JPH0576471B2

JPH0576471B2 -

Info

Publication number: JPH0576471B2
Application number: JP12931185A
Authority: JP
Inventors: Toyoji Katagi; Katsuya Oohata; Takeshi Inoi
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1985-06-14
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1993-10-22
Also published as: JPS61289079A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はマロン酸誘導体に関する。さらに詳し
くはアミド部に複素芳香環残基を有するマロン酸
アミド、マロン酸エステルアミドまたはマロン酸
ジアミドであるマロン酸誘導体、これらマロン酸
誘導体の製造方法、およびこれらマロン酸誘導体
の少くとも１種を有効成分とする鎮痛消炎剤に関
する。従来マロン酸誘導体は各種薬剤の合成中間体と
しては良く知られているが、マロン酸の基本骨格
を保持した鎮痛消炎剤については知られていな
い。また、２−アミノチアジアゾール誘導体のよ
うな、複素芳香環誘導体の中には鎮痛消炎作用を
有するものの他、局所麻酔作用、血糖調整作用、
抗微生物作用を有するものなどが知られている
が、これらはいずれも分子中にマロン酸の基本骨
格を保持していない。本発明者らは、上記知見に着目し、新規な生物
活性化合物を探索するため、アミド部に複素芳香
環残基を有するマロン酸誘導体の製造を試みた結
果、一般式Ｒ−NHCOCH₂CO−Ｙ（式中Ｒ−は複素芳香環残基を示し、−Ｙは水
酸基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１
〜４のモノアルキルアミノ基もしくはジアルキル
アミノ基、ピペリジル基、またはモルホリル基を
示す）で表わされるマロン酸誘導体に鎮痛消炎作
用の有ることを知り本発明に到つた。一般式Ｒ−NHCOCH₂CO−Ｙで示される本発
明の化合物のうち、Ｙが水酸基以外の基のもの
は、Ｒ−NH₂に相当する複素芳香環アミンと
HOCOCH₂CO−Ｙに相当するマロン酸モノエス
テルあるいはマロン酸モノアミドとを結合させる
ことにより得られる。従来、アミンとマロン酸モ
ノエステルあるいはマロン酸モノアミドとの縮合
反応にはナトリウムエトキシド等の強アルカリが
結合剤として用いられてきたが、アミンが複素芳
香環アミンの場合には、一般に収率は数％以下に
すぎず実際的ではない。本発明者らは結合剤とし
てチオニルジイミダゾール（以下TDIと略記）、
カルボニルジイミダゾール（以下CDIと略記）あ
るいはジシクロヘキシルカルボンジイミドの如き
活性化脱水縮合剤を用いることにより複素芳香環
アミンとマロン酸モノエステルあるいはマロン酸
モノアミドとの縮合反応の収率を著しく向上させ
得ることを知つた。上記一般式で表わされる本発明の化合物におい
て、Ｙが水酸基である化合物は、Ｙがアルコキシ
ル基である本発明のマロン酸エステルアミドをア
ルコール類中でカセイアルカリにより加水分解す
ることによつて得られる。上記本発明の反応経路を縮合剤としてTDIを用
いた場合で例示すれば以下の如く略記できる。

