏｓ　
Ｂ　ｒとしてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％） 計算値　５７．１６　５，４０　４．１７　２３．７６
実測値　５６．９５　５．４４’　　４．０２　２４．
０６（ｉｉｉ）　　質量分析　（Ｅ　ｔ　）　　２５５
（Ｍ　　）（ｉＶ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ　　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　２．２０（３ｔ（、ｓ）、　　　３．２８（ＩＨ，ｄ
ｄ）。

３．６４（ｉｌｌ、　ｄｄ）、　　　６．５’０（ｉｌ
ｌ、　ｄｄ）。

６．５６（１８，ｓ）、　　　６．６４（１Ｂ、　ｓ）
。

６．７５（ｉｌｌ、　ｄ）、　　　７．０４（ＩＨ，ｄ
ｄ）。

７．１８（１ｆ［、ｄ） 実施例５゜ （１）参考例５で得たα−［［（２−メチルベンジル）
アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール９００ｘｙを７ｍＱのトリフルオロ酢酸に溶解し、
水冷攪拌下に０．２１ｘρのａ硫酸を力「え、そのまま
６０分間反応した。反応液を濃縮し、クロロホルムにて
３回共沸した後クロロポルムを加え、水冷下に２８％ア
ンモニア水を加えて塩基性となし、分液操作を行い、ク
ロロポルム層を取り、これを水で１回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去後に得られた残渣を酢酸エチル−ｎ　−ヘキ
サンから再結晶して４４０ｍｇの４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンを得た。（融点８６〜８８℃） （２）　　４２０ｘＱの４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンに８．４ｍ（ｌの４８％臭化水素酸を加え、
アルゴン気流下に３時間加熱還流した。疑応時間ｌＯ分
間後くらいから結晶が析出してきた。反応液を冷却後に
結晶をろ取し、４２０幻の４−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン臭化水素酸塩を得た。

（ｉ）　　融点　２５０℃以上分解 （１１）元素分ＦＦ　ｆａ　　ＣＩ　５　Ｈｒ　ａ　Ｎ
　０３Ｂ　ｒとしてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％
） 計算値　５７．１６　５゜４０　４．１７　２３．７６
実測値　５７．０４　５．４３　４．１７　２３．７３
（ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２５６（Ｍ　
　＋１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ　　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（＋）Ｉ）ｍ
）　　２．２８（３１１，Ｓ）、　　　３．６０（ＩＨ
，ｄｄ）。

６．５０（ｉｌｌ、　ｄｄ）、　　　６．８０（ｉｌｌ
、　Ｓ）。

６．６５（ｉＨ，ｄ）、　　　６．７６（ｉｌｌ、　ｄ
）。

？、、１２（２１＋） 参考例６゜ ｉ、ｏ９のα−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール塩酸塩を５ｙＱのメタノールに懸濁
し、０．８５９の２．３−ジメトキシベンズアルデヒド
を加えた後、室温攪拌下に０．６３ｘ＆のトリエチルア
ミンを滴下した。この溶液を３０分間加熱還流した後、
水冷攪拌下に０．２４ｇの水素化ポウ素ナトリウムをゆ
っくり加え、発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロ
ロホルムと水にて分液操作を行い、クロロホルム層を取
り、これを水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エヂルーｎ−へ
キチンより再結晶して、α−［［２，３−ジメトキシベ
ンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンノ
ルアルコール１．０７９を得た。

融点９６〜９７℃ 参考例７゜ （１）　　１．５ｈの３−メトキシ−２−メチル安息香
酸に２．０３ｍｇの塩化チオニルを加え、３０分間加熱
還流した。反応液を濃縮し、トルエンにて２回共沸した
。得られた残渣を８１のトルエンに溶解し、２．０９の
α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩と１　、５２ｍＱのピリジンと２０ｒｔ
ｔＱのイソプロピルアルコールの混液中に水冷攪拌下層
下した。室温に戻し３０分後、反応液を濃縮した。

得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
酢酸エチル−〇−ヘキサンから再結晶して２．４１９の
α−ＣＮ−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）ア
ミドメチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコール
を得た。

融点１０５〜１０９℃ （２）　　１．０２９のα−［Ｎ−（３−メトキシ−４
−メチルベンゾイル）アミトメデル］−３，４−ジメト
キシベンジルアルコールを＊０ｒｐＱのテトラヒドロフ
ランに溶解しアルゴン気流下水冷下に１０’、　Ｆ３ｘ
Ｑの１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液を滴下した。

この溶液を２．５時間加熱還流した後水冷し、０．４４
ｆｆＩ２のメタノールを滴下し、３０分間加熱還流した
。これを水冷し、０．９ＩＷ（ｌの濃塩酸を加え、さら
に３０分間加熱還流した後、濃縮した。得られた残渣を
水に溶解し、エーテルにて２回洗浄を施した後塩基性と
なし、クロロホルムにて２回抽出しクロロホルム層を合
わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム−〇−ヘキ
サンから再結晶して、５６０ｕのα−［［（３−メトキ
シ−２−メチルベンジル）アミノ］メチル］−３，４−
ジメトキシベンジルアルコールを得た。

融点１３５〜１３６℃ 実施例６゜ （１）　　参考例６で得たα−［［（２、３−ジメトキ
シベンジル）アミノ］メヂル］−３，４−ジメトキンベ
ンジルアルコール１．０ｇを１．５ｍ（ｌのトリフルオ
ロ酢酸に溶解し、水冷下に０．２３ｘ（の濃硫酸を加え
、そのまま３０分間反応を行った。反応液を濃縮し、ト
ルエンで２回共沸後、クロロホルムを加えた後、水冷下
に２８％アンモニア水を加え塩基性となし、分岐操作を
行った。クロロホルム層を取り、これを水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去後に得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サンから再結晶して１５０ｍｇの７，８−ジメトキシ−
４−（５，４−ジメトキシフェニル）−１，２゜３．４
−テトラヒドロイソキノリンを得た。

融点１０９〜１１０°Ｃ （２）　　１００ｘ９の７．８−ジメトキシ−４−（５
，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンに１４ｍＱの４８％臭化水素酸を加
え、アルゴン気流下に３時間加熱還流した。反応液を冷
却後析出した結晶をＯ戸数し、５４０Ｈの７．８〜ジヒ
ドロキシ−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
を得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　０４
　Ｂ　ｒＣ（％　）　　ト■　（％　）Ｎ（％　）Ｂｒ
（％　）計算値　５０．８？　　４．５５　３．９５　
２２．５６実測値　５１．０２　４．３３　３．９６　
２２．８２（１１）融点　〉２３０℃　分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２７４（Ｍ　
　＋１）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　３．２４（１）１．ｍ）、　　　３．
５２（ＩＨ，ｍ）。

６．０８（ＩＨ，ｄ）、　　　６．４８（ｉｌｌ、　ｄ
ｄ）。

６．５８（ＩＨ，ｓ）、　　　６．６８（ＬＨ，ｄ）。

６．７６（１１（、ｄ） 実施例７゜ （１）参考例７で得たα−［［（３−メトキシ−２−メ
チルベンジル）アミノコメチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール５１０Ｂを３．８ｍＱのトリフルオ
ロ酢酸に溶解し、水冷下に０．１２ＩＱの濃硫酸を滴下
し３０分間反応した。反応液を濃縮し、トルエンにて２
回共沸した後に得られた残渣をクロロホルムに溶かし、
２８％アンモニア水を加え塩基性となしクロロホルム層
を取り、これを水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶して４３ＯＮの７−メドキシ
ー４−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。

