JPH0615527B2 - アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤 - Google Patents
アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアルキル ジアミン誘導体、その製造方法、お
よびこれらを含む医薬組成物に関する。
よびこれらを含む医薬組成物に関する。
本特許明細書において一般式における置換基は次のよう
に規定される： Ｒは または-NH-COA1-R4， または を表わし、 Ａはヒドロキシルで置換しうるＣ１〜５アルキレンを表
わし、 Ｂは単化学結合、または二重結合を表わし、 Ｒ２はアリール又は１つ以上の窒素、酸素および／又は
硫黄原子を含む５−又は６−員ヘテロアリールであり、
これらの基はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、トリフロ
ロメチルまたはＣ２−５脂肪族アシルアミノにより任意
に置換されており、 Ｒ３は水素、またはＣ１〜４アルキルを表わし、 Ａ１は単結合、またはヒドロキシルにより任意に置換し
たＣ１−５アルキレン、チオアルキレン、またはオキシ
アルキレンを表わし、 Ｒ４は１個またはそれ以上のヒドロキシル、Ｃ１〜４ア
ルキルおよび／またはＣ１〜４アルコキシおよび／また
はハロゲンまたはメチレンジオキシにより置換すること
ができる５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環
を表わし、そしてアルキル基はまた不飽和であることが
できる、 Ｑは水素添加しうるフェニレン基を表わし、Ｒ１はＣ
１〜４アルキルを表わし、 Ｂ１は単結合または二重結合であり、 Ｑ１はハロゲン、Ｏ−アルキルまたは活性エステル 部分を表わす。
に規定される： Ｒは または-NH-COA1-R4， または を表わし、 Ａはヒドロキシルで置換しうるＣ１〜５アルキレンを表
わし、 Ｂは単化学結合、または二重結合を表わし、 Ｒ２はアリール又は１つ以上の窒素、酸素および／又は
硫黄原子を含む５−又は６−員ヘテロアリールであり、
これらの基はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、トリフロ
ロメチルまたはＣ２−５脂肪族アシルアミノにより任意
に置換されており、 Ｒ３は水素、またはＣ１〜４アルキルを表わし、 Ａ１は単結合、またはヒドロキシルにより任意に置換し
たＣ１−５アルキレン、チオアルキレン、またはオキシ
アルキレンを表わし、 Ｒ４は１個またはそれ以上のヒドロキシル、Ｃ１〜４ア
ルキルおよび／またはＣ１〜４アルコキシおよび／また
はハロゲンまたはメチレンジオキシにより置換すること
ができる５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環
を表わし、そしてアルキル基はまた不飽和であることが
できる、 Ｑは水素添加しうるフェニレン基を表わし、Ｒ１はＣ
１〜４アルキルを表わし、 Ｂ１は単結合または二重結合であり、 Ｑ１はハロゲン、Ｏ−アルキルまたは活性エステル 部分を表わす。
本発明は一般式Ｉ の化合物、これらの塩および一般式Ｉの化合物を含む医
薬組成物を対象とする。
薬組成物を対象とする。
本化合物は先行技術には開示されていない。新規化合物
の生物学的活性はキニジン、およびプロカインアミドの
ような一般に許容される抗不整脈剤に比較して有利であ
る。事実、いくつかの場合には既知抗不整脈剤の活性よ
り数倍高く、その毒性は治療用投与量の1/10より少な
い。
の生物学的活性はキニジン、およびプロカインアミドの
ような一般に許容される抗不整脈剤に比較して有利であ
る。事実、いくつかの場合には既知抗不整脈剤の活性よ
り数倍高く、その毒性は治療用投与量の1/10より少な
い。
本発明により製造した一般式Ｉのアミンおよび塩は活性
成分をキャリア、潤滑剤および稀釈剤のような通例使用
する賦形剤と混合することにより医薬組成物に処方する
ことができる。医薬組成物は非経口的、経腸的および経
口的組成物の形で投与することができる。
成分をキャリア、潤滑剤および稀釈剤のような通例使用
する賦形剤と混合することにより医薬組成物に処方する
ことができる。医薬組成物は非経口的、経腸的および経
口的組成物の形で投与することができる。
一般式Ｉの化合物の抗不整脈活性は次のようにラットに
対するアコニチン不整脈予防試験で比較した：体重２０
０〜２５０ｇのウイスター系の雄および雌ラットは1.25
ｇ／Kgのウレタンによりi.p.麻酔し、これらの心電図は
II標準肢誘導法によりHellige装置を使用し記録した。
対するアコニチン不整脈予防試験で比較した：体重２０
０〜２５０ｇのウイスター系の雄および雌ラットは1.25
ｇ／Kgのウレタンによりi.p.麻酔し、これらの心電図は
II標準肢誘導法によりHellige装置を使用し記録した。
不整脈は硝酸アコニチン３０μｇ／Kgのi.v.注入により
誘発させ、その後心電図は連続して３０分間監視した。
誘発させ、その後心電図は連続して３０分間監視した。
試験物質はアコニチン注入２分前にマウスで測定したi.
v.LD50／１０用量で常に動物に投与した。
v.LD50／１０用量で常に動物に投与した。
アコニチン注入後３０分内に不整脈の第１相が起こらな
い場合は有効であると考えられた。
い場合は有効であると考えられた。
0.9％食塩溶液（0.1ml／１００ｇ）（ｎ＝２０）で予め
処置した対照動物では硝酸アコニチンの不整脈活性は2.
88±0.32分後に現れた。
処置した対照動物では硝酸アコニチンの不整脈活性は2.