【化】式中Ｒは複素芳香環残基、R′は炭素数１〜４
のアルキル基を示し、R″およびＲはそれぞれ
水酸、炭素数１〜４のアルキル基を、または
R″およびＲでＮを除いたモルホリン環または
ピリミジン環を示す。Ｒで示された複素芳香環残基を有する複素芳香
環アミントしては、(a)２−アミノ−４−置換チア
ゾール、(b)２−アミノ−４，６−ジ置換ベンゾチ
アゾール、(c)４−アミノ−２，３−ジメチル−１
−フエニル−３−ピラゾリン−５−オン、(d)４−
アミノ−１，２，４−トリアゾール、(e)３−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール、(f)２−アミノ−
５−メチル−１，３，４−チアジゾール、(g)２−
アミノピリミジン、(h)２−（アミノメチル）−ベン
ゾイミダゾール、および(i)６−アミノインダゾー
ルが例示され、上記(a)および(b)における置換基と
してはＨ，Cl，−NO₂，−CH₃，−OCH₃，−OC₂
H₅、もしくは−CH₂COOC₂H₅が例示できる。反応系に用いる溶剤としては、反応を均一系で
進行させ得るような、反応に不活性な溶剤はすべ
て使用できるが、原料を効率よく溶解し得る観点
からはジメチルホルムアミドのようなアミド系溶
剤あるいはテトラヒドロフランのようなエーテル
系溶剤が適当である。反応は反応系の沸点付近の
温度で行うことが反応時間を短縮し得て好まし
い。マロン酸エステルアミドよりマロン酸複素芳
香環モノアミドを得る反応は、エステル部の選択
的加水分解を要するのでアルカリ類を用いるのが
得策である。以上のようにして得られた本発明の化合物の薬
理作用はC.A.Winter etal〔Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.，111，544（1962）〕に則りカラゲニン浮腫
に対する抑制作用で検定した。すなわち、約１週
間予備飼育したWister系雄ラツト、体重140±10
ｇを１群５匹用い、カルボキシメチルセルローズ
ナトリウム塩0.5％水溶液中に懸濁させた被験薬
（ラツト体重１Kg当り25mg）を経口投与し、30分
後に１％入−カラゲニン溶液0.1mlを後肢足蹠皮
下に注射し、足の容積測定法によりコントロール
に対する１，２，３時間後の浮腫抑制率を求め対
照群に対する抑制率を算出した。参照抑制剤とし
てイブプロフエン（Ibuprofen）を用いた。本発明の化合物のうち、Ｎ−〔２−（６−メトキ
シ）ベンツチアゾリル〕マロン酸およびＮ−〔２
−（６−メトキシ）ベンツチアゾリル〕マロン酸
エチルは著効を示した。以下に実施例によつて本発明を更に説明する。実施例１−TDI法（以下Ａ法と略記）− Ｎ−〔２−（４−メチル）チアゾリル〕マロン酸
エチルの製造イミダゾール5.45ｇ（80mmol）およびチオニ
ルクロライド2.4ｇ（20mmol）から製造したチオ
ニルジイミダゾール（TDI）3.64ｇ（20mmol）
とマロン酸モノエチルエステル2.64ｇ（20mmol）
とをテトラヒドロフラン20ml中に溶解し、室温下
で30分間撹拌して反応させた。この反応液に、テ
トラヒドロフラン20mlに溶かした２−アミノ−４
−メチルチアゾール2.28ｇ（20mmol）を室温で
撹拌下に添加し、一夜放置した後テトラヒドロフ
ランを減圧で留去した。残渣を酢酸エチル50mlに
溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、次
いで水10mlで洗浄した後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた固体を
酢酸エチルから再結晶して無色針状結晶の目的物
1.33ｇ（収率29％）を得た。このものの物性値を
下に示す、なお以下の各例において特例を除き
IRスペクトルはKBr法、NMRスペクトルは
CDCl₃法によつた。融点（℃）：140.5〜142.5 IRスペクトル（cm^-1）：3260，1735，1630 マススペクトル（ｍ／ｚ）：228（M⁺）、140，
114 （base peak） NMRスペクトル（δ，ppm）： 1.32（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz，COOCH₂ CH₃ ） 2.36（3H，ｄ，Ｊ＝1.0Hz，４−CH₃ ） 3.54（2H，ｓ，COCH₂ CO） 4.27（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，COOCH₂ CH₃） 6.55（1H，ｑ，Ｊ＝1.0Hz，５−Ｈ）実施例２−CDI法（以下Ｂ法と略記）− Ｎ−〔２−（６−メトキシ）ベンゾチアゾリル〕
マロン酸エチルの製造実施例１におけるTDIに代えてカルボニルジイ
ミダゾール（CDI）3.76ｇ（20mmol）を用い、
また２−アミノ−４−メチルチアゾールに代えて
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール3.60
ｇ（20mmol）を用いるほかは実施例１と同様に
操作して無色針状結晶の目的物4.41ｇ（収率15
％）を得た。このものの物性値を下に示す。融点（℃）：197〜199 IRスペクトル（cm^-1）：1730，1660，1610 マススペクトル（ｍ／ｚ）：294（M⁺）、206，
165 （base peak）NMR
スペクトル（δ，ppm）： 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz，COOCH₂ CH₃ ） 3.58（2H，ｓ，，COCH₂ CO） 3.87（3H，ｓ，，ＯCH₃ ） 4.29（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz，COOCH₂ CH₃） 7.02〜7.72（3H，ｍ，ArＨ）実施例３−CCD法（以下Ｃ法と略記）− Ｎ−〔４−（１，２，４−トリアゾリル）〕マロ
ン酸エチルの製造マロン酸モノエチルエステル1.58ｇ（12mmol）
を溶解した乾燥ジメチルホルムアミド10ml中に氷
冷下にジシクロカルボンジイミド（CCD）2.47ｇ
（12mmol）を添加し、１時間撹拌を続けた後、
４−アミノ−１，２，４−トリアゾール0.84ｇ
（10mmol）を加え、さらに１時間撹拌を続けて
反応させた後、室温で一夜放置した。反応液中に
析出した沈澱物を別し、液より溶媒を減圧で
留去した。得られた残渣に酢酸エチル30mlを加え
溶解し、不溶分を別し、液を減圧で濃縮し約
５mlとした。この濃縮液を酢酸エチル−ベンゼン
（１：１）を移動相溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、メチルアルコール
から再結晶させて無色針状結晶の目的物0.20ｇ
（収率38％）を得た。このものの物性値を下に示
す。融点（℃）：115〜118 IRスペクトル（cm^-1）：3100，1740，1700 マススペクトル（ｍ／ｚ）：198（M⁺）、111，85 （base peak） NMRスペクトル（δ，ppm）： 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz，COOCH₂ CH₃ ） 3.59（2H，ｓ，COCH₂ CO） 4.27（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz，COOCH₂ CH₃） 8.22（2H，ｓ，３−Ｈ，５−Ｈ）実施例４〜17 第１図に示した各種の複素芳香環アミンとマロ
ン酸モノエチルエステルとを用い、実施例１〜３
に示したいずれかの処理方法によつて、原料に対
応するそれぞれのマロン酸アミドエステルを得
た。ただし再結晶溶媒は適宜変更した。これらの
例および実施例１〜３の化合物の化学式、製造
法、収率、融点、元素分析値などを第１表に示し
た。