融点１２８〜１２９℃ （２）　　４１０ｚｙの７−メドキシー４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−８−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンに８．２ｍＱの４８％臭化水
素酸を加えアルゴン気流下３時間加熱還流した。反応液
を冷却後、析出した結晶を炉底し、４１（ｌａ９の７−
ヒドロキシ−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−
８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン臭化水素酸塩を得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｇ　＋ｓＨ＋ｓＮ　Ｏ９Ｂ　ｒ
としてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％） 計算値　５４．５６　５．１５　３．９８　２２．６９
実測値　５４．３４　５．１０　３．９５　２２．５８
（１１）融点　２５０℃ （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）２７２（Ｍ＋＋１
）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ　　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　２．０５（ＩＨ，ｓ）、　　　　３．３５（計３Ｈ）
。

８．４６（計３Ｈ）、　　　　２．７２（計３Ｈ，ｄＸ
２）参考例８゜ ＣＨ，０ α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩６．０９をメタノール３０ｔｒＱＩ、：
＠濁し、２−ニトロ−ｍ−アニスアルデヒド５．１２９
を加えた後、室温攪拌下にトリエチルアミン３，７５３
！（！を滴下した。この溶液を３０分間加熱還流した後
、水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム１．４６ｇをゆ
っくり加え、発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロ
ロホルムと水にて分岐操作を行い、クロロホルム層を取
り、これを水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−へ
キサンより再結晶して、α−［［３−ジメトキシ−２−
ニトロベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキ
シベンジルアルコール１．５２９を得た。

融点９２〜９４℃ ｂ） 参考例８．ａ）で得たα−［［（３−メトキシ−２−ニ
トロベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール７．５６９をトリフルオロ酢酸に溶
解し、水冷下に濃硫酸１　、７３ｘＱを加え、そのまま
４５分間反応を行った。反応液を濃縮し、トルエンで２
回共沸し、クロロホルムを加えた後、水冷攪拌下に２８
％アンモニア水を加え塩基性となし、分岐操作を行った
。クロロホルム層を取り、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去して４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−７−メドキシー８−二トロー１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリン７．０２ｙを得た
。本物質はこれ以上精製せずに次の反応に供した。

参考例８．ｂ）で得た４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−７−メドキシー８−二トロー１．２．３．４−テ
トラヒドロイソキノリン７．０９をアセトン７０ｚＣに
溶解し、炭酸カリウム４．２９および臭化ベンジル２．
３１を加え、６０分間加熱還流した。反応液を水冷し、
？過した後濃縮した。得られた残渣をエタノールから再
結晶して、２−ベンジル−４−（５゜４−ジメトキシフ
ェニル）−７−メドキシー８−二トロー１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン７．７６９を得た。

融点１１８〜１１９°Ｃ ｄ） 参考例８．ｃ）で得た２−ベンジル−４−（５，４−ジ
メトキシフェニル）−７−メドキシー８−二トロー１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．２５９をジ
’）口ａ）ｔタン４３ｘ（Ｉニ溶解し、−２０’Ｃ１，
：。

保ちながらＩＭ−三フッ化ホウ素ジクロロメタン溶液を
滴下した。滴下終了後室温に戻し、２時間攪拌した後、
再度−２０℃に保ちながらメタノール１８ｆｆＩ２を滴
下し室温に戻した。析出した結晶をｒ取して、２−ベン
ジル−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒ
ドロキシ−８−ニトロ−１，２゜３．４−テトラヒドロ
イソキノリン臭化水素酸塩３．１７９得た。

融点〉１８０℃分解 実施例８゜ ＋（○ 参考例８．で得た２−ベンジル−４−（５，４−ジヒド
ロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩’
１００ｍｇを１４ＲＱのエタノールに溶解して、１０％
のパラジウム炭素０．０１９を加え、４０℃にて水素、
を添加した。水素吸収が終了したことを確認後、？過し
、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムにて沈澱を生
成させ、ｆ取後乾燥して８−アミノ−４−（５，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩５９（１１
１ｇを得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃｌ６１（１７Ｎ　ｔｏ　ｔＢ
　ｒとしてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｂｒ（％） 計算値　５１．０１　４．８５　７．９３２２．６２実
測値　５０．７２　４．５３　７．９１　２２．４３（
１１）質量分析　（ＦＡＢ）２７３（Ｍ＋＋１）（山）
核磁気共鳴スペクトル （ｄＩＩ　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　５．９６（ｉｌｌ、　ｄ）、　　　６．４６（ＩＨ，
ｄｄ）。

６．５３（ｉｌｌ、　ｓ）、　　　６．６０（ＩＨ，ｄ
）。

６．７６（ｉｌｌ、　ｄ） 実施例９゜ ＨＯ （１）参考例８で得た２−ベンジル−４−（５，４ジヒ
ドロキシフエニル）−７−ヒドロキシ−８−二トロー１
．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
ＬＯ３ｇをエタノール２０ｍ（ｌに懸濁し、ラネーニッ
ケル１ｘＱを加え、４０℃にて水素を添加した。水素吸
収の停止を確認した後、濾過、濃縮し８−アミノ−２−
ベンジル−４−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−７
−ヒドロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノ
リン臭化水素酸塩０．８８９を得た。

（２）ギ酸０，２５ｙｘＱをクロロホルムＬＯｒｔｔＱ
に溶かし、水冷下にｌ−エチル−５−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド０．６３９を加え、−１
５分後に８−アミノ−２−ベンジル−４−（５，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ〜１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩０．８８９
のジメチルホルムアミド溶液５ｘＮを滴下した。室温に
戻し、更に３０分間反応したのち濃縮した。得られた残
渣に標Ｑ緩衝原液（×５）を加えて沈澱となし、シ戸数
したのち十分に水洗乾燥後、２−ベンジル−４−（５，
４−ジヒドロキシフェニル）−８−ポルミルアミド−７
−ヒドロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノ
リン４５０ｍｇを得た。

（３）２−ベンジル−４−（５，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−８−ホルムアミド−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン４５０ｙｇをエタノ
ール９ｘＱに溶解し、２Ｎ塩酸０．８６ｙＱおよび、１
０％パラジウム炭素０．０５９を加え、室温にて水素を
添加した。水素の吸収が終了したことを確認後、濾過し
、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアルコールと
アセトニトリルにて沈澱させ、これをｆ取し、４−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ホルムアミド−７
−ヒドロキシ−■、２゜３．４−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩３２０Ｒ９を得た。

（１）元素分析値　ＣＩｇＨｌ　？　Ｎ　ｔ　Ｏ−ＣＩ
としてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）ＣＩ（％） 計算値　５７．０６　５．０９　８．３２　１０．５３
実測値　５６．７８　４．８２　８．２０　１０．７２
（ｉｉ）　　質量分析　（ＰＡＢ）　　３０１（Ｍ　　
＋１）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　６．５６（Ｉｆｆ、　ｓ）、　　　６
．６６（Ｉｌｌ、　ｄ）。

