JPH0576944B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮咳作用および粘液調整作用を有す
る２−置換チアゾリジン、その製法およびそれを
含有する医薬および獣医薬組成物に関する。 すなわち、本発明は、一般式（）：

【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、 HC≡Ｃ−CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水
素原子または式

【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
は−COOC₂H₅；R³は水素原子、メチルスルホニ
ル基、フエニルスルホニル基、トリルスルホニル
基または式R^dCO−であらわされるアシル基；ｐ
は０または１、ただしＸがＳのときはｐは０；
R^aおよびR^bはともに水素原子またはメチル基；
R^cおよびR^dは同じかまたは異なり、水素原子、−
Ｏ−Ｃ（CH₃）₃、式−（CH₂）_o−Ｑまたは式

【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
OH、

【式】であらわされる基、 モルホリン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル
基、4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−
フエニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−ク
ロロフエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダ
ゾル−1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−
チオ基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ
基、式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテ
ルまたは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル
〔式中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹
（式中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、
−COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基ま
たは

【式】をあらわし、ｍは１〜２の整数 をあらわす）であらわされる基をあらわし、ｍは
前記と同じ〕であらわされる基、フエニル基、
（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、式 −（CH₂）_n−SCO−（CH₂）_oP³〔式中、ｍおよび
ｎは前記と同じ、P³はメチル基、C₃〜C₆のシク
ロアルキル基、フエニル基、ｍ−クロロフエニル
基、（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、フ
エノキシ基、3′−ピリジル基、モルホリン−4′−
イル基、ジエチルアミノ基または4′−メチルピペ
ラジン−1′−イル基をあらわす〕であらわされる
基または式

【式】 〔式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
（3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
ニル基をあらわす〕であらわされる基をあらわ
す｝であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアス
テレオイソマーまたはそれらの混合物およびそれ
を含有し、粘液調整作用、気管支拡張作用およ
び／または鎮咳作用を有する医薬組成物を提供す
る。 一般式（）であらわされる化合物の光学対掌
体、すなわちエナンチオマー、そのラセミ混合
物、およびジアステレオイソマー混合物もまた、
製剤学的および獣医学的用途の両方に用いられる
非毒性塩とともに本発明の目的であると考えられ
なくてはならない。 より詳しくは、本発明は、一般式（）におい
て遊離のカルボキシル基が存在するばあいの製剤
学的に許容しうる塩基の付加塩および、一般式
（）においてR³が水素原子またはその中に塩基
性有機残基の存在するアシル基であるばあいの製
剤学的に許容しうる酸付加塩に関する。 製剤学的に許容しうる非毒性塩基の典型的な例
は、有機塩基、たとえば、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシル
アミン、トロメタミン（tromethamine）、シク
ロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミン、α−フエニルエチルアミン、β−フ
エニルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノー
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、
エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ペリジン、ピペラジン、ガラクトアミン
（galactamine）、Ｎ−メチルグルカミン、エフエ
ドリン、リジンまたはアルギニンのような有機ア
ミンならびに水酸基アルミニウムおよび水酸化亜
鉛と同様にアルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物のような無機塩基である。 製剤学的に許容しうる非毒性酸の典型的な例は
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、サリチル
酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホ
ン酸（canfosulphonic acid）、乳酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、Ｌ−およびＤ−２−フエニ
ル−チアゾリジン−５−カルボン酸、シスチンお
よびシステインのような有機酸ならびに硝酸、リ
ン酸、スルホン酸、塩酸、臭酸のような無機酸で
ある。 本発明における好ましい塩は、一般式（）に
おいてR²がカルボキシル基であり、叙上の塩基
のうちの１つで塩化された化合物である。 本明細書の式において、波線の結合（〜〜）は
置換基が定まつた立体化学的同一性を有さない、
すなわち置換基は(R)および(S)配置のどちらであつ
てもよいということをあらわし、破線（−−−−
−）は置換基が(S)の絶対立体配置であることをあ
らわし、太い楔線（〓）は置換基が(R)の絶対立体
配置であることをあらわす。 本発明のとくに好ましい化合物は、一般式
（）においてR¹、R^aおよびR^bが水素原子で、Ｘ
が酸素原子で、R³がアシル誘導体である化合物
である。 一般式（）においてＲがC₁〜C₂のアルコキ
シ基、アリルオキシ基またはプロパルギルオキシ
基である化合物は、鎮咳剤としてとくに好まし
い。 一般式（）において、Ｒが水酸基および／ま
たはアシルオキシ基である化合物は、粘液調整剤
としてとくに好ましい。 本発明の好ましい化合物の特定の例にはつぎの
ような化合物があげられる。 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
アセチルチオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）メチル−３−ベンゾイル
チオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−３−（3′，4′，5′−トリメ
トキシ）−ベンゾイルチオアセチル−チアゾリジ
ン、２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３
−（4′−メチル−ピペラジン−1′−イル）−アセチ
ル−チアゾリジンおよびその二塩酸塩、２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）メチル−３−（4′−メチ
ル−ピペラジン−1′−イル）−アセチル−チオア
セチル−チアゾリジンおよびそのビス塩酸塩、２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−シク
ロプロピルカルボニル−チオアセチル−チアゾリ
ジン、２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−
３−（3′−シクロヘキシル）プロピオニルチオア
セチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエ
ノキシ）メチル−３−アセチルチオアセチル−チ
アゾリジン−スルホキシド、２−（ｏ−ヒドロキ
シフエノキシ）メチル−３−エトキシオキザリル
−チアゾリジンおよびそのメチルエーテル、２−
（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル−３−シク
ロプロピルカルボニル−チアゾリジンおよびその
メチルエステル、２−（ｏ−ヒドロキシフエノキ
シ）メチル−３−イミダゾル−1′−イル−アセチ
ル−チアゾリジンおよび遊離の塩基、塩酸塩およ
び硝酸塩としてのそのメチルエーテルおよびその
エチルエーテル、遊離の塩基または硝酸塩として
の２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
イミダゾル−1′−イル−アセチル−チオアセチル
−チアゾリジン、２−（ｏ−アセチルチオアセト
キシ−フエノキシ）メチル−３−アセチルチオ−
アセチル−チアゾリジン、２−［2′−（ｏ−アセチ
ルチオアセトキシフエニル）エチル］−３−アセ
チル−チオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ−
メトキシフエニルチオ）メチル−３−ベンゾイル
チオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキ
シフエニルチオ）メチル−３−（4′−メチルピペ
ラジン−1′−イル）アセチルチオアセチル−チア
ゾリジン、遊離の塩基および二塩酸塩としての２
−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル−３−
（4′−メチルピペラジン−1′−イル）アセチル−
チアゾリジン、２−［2′−（ｏ−メトキシフエニ
ル）エチル］−３−ベンゾイルチオアセチル−チ
アゾリジン、２−［2′−（ｏ−メトキシフエニル）
エチル］−３−ピペリジン−1′−イル−アセチル
−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−３−ピペリジン−1′−イル−アセチル−
チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）
メチル−３−ピペリジン−1′−イル−アセチル−
チアゾリジン、３−（3′−モルホリノメチル−
4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−シンナモイル）
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチル−チア
ゾリジン、３−（3′−ピロリジルメチル−4′−ヒ
ドロキシ−5′−メトキシ−シンナモイル）−２−
（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）−メチル−チアゾリ
ジン、３−［3′−（2″−ヒドロキシエチルアミノ）
エチルアミノプロパノイル］−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジンおよびそのマ
レイン酸塩、３−［3′−（イミダゾル−1″−イル）
プロピオニル］−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン、３−（アセチルアミノア
セチル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−チアゾリジン。 さらに、本発明は、一般式（）：