88±0.32分後に現れた。
著しい抗不整脈活性を有する化合物の場合にはED125お
よびED150値はZetlerおよびStrubelt（Arzneim.-Forsc
h.Drug.Res.１９８０．３０，１９４７）によりラット
で行なわれた不整脈試験で計算した。
よびED150値はZetlerおよびStrubelt（Arzneim.-Forsc
h.Drug.Res.１９８０．３０，１９４７）によりラット
で行なわれた不整脈試験で計算した。
試験化合物の急性静脈（i.v.）毒性値はLitchfieldおよ
びWilcoxonの方法により測定し、試験動物として両性の
白色マウスを使用した（Ｊ． of Pharmacol.１９４
９，９６，９９．）。
びWilcoxonの方法により測定し、試験動物として両性の
白色マウスを使用した（Ｊ． of Pharmacol.１９４
９，９６，９９．）。
本発明によるいくつかの新規ジアミンに対し得られた生
物学的試験結果は表IIに要約する。陽性症例の％値、不
整脈出現の平均時間（誘発された不整脈が３０分以内に
現れた場合）、および毒性値が示される。
物学的試験結果は表IIに要約する。陽性症例の％値、不
整脈出現の平均時間（誘発された不整脈が３０分以内に
現れた場合）、および毒性値が示される。
各種不整脈試験で得られた試験結果は、化合物の有意の
抗不整脈活性とは別に、これらは心臓の不整脈を中止さ
せることで生理学的見地からも有効であることを示す。
抗不整脈活性とは別に、これらは心臓の不整脈を中止さ
せることで生理学的見地からも有効であることを示す。
時々抗不整脈効果は関連物質：キニジンおよびプロカイ
ンアミドの活性より数倍まさり、同時に単離した心房組
成物に対し試験管内でこれらの化合物の陰性の変力活性
性および陰性の変時性活性を調べた場合、この活性はキ
ニジンの心臓の頻度減少活性または収縮力減少活性を起
こさない。
ンアミドの活性より数倍まさり、同時に単離した心房組
成物に対し試験管内でこれらの化合物の陰性の変力活性
性および陰性の変時性活性を調べた場合、この活性はキ
ニジンの心臓の頻度減少活性または収縮力減少活性を起
こさない。
本発明化合物のそれ以上の利点は最高使用用量において
さえ心室の不整脈を起さず、病理学的徐脈を誘発せず、
そして試験動物の血圧にほとんど影響しないことであ
る。本化合物は非経口的または経腸的に投与した場合、
心臓不整脈を予防しまたは停止させるために有利に使用
することができる。
さえ心室の不整脈を起さず、病理学的徐脈を誘発せず、
そして試験動物の血圧にほとんど影響しないことであ
る。本化合物は非経口的または経腸的に投与した場合、
心臓不整脈を予防しまたは停止させるために有利に使用
することができる。
本発明によるジアミンは他の心臓薬剤、血圧調整剤、ト
ランキライザーなどと併用することができる。
ランキライザーなどと併用することができる。
本発明による一般式の新規化合物はＲ２として塩素、臭
素、沃素または弗素により置換した１個またはそれ以上
の芳香族環を含む化合物を含む。芳香族環は任意の位置
に１個またはそれ以上のＣ１〜４アルコキシ基を含むこ
とができる。
素、沃素または弗素により置換した１個またはそれ以上
の芳香族環を含む化合物を含む。芳香族環は任意の位置
に１個またはそれ以上のＣ１〜４アルコキシ基を含むこ
とができる。
Ｒ２はまた５または６員を有し、任意の位置にヘテロ原
子として１個またはそれ以上の窒素、酸素および／また
は硫黄原子を含むヘテロアリール基を表わすこともでき
る。置換基Ｒ２はまたアシルアミノ基により置換するこ
とができる。直鎖または分枝鎖であり、所望の場合さら
に置換基を含むＣ２〜５脂肪族アシル基は好ましい。
子として１個またはそれ以上の窒素、酸素および／また
は硫黄原子を含むヘテロアリール基を表わすこともでき
る。置換基Ｒ２はまたアシルアミノ基により置換するこ
とができる。直鎖または分枝鎖であり、所望の場合さら
に置換基を含むＣ２〜５脂肪族アシル基は好ましい。
一般式Ｉにおいて基Ａはヒドロキシルにより置換するＣ
１〜４アルキレン基を表わすことができる。このアルキ
レン基は分枝鎖であることができる。ヒドロキシル基は
任意の炭素原子に結合することができる。
１〜４アルキレン基を表わすことができる。このアルキ
レン基は分枝鎖であることができる。ヒドロキシル基は
任意の炭素原子に結合することができる。
本発明は一般式Ｉの化合物およびこれらの塩の製造方法
も供する。
も供する。
本発明の化合物は一般式II のアミンを、一般式III VI， VI， またはVII， の化合物と、最終生成物における置換基により、反応さ
せることにより製造することができる。得た生成物は任
意に還元される。
せることにより製造することができる。得た生成物は任
意に還元される。
出発物質として使用する一般式IIのアシルアミンはピロ
リンまたはピロリジン環を含むことができる。従って本
発明のアシル化生成物はピロリンまたはピロリジン環を
含むことができる。最終生成物がピロリジン含有生成物
である場合、出発物質として一般式IIのピロリジン含有
化合物は使用することができ、またはピロリン環の二重
結合は本発明によりアシル化したジアシルアミンに飽和
することができる。
リンまたはピロリジン環を含むことができる。従って本
発明のアシル化生成物はピロリンまたはピロリジン環を
含むことができる。最終生成物がピロリジン含有生成物
である場合、出発物質として一般式IIのピロリジン含有
化合物は使用することができ、またはピロリン環の二重
結合は本発明によりアシル化したジアシルアミンに飽和
することができる。
一般式Ｉの範囲にある一般式ＩＡ の化合物を製造する場合、第１工程として一般式IX のシッフの塩基を製造する。本発明によれば縮合は無水
非プロトン溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはテトラヒドロフラン中で行なうことが好まし
い。縮合は溶媒なしで行なうこともできる。
非プロトン溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはテトラヒドロフラン中で行なうことが好まし
い。縮合は溶媒なしで行なうこともできる。
得たシッフの塩基は反応混合物から単離し、または単離
せずに還元することができる。還元剤により一般式Ｘ またはXI （一般式ＩＡの範囲内にある）のジアミンを製造するこ
とができる。中間生成物として一般式IXの範囲内にある
一般式XII またはXIII のシッフの塩基を還元することができる。
せずに還元することができる。還元剤により一般式Ｘ またはXI （一般式ＩＡの範囲内にある）のジアミンを製造するこ
とができる。中間生成物として一般式IXの範囲内にある
一般式XII またはXIII のシッフの塩基を還元することができる。
一般式Ｘのジアミンを製造する場合、一般式XIIのシッ
フの塩基を触媒の存在下に水素添加する。触媒としてパ
ラジウムを使用することが好ましい。溶媒としてアルコ
ールは使用しうる。触媒として５〜１０％のパラジウム
／木炭触媒は室温および大気圧で使用することが好まし
い。
フの塩基を触媒の存在下に水素添加する。触媒としてパ
ラジウムを使用することが好ましい。溶媒としてアルコ
ールは使用しうる。触媒として５〜１０％のパラジウム
／木炭触媒は室温および大気圧で使用することが好まし
い。
別法で一般式Ｘのジアミンを製造する場合、出発物質と
して一般式XIIIのシッフの塩基を使用することができ
る。この場合、還元は複合メタルハライドにより行なわ
れる。ナトリウムまたはカリウムボロハライドが好まし
く、還元はアルカノールの存在で行なわれる。
して一般式XIIIのシッフの塩基を使用することができ
る。この場合、還元は複合メタルハライドにより行なわ
れる。ナトリウムまたはカリウムボロハライドが好まし
く、還元はアルカノールの存在で行なわれる。
一般式XIのジアミンを製造するために、出発物質として
一般式XIIのシッフの塩基を使用することが好ましい。
還元は複合ハライドにより行なう。各種既知の複合ハラ
イドは使用しうるが、還元はナトリウムまたはカリウム
ボロハライドにより行なうことが好ましい。還元はア