６．１１１０（ＩＨ，ｄ）、　　　６．９０（ＩＩＩ、
　ｄ）。

８．２８’（ＩＩＩ、　ｄ） 参考例９゜ ａ）　　６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド５．２９をテトラヒドロフラン５５ｘ（ｌに溶解
し、ヨウ化亜鉛０．９８９を加えた後、アルゴン気流下
、水冷攪拌しながらトリメチルシリルニトリル４．９２
ｙＱを滴下した。そのまま２時間水冷攪拌した後、更に
室温に戻して４時間攪拌した。続いて氷冷下、メタノー
ル４．１ｌＪＩρを滴下した後、溶媒を留去した。これ
にメタノール５０１１クエン酸０．８５９を加え、−晩
攪拌した。反応液を濃縮し残渣をクロロホルムと水にて
分液操作を行い、クロロホルム層を取り、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サンより結晶化して１、α−（シアノ）−６＝フルオロ
−３，４−ジメトキシベンジルアルコール３．２８ｇを
得た。

融点１１２〜１１４℃ ｂ） 参考例９．ａ）で得たα−（シアノ）−６−フルオロ−
３，４−ジメトキシベンジルアルコール３．２４９をテ
トラヒドロフラン２０ｊ！ρに懸濁し、アルゴン気流下
、メタノール水浴中で冷却攪拌しながらＩＭボラン〒テ
トラヒドロフラン溶液３３ｉ（を滴下した。

この溶液を３時間加熱還流した後、水冷し、発泡しなく
なるまでメタノールを加えた。この溶液を室温にて１時
間加攪拌した後水冷下、液性がｐＨ１以下となるまで塩
酸ガスを吹き込んだ。析出した結晶をｆ取し、α−（ア
ミノメチル）−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベン
ジルアルコール塩酸塩Ｌ３４９を得た。

融点２２３〜２２６°Ｃ Ｃ） 参考例９．ｂ）で得たα−（アミノメチル）−６−フル
オロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール塩酸塩３
．３ｇと２．３−ジメトキシベンズアルデヒド２６４ｇ
をメタノール１６１１ａに＠濁し、水冷攪拌下トリエチ
ルアミン１．９２ｍ１２を滴下した。この溶液をアルゴ
ン気流下３０分間加熱還流した後、水冷攪拌下に水素化
ホウ素ナトリウム０．１４９をゆっくり加え発泡終了後
にこれを濃縮した。残渣をクロロホルムと水にて分岐操
作を行い、クロロホルム層を取り、これを飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより結
晶化して、α−［［（２，３−ジメトキシベンジルアミ
ノコメチル］−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベン
ジルアルコール３．３９ｇを得た。

融点１１０〜１１２℃ 実施例１０゜ （１）参考例９で得たα−［［（２，３−ジメトキシベ
ンジル）アミノ］メヂル］−６−フルオロ−３，４−ジ
メトキシベンジルアルコール１．０９をトリフルオロ酢
酸７ｍ（に溶解し、水冷下に農硫酸０　、２５ｍｆｆを
加えそのまま４０分間攪拌した。続いて酢酸ナトリウム
０．７２ｇを加えた後、反応液を濃縮した。残渣にクロ
ロホルム、水を加え、水冷下濃アンモニア水を加え塩基
性となし、分液操作を行った。クロロホルム層を取り、
これを飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去し、４〜（６−フルオロ−３，４
−ジメトキシフェニル）ニア、８−ジメトキシ−１，２
，３，４〜テトラヒドロイソキノリン０．９４ｇをシロ
ップ状物質として得た。

（２）　　（１）で得られた４−（６−フルオロ−３，
４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメトキシ−１゜
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン０．９０９をジ
クロロメタン２５ｘＣに溶解し、アルゴン気流下、内温
−３０〜−６０℃にて冷却攪拌しながら１Ｍ三臭化ホウ
素−ジクロロメタン溶液２７Ｒρを滴下した。続いて室
温で３時間攪拌した後、ドライアイス−メタノール浴冷
却下にメタノール７、Ｏｘ＆を滴下した。

更に３０分間、室温で攪拌した後、析出した結晶をｆ取
し、４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３。

４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩０．７５９
を得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　０４Ｆ　Ｂ　
ｒとしてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｆ（％）Ｂｒ（％）
計算値　　４ｇ、４１　４．０６　３．７６　５．１０
　２１．４７実測値　　４８，１４　４，１２　３．６
６　４．’８２　２１．３０（１１）融点　〉２３８℃
　分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）、２９２（Ｍ＋＋
１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　５．４４（１■、　ｍ）、　　　７．
１２（ＩＨ，ｄ）。

７．４３（ＩＨ，ｄ）、　　　７．６２（１１１，ｄ）
。

７．７２（ＬＨ，ｄ）。

参考例１０゜ ａ） α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩６，０９をメタノール３０ｍＱに懸濁し
、２−ニトロ−ｍ−アニスアルデヒド５．１２９を加え
た後、室温攪拌下にトリエチルアミン３．７５ｍ（７を
滴下した。この溶液を３０分間加熱還流した後、水冷攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム１．４６ｇをゆっくり加
え、発泡終了後にこれを濃縮した。残渣をクロロホルム
と水にて分液操作を行い、クロロホルム層を取り、これ
を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣を酢酸エチル−〇−ヘキサンよ
り再結晶して、α−［［３−メトキシ−２−ニトロベン
ジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジル
アルコール７．５２９を得た。

融点９２〜９４８Ｃ ｂ） 参考例１０．ａ）で得たα−［［３−メトキシ−２−ニ
トロベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシ
ベンジルアルコール７．５６９をトリフルオロ酢酸３．
８ｍＱに溶解し、水冷下に濃硫酸１．７３πＱを加え、
そのまま４５分間反応を行った。反応液を濃縮し、トル
エンで２回共沸し、クロロホルムを加え塩基性となし、
分液操作を行った。クロロホルム層を取り、水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して４
−（３，４−ジメトキシフニルシ）−７−メドキシー８
−二トロー１．２，３゜４−テトラヒドロイソイソキノ
リン７．０２ｇを得た。

本物質はこれ以上精製什ずに次の反応を供した。

Ｃ） ＣＨ，０ 参考例ｔｏ、ｂ）で得た４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−７−メドキシー８−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン７．０９をアセトン１０ｍＱ
に溶解し、炭酸カリウム４．２９および臭化ベンジル２
．３ｙｒ（ｌを加え、６０分間加熱還流した。反応液を
水冷し、♂過した後濃縮した。得られた残渣をエタノー
ルから再結晶して、２−ベンジル−４−（５゜４−ジメ
トキシフェニル）−７−メドキシー８−ニトロ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン７．７６ｇを得た
。

融点１１８〜１１９６Ｃ ｄ） 参考例１０．ｃ）で得た２−ベンジル−４−（５，４＝
ジメトキシフエニル）−７−メドキシー８−ニトロ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４．８ｇをエ
タノール’１８ｍ（ｌに溶解し、ラネーニッケルを加え
４０℃にて水素添加した。水素吸収が停止した後、反応
液を？過して得られたｆ液を濃縮した。

得られた残渣をクロロホルム−エタノールにて再結晶を
行い８−アミノ−２−ベンジル−７−メドキシー４−（
３，４ジメトキシフエニル）−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン３．４５９を得た。