【式】 （式中、W¹とW²との両方はC₁〜C₂のアルコキシ
基であるか、またはそれらが一緒になつてカルボ
ニル基を形成し、R′は、メチル基、水酸基、C₁
〜C₂のアルコキシ基、アリルオキシ基およびプ
ロパルギルオキシ基からなる群より選ばれた基、
ＸはCH₂、ＳおよびＯからなる群より選ばれた
基、R¹は水素原子または式

【式】 （式中、R′およびＸは前記と同じ）をあらわす）
であらわされる化合物を一般式（）：

【式】 （式中、R^aおよびR^bはともに水素原子またはメ
チル基、R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃ま
たは−COOC₂H₅をあらわす）であらわされるア
ミノアルカンチオールと反応させ、えられた一般
式（ａ）：

【化】 （式中、R′、Ｘ、R¹、R²、R^aおよびR^bは前記と
同じ）であらわされる化合物をつぎにｔ−ブトキ
シカーボネート、環状無水物、または一般式（
ａ）： Ｑ−（CH₂）_o−COZ （ａ） および一般式（ｂ）：

【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；Ｑは水素原
子、C₃〜C₄の分枝鎖状アルキル基、シクロプロ
ピル基、−COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、
−SH、−NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−
CH₂−OH、

【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
−1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
は