ルカノールの存在で行なうことが好ましい。
一般式XIIのシッフの塩基を使用することが好ましい。
還元は複合ハライドにより行なう。各種既知の複合ハラ
イドは使用しうるが、還元はナトリウムまたはカリウム
ボロハライドにより行なうことが好ましい。還元はア
ルカノールの存在で行なうことが好ましい。
反応混合物は種類の方法、例えば溶媒は蒸発し、複合物
は水により分解し、その後一般式Ｉの化合物はエーテ
ル、ベンゼン、酢酸エチルまたはクロロホルムのような
水不混性溶媒により抽出する、により処理する。
は水により分解し、その後一般式Ｉの化合物はエーテ
ル、ベンゼン、酢酸エチルまたはクロロホルムのような
水不混性溶媒により抽出する、により処理する。
一般式Ｉの範囲内にある一般式IB のジアミンを製造するために、一般式IIのアシルアミン
は式-CO-A1-R2の基を導入するのに適する反応性カルボ
ン酸誘導体と反応させ、次に得た生成物の不飽和結合を
任意に還元し、および／または所望の場合有機または無
機酸残基により塩を形成させることができる。
は式-CO-A1-R2の基を導入するのに適する反応性カルボ
ン酸誘導体と反応させ、次に得た生成物の不飽和結合を
任意に還元し、および／または所望の場合有機または無
機酸残基により塩を形成させることができる。
アシル化に対し反応性カルボン酸誘導体としてカルボン
酸ハライド、好ましくはクロリド、ブロミドは使用する
ことができる。他の活性カルボン酸誘導体、酸エステル
または活性エステルなどもアシル化に適する。-A1-R2基
を含むクロル蟻酸エチルエステル、ペンタハロゲンフェ
ニルエステルまたはカルボン酸サクシンイミドエステル
などは好ましくは使用しうる。
酸ハライド、好ましくはクロリド、ブロミドは使用する
ことができる。他の活性カルボン酸誘導体、酸エステル
または活性エステルなどもアシル化に適する。-A1-R2基
を含むクロル蟻酸エチルエステル、ペンタハロゲンフェ
ニルエステルまたはカルボン酸サクシンイミドエステル
などは好ましくは使用しうる。
アシル化がカルボン酸ハライドにより行なわれる場合、
反応は無水非プロトン溶媒中で行なうことが好ましい。
溶媒としてテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、
トルエンなどは好ましい。アシル化が活性エステルによ
り行なわれる場合、溶媒としてエタノールまたはテトラ
ヒドロフランのようなアルコールが好ましい。アシル化
は室温または反応混合物の沸点で行なわれる。
反応は無水非プロトン溶媒中で行なうことが好ましい。
溶媒としてテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、
トルエンなどは好ましい。アシル化が活性エステルによ
り行なわれる場合、溶媒としてエタノールまたはテトラ
ヒドロフランのようなアルコールが好ましい。アシル化
は室温または反応混合物の沸点で行なわれる。
反応混合物は塩酸または活性アルコールのような形成副
生成物から反応混合物を精製することにより処理するこ
とが好ましい。この目的に対し温和なアルカリ抽出が適
当な溶媒により行なわれる。有機層の除去後、任意には
溶媒の蒸発後生成物が得られる。
生成物から反応混合物を精製することにより処理するこ
とが好ましい。この目的に対し温和なアルカリ抽出が適
当な溶媒により行なわれる。有機層の除去後、任意には
溶媒の蒸発後生成物が得られる。
ピロリジンを含む最終生成物を製造するために、生成物
のピロリン環の二重結合は飽和させる。還元は触媒の存
在で接触水素添加により行なうことが好ましい。触媒と
してパラジウム、プラチナ、ラネー−ニッケルのような
通例の適当な水素添加触媒を使用する。室温および大気
圧でパラジウム／木炭（５〜１０％）触媒の存在でアル
コール溶液で水素添加を行なうことが好ましい。水素添
加は反応混合物が水素の消費を停止するまで続ける。溶
媒の蒸発後、生成物はさらに精製せずに塩形成に適す
る。
のピロリン環の二重結合は飽和させる。還元は触媒の存
在で接触水素添加により行なうことが好ましい。触媒と
してパラジウム、プラチナ、ラネー−ニッケルのような
通例の適当な水素添加触媒を使用する。室温および大気
圧でパラジウム／木炭（５〜１０％）触媒の存在でアル
コール溶液で水素添加を行なうことが好ましい。水素添
加は反応混合物が水素の消費を停止するまで続ける。溶
媒の蒸発後、生成物はさらに精製せずに塩形成に適す
る。
活性エステルはそれ自体既知の方法により製造される。
エステルの特性データは表IIIに要約する。エステルの
製造は例６および７に開示される。
エステルの特性データは表IIIに要約する。エステルの
製造は例６および７に開示される。
本発明による新規フタールイミドおよび一般式ＩＣ の塩は、 (a)一般式IIのカルボックスアミドを一般式Ｖ の無水フタール酸誘導体と反応させ、または (b)一般式VIII のカルボン酸を非プロトン溶媒の存在で加熱することが
好ましく、または (c)一般式IIのカルボックスアミド誘導体を一般式VIの
フタールイミド誘導体と、好ましくは溶媒を使用せずに
反応させる、 ことにより製造する。
好ましく、または (c)一般式IIのカルボックスアミド誘導体を一般式VIの
フタールイミド誘導体と、好ましくは溶媒を使用せずに
反応させる、 ことにより製造する。
この方法の(a)または(b)により反応混合物の沸点でトリ
アルキルアミンまたはベンゼンまたはトルエンの存在で
反応を行なうことにより進行させることが好ましい。反
応混合物は溶媒、任意には使用トリアルキルアミンを好
ましくは減圧で蒸溜することにより操作を終了する。残
留物または冷却溶融物から酸付加塩が形成し、結晶化に
より精製される。
アルキルアミンまたはベンゼンまたはトルエンの存在で
反応を行なうことにより進行させることが好ましい。反
応混合物は溶媒、任意には使用トリアルキルアミンを好
ましくは減圧で蒸溜することにより操作を終了する。残
留物または冷却溶融物から酸付加塩が形成し、結晶化に
より精製される。
ピロリジンを含む一般式Ｉの化合物を製造するために出
発物質として一般式IIのピロリジンを含むアミンを使用
する。ピロリン環を含む生成物を製造することもでき
る。フタールイミド誘導体のピロリン環の二重結合を飽
和させることができる。還元はプラチナ、パラジウム、
ラネー−ニッケルなどの触媒の存在で接触水素添加によ
り行なうことが好ましい。水素添加は室温および大気圧
で水素ガスの消費の停止するまで５〜１０％パラジウム
／木炭触媒の存在で行なうことが好ましい。溶媒として
アルコールが好ましい。生成物は溶媒の蒸発後単離され
る。縮合は反応混合物の沸点で非プロトン溶媒中で好ま
しくは水の同時除去により行なわれ、非プロトン溶媒と
してベンゼンまたはトルエンが使用される。
発物質として一般式IIのピロリジンを含むアミンを使用
する。ピロリン環を含む生成物を製造することもでき
る。フタールイミド誘導体のピロリン環の二重結合を飽
和させることができる。還元はプラチナ、パラジウム、
ラネー−ニッケルなどの触媒の存在で接触水素添加によ
り行なうことが好ましい。水素添加は室温および大気圧
で水素ガスの消費の停止するまで５〜１０％パラジウム
／木炭触媒の存在で行なうことが好ましい。溶媒として
アルコールが好ましい。生成物は溶媒の蒸発後単離され
る。縮合は反応混合物の沸点で非プロトン溶媒中で好ま
しくは水の同時除去により行なわれ、非プロトン溶媒と
してベンゼンまたはトルエンが使用される。
反応混合物は溶媒を蒸発し、残留物を無水エタノールに
溶解し、塩酸ガスで飽和したエチルアルコールを添加し
て混合物をpH＝３に酸性化することにより、または残留
物を無水アセトンに溶解し、HClガスを導入して混合物
を酸性化することにより好ましくは操作を終了する。
溶解し、塩酸ガスで飽和したエチルアルコールを添加し
て混合物をpH＝３に酸性化することにより、または残留
物を無水アセトンに溶解し、HClガスを導入して混合物
を酸性化することにより好ましくは操作を終了する。
生成物はアルコール−エーテルから結晶化することが好
ましく、こうして精製物を得る。
ましく、こうして精製物を得る。
一般式VIIの化合物は論文（Ｊ．Med.Chem.１０，１１８