融点１４２〜１４３℃ 実施例１１゜ 参考例１０で得た８−アミノ−２−ベンジル−７−メド
キシー４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン２．０２ｇを２０％
塩酸に溶解し、水冷下に亜硝酸ナトリウム０．３８９を
水１．９ｍＱに溶解したものを滴下した。この溶液を塩
化第一銅０．５５９を２０％塩酸１１ｘＱに溶解したも
のに滴下した。反応終了を確認後、水酸化ナトリウム４
　、８４９を加え、クロロホルムにて２回抽出し、クロ
ロホルム層を合わせ、水洗後無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を留去後に得られた残渣をエタノールか
ら再結晶して、２−ベンジル−８−クロロ−７−メドキ
シー４−（３，４−一ジメトキシフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン１．２３１Ｆを得た
。

融点３８〜９１０Ｃ ２−ベンジル−８−クロロ−７−メドキシー４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン１．１３９をエタノール２８ｚ（！ｌ
：溶解し、１２Ｎ塩酸０．２２１１１２を加え、１０％
−パラジウム炭素０．１９を加えて５０℃にて水素を添
加した。

水素吸収が停止した後、反応液をｆ適役濃縮した。

得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水にて洗浄後無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶して８−クロロ−７−メド
キシー４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン５８０ｊＩ９を得
た。

融点１３０〜１３２℃ Ｏ ８−クロロ−７−メドキシー４−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン５４０ｍｇを４８％臭化水素酸１１１を加え、アル
ゴン気流下に３時間加熱還流した。冷却後に析出した結
晶を炉底して、８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（５
，４−ジヒドロキシフェニル）＝１２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノキリン臭化水素酸５２ＯＮを得た。

（ｉ）　　元素分析値（Ｃ＋ｓＨ１６ＣＩ　Ｎ　ＯａＢ
　ｒとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　４８．３５　　４．０６　　３．７６実測値　
４８．３２　　　’４．０５　　３．７５（ｉｉ）　　
融点　〉２６０°Ｃ分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）２９２（Ｍ＋＋１
）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐＨ）　　４．２２（ＩＨ，ｄｄ）、　　　６．
４８（ＬＨ，ｄｄ）。

６．５６（ＩＨ，ｓ）、　　　６．６２（ｉｌｌ、　ｄ
）。

６．７５（ＩＩｌ、　ｄ）、　　　６．９２（ｉｌｌ、
　ｄ）。

参考例１１゜ ａ） ６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド５
．２９をテトラヒドロフラン５５Ｊ１１２に溶解し、ヨ
ウ化亜鉛０．９８９を加えた後、アルゴン気流下、水冷
攪拌しながらトリメチルシリルニトリル４．９２ｘＱを
滴下した。そのまま２時間水冷攪拌した後、更に室温に
戻して４時間攪拌した。続いて水冷下、メタノール４　
、　ｌ　１１１Ｑを滴下した後、溶媒を留去した。

これにメタノール５０１．クエン酸０．６５９を加え、
−晩攪拌した。反応液を濃縮し残渣をクロロホルムと水
にて分液操作を行い、クロロホルム層を取り、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶化して、α−
（シアノ）−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンジ
ルアルコール３．２８ｇを得た。

融点１１２〜１１４℃ ｂ） 参考例１１．ａ）で得たα−（シアノ）−６−フルオロ
−３，４−ジメトキシベンジルアルコール３．２４９を
テトラヒドロフラン２０ｔｉ（ｌに懸濁し、アルゴン気
流下、メタノール水浴中で冷却攪拌しながら１Ｍボラン
−テトラヒドロフラン溶液３３ｍＱを滴下した。

この溶液を３時間、加熱還流した後、水冷し、発泡しな
くなるまでメタノールを加えた。この溶液を室温にて１
時間加攪拌した後水冷下、液性がｐ）（１以下となるま
で塩化水素ガスを吹き込んだ。析出した結晶をｒ取し、
α−（アミノメチル）−６−フルオロ−３，４−ジメト
キシベンジルアルコール塩酸塩３．３４９を得た。

融点２２３〜２２６°Ｃ Ｃ） 参考例１１．ｂ）で得たα−（アミノメチル）−６−フ
ルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコールｌ、４
９とベンズアルデヒド０．６２ｍ１２をメタノール６Ｊ
１１２に懸濁し、水冷攪拌下トリエチルアミン０．８２
ｍｆ２を滴下した。この溶液をアルゴン気流下３０分間
加熱還流した後、水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム
０．３２９をゆっくり加え、発泡終了後にこれを濃縮し
た。残渣をクロロホルムと水にて分液操作を行い、クロ
ロホルム層を取り、これを飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られ
た残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化して、α−
［（ベンジルアミノ）メチルコー６−フルオロー３．４
−ジメトキシベンジルアルコール１．３０９を得た。

融点８０〜８２．５°Ｃ ｄ） 参考例１１．ｃ）で得たα−（アミノメチル）−６＝フ
ルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール塩酸塩
１．００９をメタノール３ｍＱに懸濁し、水冷攪拌下ト
リエチルアミン０．６１ｍｆｆ及び２−チオフェンカル
バルデヒド０．４９９を順次滴下した。この溶液をアル
ゴン気流下、３０分加熱還流した後、メタノール６１１
Ｑを加え、水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム０．２
ｈをゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後
、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣をメタノールより結晶化して、α−［
［（２−テニル）アミノ］メチルコー６−フルオロー３
．４−ジメトキシベンジルアルコール０．７４９を得た
。

融点７９〜８３６Ｃ 参考例１２゜ 参考例１１．ｂ）で得たα−（アミノメチル）−６−フ
ルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール塩酸塩
１．００１？をメタノール３ｍ（ｌに懸濁し、水冷攪拌
下、トリエチルアミン０，６１ｉＱ及び３−チオフェン
カルバルデヒド０．４９ｇを順次滴下した。この溶液を
アルゴン気流下、３０分間加熱還流した後、０℃に冷却
し、結晶を析出させた。この結晶をｆ取し、メタノール
７ｍＱに懸濁し、水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム
０．１７９をゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪
拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、α−［［（３−テニル）アミノ］メチル
］−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール１．１９ｇをシロップ状物質として得た。

実施例１２゜ （１）　　α−［（ベンジルアミノ）メチルロー６−フ
ルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール１．２
５９をトリフルオロ酢酸８．７５ｉ（７に溶解し、水冷
下に濃硫酸０，３７３１（！を加え、そのまま７０分間
攪拌した。続いて酢酸ナトリウム１．０７ｇを加えた後
１．反応液を濃縮した。残渣にクロロホルム、水を加え
、水冷Ｔ１アンモニア水を加え塩基性となし、分岐操作
を行った。クロロホルム層を取り、これを飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、４−（６−フルオロ−３，４−ジメトキ
シフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン１．１８９をシロップ状物質として得た。

（２）　　（１）で得られた４−（６−フルオロ−３，
４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン１．１５ｇをジクロロメタン３０１に
溶解し、アルゴン気流下、内温−２０〜−３０℃にて冷
却攪拌しながら、１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液
２６．４ｊＩＱを滴下した。続いて室温で３時間攪拌し
ｌこ後、ドライアイス−メタノール浴冷却下にメタノー
ル１．０ｘ（ｌを滴下した。更に３０分間、室温で攪拌
した後、析出した結晶を炉底し、４−（６−フルオロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１。