【表】

【表】実施例18−マロン酸アミドエステルの加水分解− Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）マロン酸モノア
ミドの製造実施例６で製造したＮ−（２−ベンゾチアゾリ
ル）マロン酸エチル1.32ｇ（5mmol）を５％
KOH水溶液15mlに加え、室温で30分間撹拌した
後、氷冷下に反応液が酸性になるまで10％HClを
滴下した。析出した白色固体を過により分取
し、水洗の後メチルアルコールから再結晶して目
的物0.73ｇ（収率61.6％）を得た。このものの物
性値を以下に示す。なお、本例ではNMRスペク
トルは重メタノール法によつた。融点（℃）：187〜189 IRスペクトル（cm^-1）：1710，1560 マススペクトル（ｍ／ｚ）：236（M⁺）、192，
150 （base peak） NMRスペクトル（δ，ppm）：4.09（2H，
ｓ，COCH₂ CO） 7.27K〜7.89（4H，ｍ，ArＨ）実施例 19〜24 実施例１，２，４，５，７，８および９で製造
した各種のマロン酸アミドエステルを用い実施例
18と同様に加水分解してそれぞれに対応するマロ
ン酸モノアミドを得た。ただし、再結晶溶媒は適
宜変更した。これらの例および実施例18の化合物
の化学式、再結晶溶媒、収率、融点および元素分
析値を第２表に示した。

【表】

【表】実施例25−マロン酸ジアミド− Ｎ−ジエチル−N′−〔２−（６−メトキシ）ベ
ンゾチアゾリル〕マロン酸ジアミドの製造Ｎ−ジエチルマロン酸モノアミド1.91ｇ
（12mmol）を含有するテトラヒドロフラン20ml
にCDI1.94ｇ（12mmol）を加え、室温で１時間
撹拌した。この溶液に２−アミノ−６−メトキシ
ベンゾチアゾール1.80ｇ（10mmol）を含有する
テトラヒドロフラン20mlを滴下し更に１時間撹拌
を続けた後、一夜放置した。反応液より溶媒を減
圧で留去した残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、各
10mlの水、10％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液、更に水で逐次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。この溶液より溶媒を
減圧で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して
無色針状結晶の目的物2.27ｇ（収率70.8％）を得
た。このものの物性値を以下に示す。融点（℃）：168〜169 IRスペクトル（cm^-1）：3150，1700，1630 マススペクトル（ｍ／ｚ）：321（M⁺）、206，
180 （ベースピーク） NMRスペクトル（δ，ppm）： 1.21（6H，ｈ，Ｊ＝7.3Hz，NCH₂ＣH₃ ×２） 3.42（4H，ｈ，Ｊ＝7.3Hz，NCH₂ CH₃×２） 3.54（2H，ｓ，COCH₂ CO） 3.87（3H，ｓ，OCH₃ ） 7.00〜7.72（3H，ｍ，ArＨ）実施例 26 Ｎ−ｎ−ブチル−N′−〔２−（６−メトキシ）
ベンゾチアゾリル〕マロン酸ジアミドの製造Ｎ−ｎ−ブチルマロン酸モノアミド1.59ｇ
（10mmol）、CDI1.62ｇ（10mmol）および２−ア
ミノ−６−メトキシベンゾチアゾール1.80ｇ
（10mmol）を用いて実施例25と同様の手順でテ
トラヒドロフラン中で反応させた。一夜放置した
反応液中に析出した固体を過により分取し、メ
チルアルコールから再結晶させて無色針状結晶の
目的物1.42ｇ（収率44.1％）を得た。このものの
物性値を以下に示す。なお、本例ではNMRはジメチメルスルホキシ
ド法によつた。融点（℃）：239〜240 IRスペクトル（cm^-1）：3300，1700，1640 マススペクトル（ｍ／ｚ）：321（M⁺）、206，
180 （ベースピーク） NMRスペクトル（ppm）： 0.88（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz，Ｎ（CH₂）₃ＣH₃ ） 3.81（3H，ｓ，OCH₃ ） 7.00〜7.66（3H，ｍ，ArＨ）実施例 27〜43 種々の複素芳香環アミンおよび種々のマロン酸
モノアミドを用い、実施例25あるいは実施例26と
同様に操作して原料に対応したそれぞれのマロン
酸ジアミドを得た。なお再結晶溶媒は適宜変更し
た。これらの例および実施例25，26の化合物の化
学式、再結晶溶媒、収率、融点および元素分析値
を第３表に示した。