２，１９６７）から既知の方法でアンスラニル酸および
無水酢酸から製造することができる。
２，１９６７）から既知の方法でアンスラニル酸および
無水酢酸から製造することができる。
上記合成で使用する一般式IIの化合物は新規である。こ
れらは２，２，６，６−テトラメチル−２，６−ジブロ
モ−ピペリジン−４−オンまたはそのHBr塩を適当なジ
アミノアルカン水性溶液と反応させ、任意には生成物の
水素添加により製造することができる。
れらは２，２，６，６−テトラメチル−２，６−ジブロ
モ−ピペリジン−４−オンまたはそのHBr塩を適当なジ
アミノアルカン水性溶液と反応させ、任意には生成物の
水素添加により製造することができる。
一般式III（アルデヒドおよびケトン）の出発オキソ化
合物は既知方法により製造することができる。
合物は既知方法により製造することができる。
一般式VIIIの出発物質は新規である。これらはカルボッ
クスアミドおよび一般式Ｖの無水フタール酸誘導体から
室温でテトラヒドロフランの存在で反応させることによ
り製造することができる。
クスアミドおよび一般式Ｖの無水フタール酸誘導体から
室温でテトラヒドロフランの存在で反応させることによ
り製造することができる。
一般式ＩＤ の新規キナゾロン誘導体を製造するために、一般式IIの
カルボックスアミド誘導体は一般式VIIのベンゾキサジ
ノン誘導体と縮合させ、得たキナゾリノン誘導体は所望
の場合、酸と反応させて塩を形成させる。
カルボックスアミド誘導体は一般式VIIのベンゾキサジ
ノン誘導体と縮合させ、得たキナゾリノン誘導体は所望
の場合、酸と反応させて塩を形成させる。
本発明は一般式Ｉの化合物の塩の製造方法をも供する。
塩は塩酸、硫酸、酢酸、フマール酸、パラ−トルエンス
ルホン酸のような有機または無機酸、または酸イオンか
ら形成させ、そして１つの塩から他の塩は製造され、ま
たは遊離塩基は塩から遊離させることができる。
塩は塩酸、硫酸、酢酸、フマール酸、パラ−トルエンス
ルホン酸のような有機または無機酸、または酸イオンか
ら形成させ、そして１つの塩から他の塩は製造され、ま
たは遊離塩基は塩から遊離させることができる。
本発明による一般式Ｉの化合物またはその塩は既知方法
により医薬組成物に処方することができる。賦形剤とし
て溶媒，稀釈剤、キャリア、潤滑剤、粘着剤および他の
添加物は使用しうる。本発明による生成物は他の生理学
的活性添加物と組み合せることができる。本発明のそれ
以上の詳細は次例に記載される。
により医薬組成物に処方することができる。賦形剤とし
て溶媒，稀釈剤、キャリア、潤滑剤、粘着剤および他の
添加物は使用しうる。本発明による生成物は他の生理学
的活性添加物と組み合せることができる。本発明のそれ
以上の詳細は次例に記載される。
例１ １−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
リン−３−カルボニル）〕−３−〔Ｎ′−（２−ピロー
ル−メチル）〕プロピレンジアミン（表Ｉ，番号４５） 6.76ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，５，
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび2.85ｇの２−ピロールカルブ−アルデヒドを
ベンゼンに溶解し、溶液は８時間沸騰し、室温に冷却
し、結晶した１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボニル）〕−３−〔Ｎ′−
（２−メチレン−ピロール）〕−プロピレン−ジアミン
を濾別し、ヘキサンで洗滌し、乾燥した。収量：7.9ｇ
（８７％）。融点：１１５〜１１７℃。
リン−３−カルボニル）〕−３−〔Ｎ′−（２−ピロー
ル−メチル）〕プロピレンジアミン（表Ｉ，番号４５） 6.76ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，５，
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび2.85ｇの２−ピロールカルブ−アルデヒドを
ベンゼンに溶解し、溶液は８時間沸騰し、室温に冷却
し、結晶した１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボニル）〕−３−〔Ｎ′−
（２−メチレン−ピロール）〕−プロピレン−ジアミン
を濾別し、ヘキサンで洗滌し、乾燥した。収量：7.9ｇ
（８７％）。融点：１１５〜１１７℃。
式C17H26H4O（３０２．４３）に対する分析： 計算値：Ｃ67.52，Ｈ8.67，Ｎ18.53％， 実測値：Ｃ67.38，Ｈ8.41，Ｎ18.37％。
NMRデータ：1H-NMR（DMSO-d6），δ＝1.14（ｓ，6H，2C
H3），1.26（ｓ，6H，2CH3）．1.45〜2.05（ｍ，2H，CH
2），2.70〜3.65（ｍ，4H，2CH2），6.00〜6.45（ｍ，3
H，３ピロールCH=），6.20（ｓ，1H，ピロリンCH＝），
8.05（ｓ，1H，N=CHppm。
H3），1.26（ｓ，6H，2CH3）．1.45〜2.05（ｍ，2H，CH
2），2.70〜3.65（ｍ，4H，2CH2），6.00〜6.45（ｍ，3
H，３ピロールCH=），6.20（ｓ，1H，ピロリンCH＝），
8.05（ｓ，1H，N=CHppm。
7.25ｇの生成物を１００mlのエタノールに溶解し、混合
物を１時間沸騰することにより2.5ｇのナトリウムボロ
ハライドにより還元した。溶媒は蒸発し、残留物は３０
mlの水で稀釈し、クロロホルムで抽出し、乾燥し蒸発し
た。残留油は塩酸含有エタノールに溶解し、その後、混
合物はエーテルにより結晶化する。生成物として6.3ｇ
（６９％）ジ塩酸塩を得る。生成物のデータは表Ｉに含
む。
物を１時間沸騰することにより2.5ｇのナトリウムボロ
ハライドにより還元した。溶媒は蒸発し、残留物は３０
mlの水で稀釈し、クロロホルムで抽出し、乾燥し蒸発し
た。残留油は塩酸含有エタノールに溶解し、その後、混
合物はエーテルにより結晶化する。生成物として6.3ｇ
（６９％）ジ塩酸塩を得る。生成物のデータは表Ｉに含
む。
例２ １−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
リン−３−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−３−
〔Ｎ′−（２−チエニル−メチル）〕−プロピレン−ジ
アミン（表Ｉ，番号４６） 4.82ｇの１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−３−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−
３−ジアミノ−プロパンを3.36ｇの２−チオフェンカル
ブアルデヒドと混合し、混合物は１００〜１１０℃で４
時間反応させる。冷却赤色油はエーテルにサスペンドす
る。沈澱１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−４−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−
３−〔Ｎ′−（２−メチレン−チエニル）〕−プロピレ
ン−ジアミンを濾別する。収量6.0ｇ（８９％）。融
点：１５４〜１５７℃。
リン−３−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−３−
〔Ｎ′−（２−チエニル−メチル）〕−プロピレン−ジ
アミン（表Ｉ，番号４６） 4.82ｇの１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−３−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−
３−ジアミノ−プロパンを3.36ｇの２−チオフェンカル
ブアルデヒドと混合し、混合物は１００〜１１０℃で４
時間反応させる。冷却赤色油はエーテルにサスペンドす
る。沈澱１−〔Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−４−カルボニル）〕−２−ヒドロキシ−