２．３．４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩ｔ
、ｏｇを得た。

（１）元素分析値　Ｃ＋ａＨ＋ｓＮ　０１Ｆ　Ｂ　ｒと
してＣ（％）Ｉ−１（％）Ｎ（％）Ｆ（％）Ｂｒ（％）
計算値　　５２．９６　４．４４　４．１２　５．５８
　２３．４９実測値　　５２．９ｆ！ｌ　　４．５０　
４．１４　５．６２　２３．４９（ｉｉ）　　融点　〉
２３７℃　分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２６０（Ｍ　
　＋　１）（ｉｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐ
ａ＋）　３．１２〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、　４．４３
（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

４．５８（ＩＨ，ｄｄ）、　　　６．４９（ＬＨ，ｄ）
。

６．６６（１■、ｄ）、　　　６．８４（ＩＨ，ｌ１ｌ
）７．１２〜７４６（３Ｈ，ｍ） 実施例１３゜ 参考例１１．ｄ）で得たα−［［（２−テニル）アミノ
］メチル］−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンジ
ルアルコール０．６６ｇをポリリン酸１０１中、６０℃
で３．５時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、濃　。

アンモニア水２５７！１２を加えて塩基性とし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−（６−フ
ルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，
７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン０．６
６９をシロップ状物質として得た。

（２）　　（１）で得られた４−（６−フルオロ−３，
４−ジメトキシフェニル）−４，６，６，７−チトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン０．６５９をジクロ
ロメタン【軸ｇに溶解し、アルゴン気流下、内温−３０
〜−６０℃にて冷却攪拌しながら１Ｍ三臭化ホウ素−ジ
クロロメタン溶液１２峠を滴下した。続いて室温で２時
間攪拌した後、水冷下にメタノール２０ＲＱを滴下した
。溶媒を留去して得られた残渣をメタノール−クロロホ
ルム（１：８）の混液で結晶化させた。結晶をｆ取し、
エタノールから再結晶して、４−（６−フルオロ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−チトラ
ヒドロチエノ［２，３−Ｃ］ピリジン臭化水素酸塩０．
２９ｓ＋を得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ＋３Ｈ１３Ｎ　ＯｔＢ　ｒＦ
　ＳとしてＣ（％）　Ｈ（％）　Ｎ（％）　Ｂｒ（％）
　Ｆ（％）　Ｓ（％）計算値　４５．１０　３．７６　
４．０５　２３．０８　５．４９　９．２６実測値　４
４．９５　３．８２　３．９９　２３．０４　５．５８
　９．２９（１１）融点　〉２３７６Ｃ分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２６６（Ｍ　
　＋　１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ　　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　３．Ｑ〜：（，９（２１１）、　　　４．２〜４．８
（３Ｈ）。

６．４２（１８，ｄ）、　　　６．５５（ＩＨ，ｄ）。

６．６２（ＬＨ，ｄ）、　　　７．４７（０１，ｄ）８
．３５（１）１．Ｓ）　　　　９．０〜１０．０（３Ｈ
）実施例１４゜ 参考例１２で得たα−ししく３−テニル）アミノ］メチ
ル］−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアル
コール−１，１６９をトリフルオロ酢酸１１ｍ（！に溶
解し、水冷下に濃硫酸０．３１ｍ１２を加え、そのまま
４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にクロロホルム
、水を加え、水冷下層アンモニア水ｌｏｗρを加え塩基
性となし、分液操作を行った。クロロホルム層を取り、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をエタノールから再結晶して、７−（６−フル
オロ−３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７
−チトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７６
ｇを得た。

融点１０８〜１１１℃ （２）　　（１）で得られた７−（６−フルオロ−３，
４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチェノ［３，２−ｃコピリジン０．６２９をジクロ
ロメタンｌ　ａｘＱに溶解し、アルゴン気流下、内温−
３０〜６０℃にて冷却攪拌しながらＩＭ王臭化ホウ素−
ジクロロメタン溶液１２ｆｆ１２を滴下した。続いて室
温で２時間攪拌した後、冷却下にメタノール２０ｍＱを
滴下した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノールか
ら再結晶して、７−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−４，，５，６，７−チトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン臭化水素酸塩０．３０９を得
た。

（１）元素分析値　Ｃ＋ｊＨ＋＋Ｎ　Ｏ２Ｂ　ｒＦ　Ｓ
としてＣ（％）１１（％）Ｎ（％）　Ｂｒ（％）　Ｆ（
％）　Ｓ（％）計算値　４５．１０　３．７８　４．０
５　２３．０８　５．４９　９．２６実測値　４４．９
７　３．１Ｂ　　４．Ｑｌ　　２３．２１　５．４６　
９Ｊ４（ｉｉ）　　融点　〉２６６℃　分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２６６（Ｍ　
　＋　１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（１）ｐｎ＋）　　３．０〜３．９（２Ｈ）、　　　
４．３１（２Ｈ，ｓ）。

４．４〜４．９（ＬＨ）、　　　６．５８（ＬＨ，ｄ）
。

６．６２（ＩＩＩ、　ｄ）、　　　　６．９８（ＬＨ，
ｄ）７．４９（ＩＩＬ　ｄ）、　　　　８．９０（Ｉｌ
ｌ、　ｓ）９．０〜１０．０（３＋１） 参考例１３゜ ａ） ６−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド５
．２９をテトラヒドロフラン５５ＲＩ２に溶解し、ヨウ
化亜鉛０．９８９を加えた後、アルゴン気流下、水冷攪
拌しながらトリメチルシリルニトリル４．９２ｔｘ（ｌ
を滴下した。そのまま２時間攪拌した後、更に室温に戻
して４時間攪拌した。続いて水冷下、メタノール４，１
１１１２を滴下した後、溶媒を留去した。

これにメタノール５０ｚρ、クエン酸０．８５ｆｌを加
え、−晩攪拌した。反応液を濃縮し残渣をクロロホルム
と水にて分液操作を行い、クロロホルム層を取り、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をクロロホルム−〇−ヘキサンより結晶化して、
α−（シアノ）−６−フルオロ−３，４−ジメトキシベ
ンジルアルコール３．２８９を得た。

融点１１２〜１１４°Ｃ ｂ） 参考例１３．ａ）で得たα−（シアノ）−６−フルオロ
−３，４−ジメトキシベンジルアルコール３．２ｈをテ
トラヒドロフラン２０ｘ（ｌに懸濁し、アルゴン気流下
、メタノール−氷浴中で冷却攪拌しなから１Ｍボラン−
テトラヒドロフラン溶液３３肩ρを滴下した。この溶液
を３時間、加熱還流した後、水冷し、発泡しなくなるま
でメタノールを加えた。この溶液を室温にて１時間攪拌
した後水冷下、液性がｐ８１以下となるまで塩酸ガスを
吹き込んだ。析出した結晶を？取し、α−（アミノメチ
ル）−６〜フルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアル
コール塩酸塩３．３４９を得た。

融点２２３〜２２６°Ｃ Ｃ） 参考例１：（、ｂ）で得たα−（アミノメチル）−６−
フルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール塩酸
塩１．３５ｇと２−アセトアミド−４−ポルミルチアゾ
ール１．０ｇをメタノール６．７５ａｉ７に＠澗し、攪
拌下にトリエチルアミン０．７８ｘρを滴下した。この
溶液を３０分間加熱還流した後、水冷攪拌下に水素化ホ
ウ素ナトリウム０．３０９をゆっくり加えた。

析出した結晶を？取し、水及びメタノールにて洗浄後、
減圧下に乾燥して、α−［［［（２−アセトアミド−４
−チアゾリル）メチルコアミノ］メヂル］−６−フルオ
ロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール１．２２ｇ
を得た。