【式】をあらわし、ｍは１〜２の整数を あらわす）であらわされる基をあらわし、ｍは前
記と同じ〕であらわされる基、フエニル基または
（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、P¹およ
びP²はともに水素原子であるかまたは一方が水
素原子で他方がメチル基；Ｚは、塩素原子、臭素
原子、アジド、式−Ｏ−COD（式中、ＤはC₁〜C₅
の低級アルコキシ基およびベンジルオキシ基をあ
らわす）、C₁〜C₅の低級アルキル基（混合無水物
および無水物）および活性化されたエステルのよ
うなカルボキシル基を活性化する知られた分子種
をあらわす〕であらわされるカルボン酸の活性化
された分子種、または一般式（ｃ）： R⁴−SO₂−Hal （ｃ） （式中、R⁴は、メチル基、フエニル基、または
トリル基、Halは塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子をあらわす）であらわされるハロゲン化ス
ルホニルと任意に反応させることを特徴とする一
般式（）：

【化】 （式中、Ｘ、R¹、R²、R^aおよびR^bは前記と同
じ；Ｒは水酸基もしくは式R^c−CO₂−であらわさ
れる基、C₁〜C₂のアルコキシ基、CH₂＝CH−
CH₂O−、HC≡Ｃ−CH₂−Ｏ−またはメチル
基；R³は水素原子、メチルスルホニル基、フエ
ニルスルホニル基、トリルスルホニル基または式
R^dCO−であらわされるアシル基；ｐは０または
１、ただしＸがＳのときはｐは０；R^cおよびR^d
は同じかまたは異なり、水素原子、−Ｏ−Ｃ
（CH₃）₃、式−（CH₂）_o−Ｑまたは式

【式】 〔式中、ｎ、P¹、P²およびＱは前記と同じ）、式
−（CH₂）_n−SCO−（CH₂）_oP³（式中、ｍおよびｎ
は前記と同じ、P³はメチル基、C₃〜C₆のシクロ
アルキル基、フエニル基、ｍ−クロロフエニル
基、（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、フ
エノキシ基、3′−ピリジル基、モルホリン−4′−
イル基、ジエチルアミノ基または4′−メチルピペ
ラジン−1′−イル基をあらわす〕であらわされる
基または式

【式】 〔式中、T′は、水素原子、（3′−ピロリジルメチ
ル−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル
基、（3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−
5′−メトキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−
3′−メトキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−
3′−メトキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキ
シ）フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）
フエニル基）をあらわす〕であらわされる基をあ
らわす｝であらわされる化合物の製法が提供され
る。 一般式（）において、R²が水素原子である
化合物は任意に光学分割に供されてよく、R²が
−COOH、−COOCH₃または−COOC₂H₅である
ときは、単一のジアステレオイソマーおよび／ま
たはジアステレオイソマーのラセミ混合物がえら
れる。 前記の環状無水物としてはコハク酸およびグル
タル酸無水物などを用いてもよい。このようにし
てえられた化合物を前記一般式（ａ）および一
般式（ｂ）であらわされるカルボン酸の活性化
された分子種、または前記一般式（ｃ）であら
わされるハロゲン化スルホニルからなる群より選
ばれたアシル化剤と反応させることにより、ひき
つづくアシル化反応に任意に供することができ
る。 えられたアシルチアゾリジンは、一般式（
ｂ）：

【化】 （式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^aおよびR^bは前記と
同じ、R³′はSO₂−R⁴（式中、R⁴は前記と同じ）ま
たはCO−R^d（式中、R^dは前記と同じ）をあらわ
す）であらわされる。 アシル化反応はチアゾリジンのチツ素原子にの
み選択的に行なうことができ、このばあい、Ｒは
水酸基でありうる。 アシル化反応においてカルボキシル基の活性化
分子種としてカルボジイミドを用いることによつ
て、アシル化反応は一般式（）のチアゾリジン
を一般式（ａ）および（ｂ）においてＺが水
酸基である酸と反応させることによつて任意に行
なわれうる。 一般式（ｂ）においてＸがＳと異なる化合物
は、適当な試薬で任意に酸化されて一般式（
ｃ）：

【化】 （式中、Ｘ、R′、R¹、R²、R^a、R^bおよびR³′は
前記と同じ）であらわされる化合物を生成しう
る。 また、本発明は、一般式（ｄ）：

【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
のアルコキシ基、CH₂≡CH−CH₂O−、HC≡Ｃ
−CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水素原子ま
たは式

【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
は−COOC₂H₅；ｐは０または１、ただしＸがＳ
のときはｐは０；R^aおよびR^bはともに水素原子
またはメチル基；R^cは水素原子、−Ｏ−Ｃ
（CH₃）₃、 式−（CH₂）_o−Ｑまたは式

【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
OH、

【式】であらわされる基、モ ルホリン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル
基、4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−
フエニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−ク
ロロフエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダ
ゾル−1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−
チオ基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ
基、式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテ
ルまたは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル
〔式中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹
（式中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−OCCH、
−COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基ま
たは