【表】

【表】＊イブプロフエン
実施例44−薬理効果− 上記実施例で得られた本発明のマロン酸誘導体
について、前記Winterらの方法によつて浮腫抑
制作用を検定した。これらの結果を第４表に示し
た。なお参照データとしてイブプロフエンの例を
添えた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例で用いた複素芳香環アミンの構
造式を示す。式中R₁およびR₂は置換基を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式Ｒ−NH−CO−CH₂−CO−Ｙ（式中Ｒは(a)２−アミノ−４−置換チアゾー
ル、(b)２−アミノ−４，６−ジ置換ベンゾチアゾ
ール、(c)４−アミノ−２，３−ジメチル−１−フ
エニル−３−ピラゾリン−５−オン、(d)４−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール、(e)３−アミノ−
１，２，４−トリアゾール、(f)２−アミノ−５−
メチル−１，３，４チアジゾール、(g)２−アミノ
ピリミジン、(h)２−（アミノメチル）−ベンゾイミ
ダゾールおよび(i)６−アミノインダゾールから成
る群の中から選ばれたいずれかの複素芳香環アミ
ンの複素芳香環残基を示し、Ｙは水酸基、炭素数
１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のモノア
ルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピ
ペリジル基又はモルホリル基を示す）で表される
マロン酸誘導体。２活性化脱水縮合剤の存在下に、一般式HOCOCH₂COZ（式中Ｚは炭素数１〜４
のアルコキシル基、炭素数１〜４のモノアルキル
アミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジ
ル基又はモルホリル基を示す）で表されるマロン
酸モノエステルもしくはマロン酸モノアミドと一般式Ｒ−NH₂（式中Ｒは(a)２−アミノ−４−
置換チアゾール、(b)２−アミノ−４，６−ジ置換
ベンゾチアゾール、(c)４−アミノ−２，３−ジメ
チル−１−フエニル−３−ピラゾリン−５−オ
ン、(d)４−アミノ−１，２，４−トリアゾール、
(e)３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、(f)２
−アミノ−５−メチル−１，３，４チアジゾー
ル、(g)２−アミノピリミジン、(h)２−（アミノメ
チル）−ベンゾイミダゾールおよび(i)６−アミノ
インダゾールから成る群の中から選ばれたいずれ
かの複素芳香環アミンの複素芳香環残基を示す）
で表わされる複素芳香環アミンとを縮合させるこ
とを特徴とする、一般式、Ｒ−NH−CO−CH₂−CO−Ｚ（式中
ＲおよびＺは上記と同じ）で表されるマロン酸誘
導体の製造方法。３活性化脱水縮合剤がカルボニルジイミダゾー
ル、チオニルジイミダゾール、およびジシクロヘ
キシルカルボジイミドから成る群の中から選ばれ
たいずれかの活性化脱水縮合剤出有る特許請求の
範囲第２項記載のマロン酸誘導体の製造方法。４一般式Ｒ−NH−CO−CH₂−CO−Ｘ（式中Ｒは(a)２−アミノ−４−置換チアゾー
ル、(b)２−アミノ−４，６−ジ置換ベンゾチアゾ
ール、(c)４−アミノ−２，３−ジメチル−１−フ
エニル−３−ピラゾリン−５−オン、(d)４−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール、(e)３−アミノ−
１，２，４−トリアゾール、(f)２−アミノ−５−
メチル−１，３，４チアジゾール、(g)２−アミノ
ピリミジン、(h)２−（アミノメチル）−ベンゾイミ
ダゾールおよび(i)６−アミノインダゾールから成
る群の中から選ばれたいずれかの複素芳香環アミ
ンの複素芳香環残基を示し、Ｘは水酸基、炭素数
１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のモノア
ルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピ
ペリジル基又はモルホリル基を示す）で表わされ
るマロン酸誘導体を有効成分とする鎮痛消炎剤。