融点１７３〜１７５℃ 参考例１４゜ ＣＦ（，０ α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩２．８８９と２−アセトアミド−４−ホ
ルミルチアゾール２．１９をメタノール１４ｍＱに懸濁
し、攪拌下にトリエチルアミン１，８１１１１２を滴下
した。この溶液を３０分間加熱攪拌した後、水冷攪拌下
に水素化ホウ素ナトリウム０．７ｈをゆっくり加えた。

析出した結晶をｆ取し、水およびメタノールにて洗浄後
、減圧下に乾燥してα−［［［（２−アセトアミド−４
−チアゾリル）メチルコアミノコメチル］−３，４−ジ
メトキシベンジルアルコール３．５５９を得た。

融点２０４〜２０６℃ 実施例１５゜ （１）　　参考例１３で得たα−［［［（２−アセトア
ミド−４−デアゾリル）メチルコアミノコメチル］−６
−フルオロ−３，４−ジメトキシベンジルアルコール１
　、５０９を６Ｎ−塩酸３０ｘ（ｌに溶解し、６０℃に
て一晩反応した。反応液を冷却して析出した結晶をｆ取
した。得られた結晶を７．５ｘＱの水に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした。析出した結晶
をｆ取し、少量のアセトニトリルにて洗浄した後、減圧
下に乾燥して、２−アミノ−７−（６−フルオロ−３，
４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン５９０屑９を得た
。

融点〉２４０℃　分解 （２）　　（１）で得られた２−アミノ−７−（６−フ
ルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６゜
７−チトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン５９
０１９を４８％臭化水素酸１２ｘ（！に溶解し、３時間
加熱還流した。析出した結晶を？取して７５０ｍｇの２
−アミノ−７−（６−フルオロ−３，４−ジメトキシフ
ェニル）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［４
，５−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩を得た。

（ｉ）　　元素分析値ＣＩ！Ｈ１４Ｎ３０２Ｓ　Ｂｒｔ
ＰとしてＣ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％）Ｓ（％）　Ｂｒ（
％）Ｆ（％）計算値　３２．５３　３．１８　９．Ｌ８
　７．２４　３６．０６　４．２９実測値　３２．２６
　３．２３　９．３９　７．３７　３５．９０　’４．
１３（１１）融点　〉２４０℃　分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）２８２（Ｍ＋＋　
１）（ｉｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳ、０．内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　４．２５（ｂｒ−ｓ、　２１１）、　　４．５６（ｍ
、　１０）。

６．６３（ｄ、ＩＨ）、　　　６．６５（ｄ、ＩＨ）実
施例１６゜ （１）　　参考例１４で得たα−［［［（２−アセトア
ミド−４−チアゾリル）メチルコアミノコメチル］−３
゜４−ジメトキシベンジルアルコール１．７２１？を６
Ｎ−塩酸３４ａ＆に溶解し、６０°Ｃにて一晩反応した
。反応液を冷却して析出した結晶を？取した。得られた
結晶を８．５ｘＱの水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えて塩基性にした。析出した結晶を？取し、少量
のアセトニトリルにて洗浄した後、減圧下に乾燥して、
２−アミノ−７−（５，４−ジメトキシフェニル）−４
，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピ
リジン５１ＯＲｇを得た。

融点〉２４０℃　分解 （２）　　（１）で得られた２−アミノ−４−（５，４
〜ジメトキシフエニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ［４，５−ｃ］ピリジン４８０１１９を４８％臭化水
素酸９．６肩σに溶解し、３時間加熱還流した。反応液
を冷却して析出した結晶を？取して６２０ｍｇの２−ア
ミノ−７−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−４，５
，６゜７−チトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
ン・二臭化水素酸−水塩を得た。

（ｉ）　　元素分析値　ＣｌｔＨｔｓＮ　ｓｏ　ｔＳ　
Ｂ　ｒとしてＣ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）Ｂｒ（
％）計算値　　３２，５２　３．８７　９．４８　７．
２４　３６．０６実測値　　３２．２７　３．７Ｌ　　
９．４３　７．２５　３６．３４（ｉｉ）　　融点　〉
２５０°Ｃ分解 （ｉｉｉ）　　質量分析　（Ｆ’ＡＢ）　　２６４（Ｍ
＋＋　１）（ｉｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭｓｏ、内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　６．５６（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　　　
６．６８（ｄ、　ＩＨ）。

６．７６（ｄ、　１Ｂ） 参考例１５゜ ａ） α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンジルア
ルコール塩酸塩２．７ｇをメタノール２５ｘ（ｌに懸濁
し、ｍ−ニトロベンズアルドヒト１．８９を加えた後、
室温攪拌下にトリエチルアミン２．８３！ρを滴下した
。この溶液を３０分間加熱還流した後、水冷攪拌下に水
素化ホウ素ナトリウム１．４５９をゆっくり加え、室温
で１時間攪拌した後にこれを濃縮した。

残渣をクロロホルムと水にて分液操作を行い、クロロホ
ルム層を取り、これを水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶してα−［（３−ニトロベンジ
ルアミノ）メチル］−３゜４−ジメトキシベンジルアル
コール３．３９を得た。

融点１０５〜１０７°Ｃ ｂ） 参考例１５．ａ）で得たα−［（３−ニトロベンジルア
ミノ）メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコー
ル３．３９をメタノール５０ｒｔｔ（ｌに溶解して、ラ
ネーニッケル０．６９を加え、室温にて水素を添加した
。

水素の吸収が終了したことを確認後、濾過し、濃縮した
。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶
してα−［（３−アミノベンジルアミノ）メチル］−３
，４−ジメトキシベンジルアルコール２，８ｇを得た。

融点８４〜８６℃ 実施例１７゜ ｌ０ （１）　　参考例１５で得たα−［（３−アミノベンジ
ルアミノ）メチル］−３，４−ジメトキシベンジルアル
：Ｉ−ル２．８９を６Ｎ−塩酸１５ｘ１２ニ溶解し、６
０℃チー夜攪拌した。続いて水冷下１時間攪拌した後、
析出した結晶をｆ取した。得られた結晶にクロロホルム
、水を加え、水冷下１０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え塩基性となし、分液操作を行った。

クロロホルム層を取り、これを飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して７
−アミノ−４−（５，４−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．５ｇを得た
。

融点１５７〜１５９℃ （２）　　（１）で得られた７−アミノ−４−（５，４
−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン１．５９をジクロロメタン５１１１１２
に溶解し、アルゴン気流下、内温−２０℃に保ちながら
ＩＭ−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液２５ｆｆ（ｌを
滴下した。

滴下終了後室温に戻し、３時間攪拌した後、再度−２０
℃に保ちながらメタノール７ｍＱを滴下し室温に戻した
。析出した結晶を？取してエタノールより再結晶し、７
−アミノ−４−（５，４−ジヒドロキシ）フェニル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンニ臭化水素酸
塩１ｇを得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ａＢ　ｒｔＮ　ｔＯ
！としてＣ（％　）　　トＩ　（％　）Ｎ（％　）Ｂｒ
（％　）計算１ｉａ　　４３．０９　４．３４　６．７
０　３８．２２実測値　４３．３６　４．５９　６．５
０　３７．８９（ｉｉ）　　融点　１９４〜１９６℃　
（分解）（ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）　　２５
７（Ｍ　　＋１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄａ　　ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　
　６．５６（ｓ、　２）１）、　　　６．７２（ｄ、　
１ｌｌ）。