３−〔Ｎ′−（２−メチレン−チエニル）〕−プロピレ
ン−ジアミンを濾別する。収量6.0ｇ（８９％）。融
点：１５４〜１５７℃。
式C17H25N3O2S（３３５．４９）に対する分析： 計算値：Ｃ60.81，Ｈ7.51，Ｎ12.53，Ｓ9.56％， 実測値：Ｃ60.59，Ｈ7.38，Ｎ12.35，Ｓ9.43％。
NMRデータ：1H-NMR（CDCl3），δ＝1.24（ｓ，6H，2C
H3）， 1.42（ｓ，6H，2CH3），3.35〜4.25（ｍ，5H，CH2CHC
H2），6.10（ｓ，1H，ピロリンCH＝），6.95〜7.45
（ｍ，3H，チエニルCH＝），8.34（ｓ，1H，Ｎ＝CH）pp
m。
H3）， 1.42（ｓ，6H，2CH3），3.35〜4.25（ｍ，5H，CH2CHC
H2），6.10（ｓ，1H，ピロリンCH＝），6.95〜7.45
（ｍ，3H，チエニルCH＝），8.34（ｓ，1H，Ｎ＝CH）pp
m。
5.8ｇの生成物を例１に従って還元する。還元塩基（塩
基番号４６）から、生成物のジ塩酸塩は１５０mlの塩基
のアセトン溶液にpH＝３までHClを導入することにより
製造する。沈澱生成物は濾過し、エーテルで稀釈するこ
とによりエチルアルコールから再結晶する。
基番号４６）から、生成物のジ塩酸塩は１５０mlの塩基
のアセトン溶液にpH＝３までHClを導入することにより
製造する。沈澱生成物は濾過し、エーテルで稀釈するこ
とによりエチルアルコールから再結晶する。
収量：4.5ｇ。生成物のデータは表Ｉに含まれる。
例３ １−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリ
ジン−３−カルボニル）−３−Ｎ′−（２−チエニル−
メチル）−プロピレン−ジアミン（表Ｉ，番号５０） (a)4.55ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−カルボックス
アミドを１５０mlのベンゼンに溶解し、2.24ｇの２−チ
オフェン−カルブアルデヒドの溶液に添加する。混合物
は６時間加熱し、その後溶媒は蒸発し、残留物は１００
mlのエタノールに溶解し、沸騰することにより２ｇのナ
トリウムボロハライドで還元する。溶媒を蒸発後、残留
水は水と混合し、クロロホルムで抽出し、蒸発する。残
留油はHClガス飽和エタノールを添加することによりpH
＝３に酸性化する。混合物はエーテルで結晶化する。収
量：4.5ｇ（５７％）。
ジン−３−カルボニル）−３−Ｎ′−（２−チエニル−
メチル）−プロピレン−ジアミン（表Ｉ，番号５０） (a)4.55ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−カルボックス
アミドを１５０mlのベンゼンに溶解し、2.24ｇの２−チ
オフェン−カルブアルデヒドの溶液に添加する。混合物
は６時間加熱し、その後溶媒は蒸発し、残留物は１００
mlのエタノールに溶解し、沸騰することにより２ｇのナ
トリウムボロハライドで還元する。溶媒を蒸発後、残留
水は水と混合し、クロロホルムで抽出し、蒸発する。残
留油はHClガス飽和エタノールを添加することによりpH
＝３に酸性化する。混合物はエーテルで結晶化する。収
量：4.5ｇ（５７％）。
(b)2.25ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボック
スアミドおよび1.2ｇの２−チオフェンカルブアルデヒ
ドを１５０mlのベンゼン溶液で水凝縮器および冷却器を
装置したフラスコ内で６時間沸騰し、その後冷却ベンゼ
ン溶液は２モルの水素消費まで大気圧で２ｇ（５％）の
パラジウム／木炭触媒により水素添加する。溶液は濾過
し、溶媒は蒸発し、残留物はアセトンに溶解し、HClガ
スの導入によりpH＝３まで酸性化する。混合物はアルコ
ールおよびエーテルの混液から再結晶する。生成物番号
５０はアルコールおよびエーテル混液から再結晶するこ
とができる。収量：2.35ｇ（５９％）。
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボック
スアミドおよび1.2ｇの２−チオフェンカルブアルデヒ
ドを１５０mlのベンゼン溶液で水凝縮器および冷却器を
装置したフラスコ内で６時間沸騰し、その後冷却ベンゼ
ン溶液は２モルの水素消費まで大気圧で２ｇ（５％）の
パラジウム／木炭触媒により水素添加する。溶液は濾過
し、溶媒は蒸発し、残留物はアセトンに溶解し、HClガ
スの導入によりpH＝３まで酸性化する。混合物はアルコ
ールおよびエーテルの混液から再結晶する。生成物番号
５０はアルコールおよびエーテル混液から再結晶するこ
とができる。収量：2.35ｇ（５９％）。
(a)および(b)方法により得た生成物の融点および分析デ
ータおよび1H−NMRデータは同一である。表Ｉに示す７
５化合物は同様に製造した。
ータおよび1H−NMRデータは同一である。表Ｉに示す７
５化合物は同様に製造した。
例４ 3.03ｇの２−アリル−４−メチル−フェノキシ酢酸サク
シンイミドエステル（III／７）および2.11ｇのＮ−
（２−アミノ−エチル）−２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボックスアミドを室温で５
０mlのエタノール溶液で攪拌する。溶媒は５時間後に溜
去し、残留物は１５mlの水に溶解し、クロロホルムで抽
出する。合せたクロロホルム溶液は乾燥し、濾過し、蒸
発する。残留油はHCl飽和エタノールを添加することに
よりpH＝４に酸性化する。得たＮ−（２−アリル−４−
メチル−フェノキシアセチル）−Ｎ′−２，２，５，５
−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−
１，２−エチレン−ジアミンを濾過し、エチルアルコー
ルおよびエーテルの混合物から再結晶する。収量：2.6
ｇ（６０％）。生成物のデータは表Ｉ（番号１０）に含
まれる。
シンイミドエステル（III／７）および2.11ｇのＮ−
（２−アミノ−エチル）−２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボックスアミドを室温で５
０mlのエタノール溶液で攪拌する。溶媒は５時間後に溜
去し、残留物は１５mlの水に溶解し、クロロホルムで抽
出する。合せたクロロホルム溶液は乾燥し、濾過し、蒸
発する。残留油はHCl飽和エタノールを添加することに
よりpH＝４に酸性化する。得たＮ−（２−アリル−４−
メチル−フェノキシアセチル）−Ｎ′−２，２，５，５
−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−
１，２−エチレン−ジアミンを濾過し、エチルアルコー
ルおよびエーテルの混合物から再結晶する。収量：2.6
ｇ（６０％）。生成物のデータは表Ｉ（番号１０）に含
まれる。
例５ 4.5ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−２，２，５，５
−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミ
ドの１００mlベンゼン溶液に2.9ｇのチオフェンカルボ
ン酸クロリドの２０mlベンゼン溶液を室温で滴加する。
混合物は５時間攪拌し、Ｎ−（２，２，５，５−テトラ
メチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−Ｎ′−（２
−チオフェン−カルボニル）１，３−プロピレン−ジア
ミンのHCl塩を濾過し、エーテルで洗滌し、乾燥する。
混合物は少量のエチルアルコールから再結晶する。収
量：2.85ｇ（７６％）。生成物のデータは表Ｉ（番号１
５）に含まれる。
−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミ
ドの１００mlベンゼン溶液に2.9ｇのチオフェンカルボ
ン酸クロリドの２０mlベンゼン溶液を室温で滴加する。
混合物は５時間攪拌し、Ｎ−（２，２，５，５−テトラ
メチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−Ｎ′−（２