６．９２（ｄ、　１）Ｉ）、　　　７．１２（ｓ、　２
１１）参考例１６゜ ３−メタンスルホニルアミド安息香酸２２．５９をジク
ロロメタン６４８ａＱに懸濁させ、水冷攪拌下、！−エ
チルー５−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩２４．３１９を加え、そのまま５０分間攪拌
した。続いてα−（アミノメチル）−３゜４−ジメトキ
シベンジルアルコール塩酸塩２４．３７ｇ、Ｎ−メチル
モルホリン１５．１４ｍ（をジクロロメタン約１００１
ρに懸濁した溶液をゆっくりと加え、更１こ水冷下、５
時間攪拌した。次に、１規定塩酸約３００ｊｌＱを加え
、分液操作を行い、ジクロロメタン層を取り、さらに、
ＩＮ塩酸、飽和食塩水にて１回づつ洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、α−［Ｎ−（３−メタンスルホニフレア
ミドベンゾイル）アミドメチルコー３．４−ジメトキシ
ベンジルアルコール３２．７１９を泡状物質として得た
。

ｂ） 参考例１６．ａ）で得たα−［Ｎ−（３−メタンスルホ
ニルアミドベンゾイル）アミトメデル］−３，４−ジメ
トキシベンジルアルコール３２．７９をテトラヒドロフ
ラン２５０ｉ（！に溶解し、アルゴン気流下、１Ｍボラ
ン−テトラヒドロフラン溶液２９８ｍ１２を一３０℃以
下にて滴下した。この溶液を室温まで徐々に昇温させた
後、２．５時間加熱還流した。次に、メタノール−水浴
冷却下、メタノール１２．１ｍ１２を滴下し、３０分間
加熱還流した。この溶液にメタノール−水冷却下、濃塩
酸２４．９ｍｇを滴下した後、室温にて３０分間攪拌し
、溶媒を留去した。得られた残渣に水、クロロホルムを
加え、更に濃アンモニア水にて塩基性とした後、クロロ
ホルムにて３回抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
、溶媒を留去した。得られた残渣を溶媒系クロロホルム
−メタノール−２８％アンモニア水（２０：　１　：０
．１〜１０：　Ｉ　：　０．１）にてシリカゲルカラム
クロマト処理し、Ｒｒ値０．１２［キーゼルゲル６０Ｆ
　ｔｓｈプレート・溶媒系クロロホルム−メタノール−
２８％アンモニア水（２０：　ｌ　：０．１）］の物質
を集め、これをクロロホルム−ｎ−ヘキサンにて結晶化
し、α−［［（３−メタンスルホニルアミドベンジル）
アミノコメチル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコ
ール１２．７３９を得た。

融点９８〜１００℃ 実施例１８゜ Ｈ（Ｊ （１）　　参考例１６で得たα−［［（３−メタンスル
ホニルアミドベンゾイル）アミノ］メチル］−３，４−
ジメトキンベンジルアルコール１２．７９を６規定塩酸
２５０ｘＱに溶解し、アルゴン気流下、外温６０〜６５
℃にて３時間反応した。続いて反応液を冷却し、クロロ
ホルム、水、濃アンモニア水を加え、塩基性下、５％メ
タノール−クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後
、溶媒を留去した。得られた残渣を溶媒系クロロホルム
−メタノール−２８％アンモニア水（２０：　１　：Ｏ
，１〜１０：　１　：０．ｌ）にてシリカゲルカラムク
ロマト処理し、Ｒｆ値０．１４［キーゼルゲル６０Ｆ　
ｔｓ＋プレート・溶媒系クロロホルム−メタノール−２
８％アンモニア水（２０：　１　：０．ｌ）コの物質を
集め、これをクロロホルム−エーテルにて結晶化し、４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メタンスルホ
ニルアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノキ
リン５．９４９を得た。

融点２２０〜２２２°Ｃ （２）　　（１）で得られた４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−７−メタンスルボニルアミド−１，２，３
。

４−テトラヒドロイソキノリン４．０９をジクロロメタ
ン４０ｚ（ｌに懸濁し、アルゴン気流下、室温にて、無
水酢酸２．０８ｍＱを加え、１時間反応した。反応液に
水、水、濃アンモニア水を加え、塩基性下、ジクロロメ
タンにて抽出し、ｌ規定塩酸、水にて、１回ずつ洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、２−アセチル−４−（５゜４−ジメトキシフェニル
）−７−メタンスルホニルアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン４．４６９をシロップ状物質と
して得た。

（３）　　（２）で得られた２−アセチル−４−（５，
４−ジメトキシフェニル）−７−メタンスルホニルアミ
ド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４．４
６９をジクロロメタン５０ｍ（ｌに溶解し、アルゴン気
流下、−２８℃以下に冷却下、ＩＭ王臭化ホウ素−ジク
ロロメタン溶液６６、２ｔｘＱを滴下した。室温にて、
２．５時間反応した。続いて一４０℃以下にて、メタノ
ール１３．９６ｉ（ｊを滴下し、室温に昇温し、更にメ
タノール約３０ｊ１１２を加えた後、溶媒を留去した。

残渣にトルエン５０３！１２を加え、再び溶媒を留去し
た後、そこに水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽
出し、更に水、飽和食塩水にて１回ずつ洗浄した。無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、アセ
トニトリル−エーテルより結晶化し、２−アセデル−４
−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−７−メタンスル
ホニルアミド−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノ
リン４．１３ｙを得た。

融点１２５〜１２７°Ｃ （４）　　（３）にて得られた２−アセデル−４−（５
，４−ジヒドロキシフェニル）−７−メタンスルホニル
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１
．７９をエタノール１７ｍ＆、　２Ｎ塩酸１７ｍ１２に
溶解し、アルゴン気流下、８．５時間加熱還流した。溶
媒を濃縮し、水、酢酸エチルを加え、分液操作し、水石
を取り、更に５回酢酸エチルにて洗浄した後、水層を濃
縮した。残渣にエタノール３０肩ρを加え、濃縮する操
作を３回行い、乾燥させ４−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−７−メタンスルホニルアミド−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン塩化水素酸塩１゜１２ｇ
を泡状物質として得た。

（ｉ）　　元素分析値　Ｃ，５Ｈ、ｅＮ　２０　、Ｓ　
Ｃ１・ｌ／３Ｈ，０として Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）Ｃ１（％）計算値　
　５０．９９　５．２６　７，４３　８．５０　９．４
０実測値　　５１．２Ｑ　　５．３１　７．２９　８．
７３　９．６３（ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）３
３５（Ｍ＋１）（ｉｖ）　　核磁気共鳴スペクトル （ｄ、−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　３．０２（３１１，ｓ）、　　　３．
１〜３．７（２Ｈ，ｍ）。

４．２４（ＩＩＩ、　ｍ）、　　　３．３５（２Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ）。

６．４〜７．２（６８，ｍ） 参考例１７゜ ａ） ３−エタンスルホニルアミド安息香酸１２．０ｇをジク
ロロメタン３６０ｘＱに懸濁させ、水冷攪拌下、１−エ
チル−５−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩１２．０４９を加え、そのまま３０分間攪
拌した。続いてα−（アミノメチル）−３゜４−ジメト
キシベンジルアルコール塩酸塩１２．２３９、Ｎ−メチ
ルモルホリン７．４８πρをジクロロメタン約６０ｒｔ
ｒ（ｌに懸濁した溶液をゆっくりと加え、更に水冷下、
−晩攪拌した。次に、ＩＮ−塩酸的２０ｈ＋Ｑを加え、
分岐操作を行い、ジクロロメタン層を取り、更に、ＩＮ
＝塩酸、飽和食塩水にて１回づつ洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、α−［Ｎ　−（
３−エタンスルホニルアミドベンゾイル）アミドメチル
］−３・、４−ジメトキシベンジルアルコール２０．３
５ｇを泡状物質として得た。

ｂ） α−［Ｎ−（３−エタンスルホニルアミドベンゾイル）
アミトメデル］−３，４−ジメトキシベンジルアルコー
ル２０．０９をテトラヒドロフラン１５０１１Ｑに溶解
し、アルゴン気流下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン
溶液１７６ｍ１２を一２０℃にて滴下した。この溶液を
室温まで徐々に昇温させた後、２．５時間加熱還流した
。次に、メタノール−水浴冷却下、メタノール’７．ｔ
３ｉＱを滴下し、３０分間加熱還流した。

この溶液にメタノール−氷冷却下、濃塩酸１４．’／ｘ
（１を滴下した後、室温にて３０分間攪拌し、溶媒を留
去した。得られた残渣に水、クロロホルムを加え、更に
アンモニア水にて塩基性とした後、クロロホルムにて３
回抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣を溶媒系クロロホルム−メタノール
−２８％アンモニア水（２０：　Ｉ　：０．１〜１０：
　１　：０．１）にてシリカゲルカラムクロマト処理し
、Ｒｆ値０．１３［キーゼルゲル６０Ｆ　ｔｓ＋プレー
ト・溶媒系クロロホルム−メタノール−２８％アンモニ
ア水（２０：　１　：Ｏ，ｌ）］の物質を集め、ガラス
状物質として、α−［［（３−エタンスルホニルアミド
ベンジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベン
ジルアルコール１３．８１９を得た。

実施例１９゜ （１）　　α−［［（３−エタンスルホニルアミドベン
ジル）アミノ］メチル］−３，４−ジメトキシベンジル
アルコール１３．７ｇを６Ｎ−塩酸２６０１に溶解し、
アルゴン気流下、外温６０〜６５℃にて２時間反応した
。

続いて反応液を冷却し、２００ｍ１２のクロロホルム、
水、濃アンモニア水を加え、塩基性下、約１時間攪拌し
た。析出した結晶をｆ取し、水、少量のメタノール、エ
ーテルにて洗浄し、４−（３，４−ジメトキシフェニル
）−７−エタンスルホニルアミドー１．２．３．４−テ
トラヒドロイソキノリン５．０９９を得た。

融点２０９〜２１１℃ （２）　　（１）で得られた４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−７−エタンスルホニルアミドー１．２，３
゜４−テトラヒドロイソキノリン４．０ｇをジクロロメ
タン４０ｍ（ｌに懸濁し、アルゴン気流下、室温にて、
無水酢酸２．０１１を加え、３０分間反応した。反応液
に水、氷、濃アンモニア水を加え、塩基性下、ジクロロ
メタンにて抽出し、ＩＮ−塩酸、飽和食塩水にて、１回
ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

溶媒を留去し、２−アセチル−４−（５，４−ジメトキ
シフェニル）−７−二タンスルホニルアミドー１．２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン４．４５９を泡状物
質として得た。

（３）　　（２）で得られた２−アセチル−４−（５，
４−ジメトキシフェニル）−７−エタンスルホニルアミ
ドー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン４．４
５ｇをジクロロメタン５０峠に溶解し、アルゴン気流下
、−３０℃以下に冷却下、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロ
メタン溶液６３．８ｚ（！を滴下した。室温にて、１時
間反応した。続いて一４０℃以下にて、メタノール１３
．４７ｘＱを滴下し、室温に昇温し、更にメタノール約
３０ｘＱを加えた後、溶媒を留去した。

残渣にトルエン３０ｚＱを加え、再び溶媒を留去した後
、そこに水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出し
、更に水、飽和食塩水にて１回ずつ洗浄した。無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、メタノー
ル−エーテルより結晶化し、２−アセチル−４−（５，
４−ジヒドロキシフェニル）−７−エタンスルホニルア
ミドー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．
０２９を得た。

融点１１７〜１１９°Ｃ （４）　　（３）にて得られた２−アセチル−４−（５
，４−ジヒドロキシフェニル）−７−エタンスルホニル
アミドー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ７１
．０９をエタ／　−ル’１０ＭＱ、　　２　Ｎ−塩酸１
０Ｍ（２１，：溶解し、アルゴン気流下、−晩加熱還流
した。溶媒を濃縮し、水、酢酸エチルを加え、分液操作
し、水層を取り、更に２回酢酸エチルにて洗浄した後、
水層を濃縮した。残渣にエタノール３０ｍ１２を加え、
濃縮する操作を３回行い、得られた残渣をイソプロパツ
ールより結晶化して４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−７−エタンスルホニルアミドー１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イソプロパノ−ルーｌ
−塩化水素酸塩０．９０９を得た。

（ｉ）　　融点１６１〜１６２°Ｃ （１１）元素分析値　ＣＩ７Ｈ２＋Ｎ　ｔｏ　４Ｓ　Ｃ
１・Ｃ３Ｈ？ＯＨとして Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）ＣＩ（％）計算値　
　５３．９８　６．５７　６．３０　７．２１　７．９
７実測値　　５３．７４　６．５０　６．２５　７．２
９　８．１７（ｉｉｉ）　　質量分析　（ＦＡＢ）３４
９（Ｍ＋　１）（１ｖ）核磁気共鳴スペクトル （ｄｏ−ＤＭＳＯ，内部標準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　　１．２１（３Ｈ，ｔ）、　　　３．１
０（２１１，ｔ）。

３．２〜３．９（２Ｈ，ｍ）、　４．２０（ＬＨ，ｍ）
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、縮合環Ａは式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 《Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲ
   ン原子、アミノ基又は低級アシルアミノ基、Ｒ＾２は水
   素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基又は低級ア
   ルキルスルホニルアミノ基、Ｒ＾３は水素原子、低級ア
   ルキル基又は水酸基を意味する。》で示される基、また
   は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、
   または式▲数式、化学式、表等があります▼《Ｒ＾４は
   水素原子または低級アルキルスルホニルを意味する。》
   で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲン原子
   を意味する。 ただし、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒが同時
   に水素原子である場合およびＲが水素原子で、縮合環Ａ
   が式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基で
   ある場合を除く。）
2. （２）下式（ I ）で示される化合物を有効成分とする
   腎血管拡張剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、縮合環Ａは式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 《Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲ
   ン原子、アミノ基又は低級アシルアミノ基、Ｒ＾２は水
   素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基又は低級ア
   ルキルスルホニルアミノ基、Ｒ＾３は水素原子、低級ア
   ルキル基又は水酸基を意味する。》で示される基、また
   は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、
   または式▲数式、化学式、表等があります▼《Ｒ＾４は
   水素原子または低級アルキルスルホニルを意味する。》
   で示される基を意味し、Ｒは水素原子又はハロゲン原子
   を意味する。 ただし、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒが同時
   に水素原子である場合およびＲが水素原子で、縮合環Ａ
   が式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基で
   ある場合を除く。）