−チオフェン−カルボニル）１，３−プロピレン−ジア
ミンのHCl塩を濾過し、エーテルで洗滌し、乾燥する。
混合物は少量のエチルアルコールから再結晶する。収
量：2.85ｇ（７６％）。生成物のデータは表Ｉ（番号１
５）に含まれる。
例６ （出発物質） 90.14ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボック
スアミドを３００mlのクロロホルムに溶解し、水素消費
の停止するまで室温で高活性パラジウム／木炭触媒の存
在で水素添加する。溶液は蒸発し、残留粘稠油は以後の
反応に直接使用する。
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボック
スアミドを３００mlのクロロホルムに溶解し、水素消費
の停止するまで室温で高活性パラジウム／木炭触媒の存
在で水素添加する。溶液は蒸発し、残留粘稠油は以後の
反応に直接使用する。
収量：定量的。
例７ 例４記載の当量の反応体をクロロホルム中で３時間沸騰
させる。溶液を冷却し、飽和食塩溶液で抽出し、水で沸
騰し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。濾液を
蒸発し、残留物は塩酸飽和エタノールを添加してpH＝３
に酸性化する。混合物は水性酢酸エチルから結晶化す
る。例４記載の生成物を得る。収量：７０％。生成物の
データは表Ｉ（化合物番号１０）に要約する。
させる。溶液を冷却し、飽和食塩溶液で抽出し、水で沸
騰し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。濾液を
蒸発し、残留物は塩酸飽和エタノールを添加してpH＝３
に酸性化する。混合物は水性酢酸エチルから結晶化す
る。例４記載の生成物を得る。収量：７０％。生成物の
データは表Ｉ（化合物番号１０）に要約する。
例８ 2.35ｇのペンタクロロフェノール２−メトキシ−４−ア
リル−フェノキシアセテートおよび2.25ｇのＮ−（３−
アミノ−プロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−３−カルボックスアミドを５０mlのクロ
ロホルム中で３時間沸騰させる。溶液は冷却し、例７に
従って操作を終了する。Ｎ−（２−メトキシ−４−アリ
ル）−フェノキシ−アセチル）−Ｎ′−（２，２，５，
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−
１，３−プロピレン−ジアミンを得る。収量：４３％。
（表Ｉ，化合物番号９）。
リル−フェノキシアセテートおよび2.25ｇのＮ−（３−
アミノ−プロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−
３−ピロリン−３−カルボックスアミドを５０mlのクロ
ロホルム中で３時間沸騰させる。溶液は冷却し、例７に
従って操作を終了する。Ｎ−（２−メトキシ−４−アリ
ル）−フェノキシ−アセチル）−Ｎ′−（２，２，５，
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボニル）−
１，３−プロピレン−ジアミンを得る。収量：４３％。
（表Ｉ，化合物番号９）。
例９ （出発物質） 12.8ｇの２−チオフェンカルボン酸および11.5ｇのＮ−
ヒドロキシ−サクシンイミドの２００mlの無水酢酸エチ
ル溶液に1.6ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドの１
００ml酢酸エチル溶液を０℃で添加する。反応混合物は
室温で１６時間攪拌し、得た副生物（ジシクロヘキシル
ウレア）を濾別し、濾液は乾燥するまで蒸発する。残留
物はエーテル中にサスペンドし、濾過する。生成物はク
ロロホルムおよびテーテルの混液から再結晶することが
できる。生成物として20.6ｇの２−チオフェンカルボン
酸サクシニックエステルを得る（９１％）（表III，番
号９）。
ヒドロキシ−サクシンイミドの２００mlの無水酢酸エチ
ル溶液に1.6ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドの１
００ml酢酸エチル溶液を０℃で添加する。反応混合物は
室温で１６時間攪拌し、得た副生物（ジシクロヘキシル
ウレア）を濾別し、濾液は乾燥するまで蒸発する。残留
物はエーテル中にサスペンドし、濾過する。生成物はク
ロロホルムおよびテーテルの混液から再結晶することが
できる。生成物として20.6ｇの２−チオフェンカルボン
酸サクシニックエステルを得る（９１％）（表III，番
号９）。
例１０ （出発物質） 2.2ｇの２−メトキシ−４−アリル−フェノキシ酢酸お
よび2.6ｇのペンタクロロフェノールの乾燥酢酸エチル
カスペンジョンを０℃に冷却し、２ｇのジシクロヘキシ
カルボジイミド（DCC）の無水酢酸エチル溶液を攪拌し
ながら滴加する。３時間後、沈澱ジシクロヘキシルを濾
別し、濾液は１０〜１２mmHg圧で乾燥するまで蒸発す
る。残留物はエーテルにサスペンドし、濾過する。生成
物として3.5ｇ（８５％）のペンタクロロフェニル−２
−メトキシ−４−アリル−フェノキシ−アセテートを得
る（表III，化合物番号１６）。
よび2.6ｇのペンタクロロフェノールの乾燥酢酸エチル
カスペンジョンを０℃に冷却し、２ｇのジシクロヘキシ
カルボジイミド（DCC）の無水酢酸エチル溶液を攪拌し
ながら滴加する。３時間後、沈澱ジシクロヘキシルを濾
別し、濾液は１０〜１２mmHg圧で乾燥するまで蒸発す
る。残留物はエーテルにサスペンドし、濾過する。生成
物として3.5ｇ（８５％）のペンタクロロフェニル−２
−メトキシ−４−アリル−フェノキシ−アセテートを得
る（表III，化合物番号１６）。
例１１ 4.22ｇのＮ−（２−アミノエチル）−２，２，５，５−
テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミ
ド、5.1mlのトリエチルアミンおよび2.95ｇの無水フタ
ール酸を１００mlのトルエン中で８時間沸騰させる。こ
の間反応中に予期される水量は使用水凝縮器トラップに
集める。溶媒および過剰のトリエチルアミンは減圧で溜
去し、残留油は塩酸ガス飽和エタノール３０mlに溶解す
る。混合物は活性炭素で処理し、酢酸エチルとエーテル
の混液の稀釈により結晶化する。生成物は濾過し、エー
テルで洗滌し、乾燥する。
テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミ
ド、5.1mlのトリエチルアミンおよび2.95ｇの無水フタ
ール酸を１００mlのトルエン中で８時間沸騰させる。こ
の間反応中に予期される水量は使用水凝縮器トラップに
集める。溶媒および過剰のトリエチルアミンは減圧で溜
去し、残留油は塩酸ガス飽和エタノール３０mlに溶解す
る。混合物は活性炭素で処理し、酢酸エチルとエーテル
の混液の稀釈により結晶化する。生成物は濾過し、エー
テルで洗滌し、乾燥する。
生成物としてＮ−〔２−（２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボニル）−アミノエチル〕
−フタールイミドを得る。（表Ｉ，化合物番号５９）。
ル−３−ピロリン−３−カルボニル）−アミノエチル〕
−フタールイミドを得る。（表Ｉ，化合物番号５９）。
例１２ 6.75ｇのＮ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，５，
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび4.41ｇのフタールイミドを最高１５０℃まで
加熱する。１〜３時間後アンモニアの放出はとまる。冷
却溶融物に塩酸飽和エタノール３０mlを添加し、活性炭
で処理し、濾過する。濾液はエーテルで稀釈する。翌日
Ｎ−〔３−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
リン−３−カルボニル）−アミノ−ブロピル−フタール
イミドの塩酸塩（表III，化合物番号６０）を濾別す
る。
５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび4.41ｇのフタールイミドを最高１５０℃まで
加熱する。１〜３時間後アンモニアの放出はとまる。冷
却溶融物に塩酸飽和エタノール３０mlを添加し、活性炭
で処理し、濾過する。濾液はエーテルで稀釈する。翌日
Ｎ−〔３−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
リン−３−カルボニル）−アミノ−ブロピル−フタール
イミドの塩酸塩（表III，化合物番号６０）を濾別す
る。
例１３ 0.373ｇのＮ−（２，２，５，５−テトラメトル−３−
ピロリン−３−カルボニル）−Ｎ′−（２−カルボキシ
−ベンゾイル）１，３−ジアミノプロパン（表Ｉ，化合
物番号６８）、0.20ｇのトリエチルアミンを水凝縮トラ
ップを装置したフラスコ内で１０時間５０mlのトルエン
中で沸騰する。溶媒およびトリエチルアミンを減圧蒸溜
する。残留物はHCl含有エタノール５mlに溶解し、エー
テルで稀釈後結晶化する。生成物として、0.35ｇのＮ−
〔３−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン
−３−カルボニル）−アミノプロピル〕−フタールイミ
ド（表Ｉ，化合物５８）を得る。収量：９０％。
ピロリン−３−カルボニル）−Ｎ′−（２−カルボキシ
−ベンゾイル）１，３−ジアミノプロパン（表Ｉ，化合
物番号６８）、0.20ｇのトリエチルアミンを水凝縮トラ
ップを装置したフラスコ内で１０時間５０mlのトルエン
中で沸騰する。溶媒およびトリエチルアミンを減圧蒸溜
する。残留物はHCl含有エタノール５mlに溶解し、エー
テルで稀釈後結晶化する。生成物として、0.35ｇのＮ−
〔３−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン
−３−カルボニル）−アミノプロピル〕−フタールイミ
ド（表Ｉ，化合物５８）を得る。収量：９０％。
生成物の物理恒数およびスペクトルデータはＮ−（３−
アミノプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−３
−ピロリン−３−カルボックスアミドおよび無水フター
ル酸またはフタールイミドから得た生成物のものと同一
である。
アミノプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル−３
−ピロリン−３−カルボックスアミドおよび無水フター
ル酸またはフタールイミドから得た生成物のものと同一
である。
例１４ （出発物質） 4.51ｇのＮ−（３−アミノプロピル）−２，２，５，５
−テトラメチル−−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび2.69ｇの無水フタール酸を２００mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、溶液は２時間攪拌する。沈澱Ｎ
−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３
−カルボニル）−Ｎ′−（２−カルボキシベンゾイル）
１，３−ジアミノプロパン（表Ｉ，化合物番号６８）を
濾過し、酢酸エチルとクロロホルムの混液から結晶化す
る。
−テトラメチル−−３−ピロリン−３−カルボックスア
ミドおよび2.69ｇの無水フタール酸を２００mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、溶液は２時間攪拌する。沈澱Ｎ
−（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３
−カルボニル）−Ｎ′−（２−カルボキシベンゾイル）
１，３−ジアミノプロパン（表Ｉ，化合物番号６８）を
濾過し、酢酸エチルとクロロホルムの混液から結晶化す
る。
表IIIの化合物は本品とシス−４−テトラヒドロフター
ル酸無水物またはヘキサヒドロフタール酸無水物を類似
方法で反応させることにより適当なアミンから製造する
ことができる。
ル酸無水物またはヘキサヒドロフタール酸無水物を類似
方法で反応させることにより適当なアミンから製造する
ことができる。
例１５ 4.83ｇの２−メチル−ベンゾキサジノンおよび6.76ｇの
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，５，５−テト
ラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミドを１
５０mlのトルエンに溶解し、混合物は予期量の水がトラ
ップに集まるまで（約８時間）水凝縮器トラップを装置
した冷却器をつけて沸騰する。溶媒は真空蒸発し、残留
物は１００mlの無水アセトンに溶解し、HClガスを導入
してpH＝３まで酸性化する。２−メチル−３−〔３−
（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボニル−アミノ）−プロピル〕−キナゾリン−４／
３Ｈ／−オンをHCl塩の形で得、生成物は濾過し、エー
テルで洗滌し、乾燥する。エーテルで稀釈したエタノー
ルから再結晶することができる。
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２，２，５，５−テト
ラメチル−３−ピロリン−３−カルボックスアミドを１
５０mlのトルエンに溶解し、混合物は予期量の水がトラ
ップに集まるまで（約８時間）水凝縮器トラップを装置
した冷却器をつけて沸騰する。溶媒は真空蒸発し、残留
物は１００mlの無水アセトンに溶解し、HClガスを導入
してpH＝３まで酸性化する。２−メチル−３−〔３−
（２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−
カルボニル−アミノ）−プロピル〕−キナゾリン−４／
３Ｈ／−オンをHCl塩の形で得、生成物は濾過し、エー
テルで洗滌し、乾燥する。エーテルで稀釈したエタノー
ルから再結晶することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ (31)優先権主張番号 ３８６／８３ (32)優先日 1983年２月４日 (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (72)発明者 ボデイ，イロナ ハンガリー国 4440 テイスザバスバリ, エルムンカス ユー．27 (72)発明者 クサツク，ヨズセフ ハンガリー国 4440 テイスザバスバリ, エルムンカス ユー．21
Claims (18)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中、Ｒは −ＮＨ−ＣＯＡ１−Ｒ４、 であり、Ａはヒドロキシルで置換しうるＣ１−５アルキ
レンであり、Ｂは単結合又は二重結合であり、Ｒ２はア
リール又は１つ以上の窒素、酸素および／又は硫黄原子
を含む５−又は６−員ヘテロアリールであり、このアリ
ール又はヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１−４アルコキ
シ、トリフロロメチル又はＣ２−５脂肪族アシルアミノ
により任意に置換されており、Ｒ３は水素又はＣ１−４
アルキルであり、Ａ１は単結合又はヒドロキシルにより
任意に置換したＣ１−５アルキレン又はチオアルキレン
又はオキシアルキレンであり、Ｒ４は１個又はそれ以上
のヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよび／又はＣ
１−４アルコキシおよび／又はハロゲン又はメチレンジ
オキシにより置換しうる５−又は６−員芳香族又はヘテ
ロ芳香族環であり、そしてアルキル基は不飽和であるこ
とができ、Ｑは水素添加しうるフェニレン基であり、そ
してＲ１はＣ１−４アルキルである） を有する新規ジアミン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】Ｒは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ３）−Ｒ２である、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒは−ＮＨ−ＣＯＡ１−Ｒ４である、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒは である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】Ｒは である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】一般式Ｉ （式中、Ｒは −ＮＨ−ＣＯＡ１−Ｒ４、 であり、Ａはヒドロキシルで置換しうるＣ１−５アルキ
レンであり、Ｂは単結合又は二重結合であり、Ｒ２はア
リール又は１つ以上の窒素、酸素および／又は硫黄原子
を含む５−又は６−員ヘテロアリールであり、このアリ
ール又はヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１−４アルコキ
シ、トリフロロメチル又はＣ２−５脂肪族アシルアミノ
により任意に置換されており、Ｒ３は水素又はＣ１−４
アルキルであり、Ａ１は単結合又はヒドロキシルにより
任意に置換したＣ１−５アルキレン又はチオアルキレン
又はオキシアルキレンであり、Ｒ４は１個又はそれ以上
のヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよび／又はＣ
１−４アルコキシおよび／又はハロゲン又はメチレンジ
オキシにより置換しうる５−又は６−員芳香族又はヘテ
ロ芳香族環であり、そしてアルキル基は不飽和であるこ
とができ、Ｑは水素添加しうるフェニレン基であり、そ
してＲ１はＣ１−４アルキルである） を有する新規ジアミン誘導体又はその塩の製造方法にお
いて、 (a)一般式II （式中、Ａは上記規定のとおりであり、Ｂ１は単結合又
は二重結合である）を有するアミンを、一般式III 又は 又は 又は （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｒ４、ＱおよびＲ１は上記
規定のとおりであり、Ｑ１はハロゲン、Ｏ−アルキル、
又は活性エステル部分である）を有する化合物と反応さ
せ、又は (b)一般式VIII （式中、Ａ、Ｂ１およびＱは上記規定のとおりである）
を有するカルボン酸を好ましくは非プロトン溶媒の存在
で加熱し、任意には得た化合物を還元し、および／又は
所望の場合、得た化合物から塩を形成させ、又は塩から
遊離塩基を遊離させ、又は１つの塩から他の塩を形成さ
せることを特徴とする、上記ジアミン誘導体の製造方
法。 - 【請求項７】式II（Ｒは−ＮＨ−ＣＨＲ３−Ｒ２であ
る）を有するアミンを、式IIIのオキソ化合物と反応さ
せ、ついで得られた式IX を有するシッフ塩基を還元して、式Ｉ（Ｒは である）の化合物を得る、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】一般式ＸII （式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記規定のとおりであ
る）を有するシッフ塩基をパラジウムの存在下で水素添
加して、一般式Ｘ を有するジアミンを得る、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】一般式ＸIII （式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記規定のとおりであ
る）を有するシッフ塩基を複合ハライドにより還元す
る、請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】一般式ＸIIを有するシッフ塩基をナトリ
ウム又はカリウムボロハイドライドにより還元する、請
求項７記載の方法。 - 【請求項１１】一般式IIを有するアシルアミンを式−Ｃ
Ｏ−Ａ１−Ｒ２−（Ａ１およびＲ２は上記のとおりであ
る）の基を含むカルボン酸クロリド、カルボン酸サクシ
ンイミド、ペンタハロゲンフェニル又はクロル蟻酸エチ
ルエステルと反応させる、請求項６記載の方法。 - 【請求項１２】アシル化を反応混合物の沸点で非プロト
ン溶媒の存在で行う、請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】アシル化生成物をパラジウム活性炭触媒
の存在下で接触水素添加により還元する請求項11記載の
方法。 - 【請求項１４】一般式IIの化合物を一般式Ｖ （式中、Ｑは上記規定のとおりである）を有する化合物
と非プロトン溶媒の存在下で、又は一般式VIを有する化
合物と溶媒を使用せずに反応させて、式Ｉのフタルイミ
ド誘導体を得る、請求項６記載の方法。 - 【請求項１５】一般式ＩＤ（式中、Ａ、ＢおよびＲ１は
上記のとおりである）の化合物およびその塩を製造する
ために、一般式IIの化合物を一般式VIIのベンゾキサジ
ノン誘導体と反応させ、そして必要に応じてこのキナゾ
ロン誘導体を酸と反応させて塩を得る、請求項６記載の
方法。 - 【請求項１６】一般式Ｉを有する化合物の塩を製造する
ために、一般式Ｉ（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ３は上
記のとおりである）を有するジアミンを単離後または単
離せずに有機又は無機酸又はその誘導体と反応させる、
請求項６記載の方法。 - 【請求項１７】塩形成剤として塩酸、硫酸のような鉱酸
又は酢酸又はフマール酸のようなアルカンカルボン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸又は塩形成に適するこれらの誘
導体を使用する、請求項８記載の方法。 - 【請求項１８】一般式Ｉ （式中、Ｒは −ＮＨ−ＣＯＡ１−Ｒ４、 であり、Ａはヒドロキシルで置換しうるＣ１−５アルキ
レンであり、Ｂは単結合又は二重結合であり、Ｒ２はア
リール又は１つ以上の窒素、酸素および／又は硫黄原子
を含む５−又は６−員ヘテロアリールであり、このアリ
ール又はヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１−４アルコキ
シ、トリフロロメチル又はＣ２−５脂肪族アシルアミノ
により任意に置換されており、Ｒ３は水素又はＣ１−４
アルキルであり、Ａ１は単結合又はヒドロキシルにより
任意に置換したＣ１−５アルキレン又はチオアルキレン
又はオキシアルキレンであり、Ｒ４は１個又はそれ以上
のヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよび／又はＣ
１−４アルコシキおよび／又はハロゲン又はメチレンジ
オキシにより置換しうる５−又は６−員芳香族又はヘテ
ロ芳香族環であり、そしてアルキル基は不飽和であるこ
とができ、Ｑは水素添加しうるフェニレン基であり、そ
してＲ１はＣ１−４アルキルである） を有する新規ジアミン誘導体又はその塩を活性成分とし
て含む抗不整脈医薬組成物。
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| HU386/83 | 1983-02-04 | ||
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| HU191/83 | 1983-02-04 | ||
| HU385/83 | 1983-02-04 | ||
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| HU38583A HU190706B (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Process for preparing new phthalimide derivatives |
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| JP (1) | JPH0615527B2 (ja) |
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