【式】をあらわし、ｍは１〜２の整数 をあらわす）であらわされる基をあらわし、ｍは
前記と同じ〕であらわされる基、フエニル基、
（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、式−
（CH₂）_n−SCO−（CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは
前記と同じ、P³はメチル基、C₃〜C₆のシクロア
ルキル基、フエニル基、ｍ−クロロフエニル基、
（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、フエノ
キシ基、3′−ピリジル基、モルホリン−4′−イル
基、ジエチルアミノ基または4′−メチルピペラジ
ン−1′−イル基をあらわす〕であらわされる基ま
たは式

【式】 （式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
（3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
ニル基をあらわす）であらわされる基〕をあらわ
し、Q′はハロゲン原子をあらわす｝であらわさ
れる化合物を一般式： P³−（CH₂）_o−COS^(-)塩基⁽⁺⁾ （式中、P³およびｎは前記と同じ、塩基はアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属、低級トリア
ルキルアンモニウムまたはフエニルジアルキルア
ンモニウムをあらわす）であらわされるチオカル
ボン酸塩と反応させ、えられた化合物をアンモニ
アと反応させてＱ＝SHをえ、これは塩基の存在
下でハロゲン化アルカリで任意にアルキル化され
うることを特徴とする一般式（）：

【化】 ｛式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^a、R^bおよびｐは前
記と同じ、R³は式

【式】 （式中、ｎ、P¹およびP²は前記と同じ、Q′はSH
またはアルキルチオエーテル基をあらわす）また
は式 P³−（CH₂）_o−COS− （式中、P³およびｎは前記と同じ）をあらわす｝
であらわされる化合物の製法を提供する。 前記の塩基は、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、低級トリアルキルアンモニ
ウムおよびフエニルジアルキルアンモニウムから
なる群より選ばれたものをあらわす。前記の製法
を詳述すると、チオカルボン酸の塩と任意に反応
させて、一般式（ｄ）においてQ′がP³−
（CH₂）_o−CO−Ｓ（式中、P³およびｎは前記と同
じ）であらわされる化合物を２段階の工程でえて
もよい。これらの後者の化合物はアンモニアと任
意に反応させて、一般式（ｄ）においてQ′が
遊離のチオール基である化合物をえることもで
き、この化合物から一般式（ｄ）において
Q′がアルキルチオエーテル基である化合物を、
塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させる
ことによつて任意にうることができる。 最終的に、一般式（ｄ）においてｎが０であ
り、P¹およびP²が水素原子であり、Q′がCl、Br
またはＩである化合物は、ベンゼン、アセトニト
リルまたはTHFなどのような不活性溶媒中でト
リフエニルフオスフインと任意に反応させてよ
い。 さらにまた、本発明は、一般式（ｅ）：

【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、 HC≡Ｃ−CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水
素原子または式

【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
は−COOC₂H₅；ｐは０または１、ただしＸがＳ
のときはｐは０；R^aおよびR^bはともに水素原子
またはメチル基；R^cは水素原子、Ｏ−Ｃ（CH₃）₃、
式−（CH₂）_o−Ｑまたは式

【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
OH、

【式】であらわされる基、 モルホリン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル
基、4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−
フエニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−ク
ロロフエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダ
ゾル−1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−
チオ基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ
基、式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテ
ルまたは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル
〔式中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹
（式中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、
−COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基ま
たは − CH−CO₂H ｜ NHCOCH₃ をあらわし、ｍは１〜２の整数をあらわす）であ
らわされる基をあらわし、ｍは前記と同じ〕であ
らわされる基、フエニル基、（3′，4′，5′−トリメ
トキシ）フエニル基、式−（CH₂）_n−SCO−
（CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは前記と同じ、P³は
メチル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、フエニ
ル基、ｍ−クロロフエニル基、（3′，4′，5′−トリ
メトキシ）フエニル基、フエノキシ基、3′−ピリ
ジル基、モルホリン−4′−イル基、ジエチルアミ
ノ基または4′−メチルピペラジン−1′−イル基を
あらわす〕であらわされる基または式

【式】 〔式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
（3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
ニル基をあらわす〕であらわされる基をあらわ
す｝であらわされる化合物を一般式（）： T′−CHO （） （式中、T′は前記と同じ）であらわされるアル
デヒドと反応させ、えられた化合物を、式H₂N
−（CH₂）_n−T¹（式中、ｍおよびT¹は前記と同じ）
であらわされるアミン、式HS−（CH₂）_n−T¹（式
中、ｍおよびT¹は前記と同じ）であらわされる
一置換もしくは二置換されたアミンもしくはチオ
ール、および任意に一置換もしくは二置換された
チオフエノールからなる群より選ばれた求核剤と
のマイクル反応に任意に供することを特徴とする
一般式（）：

【化】 ｛式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^a、R^bおよびｐは前
記と同じ、R³は式−CO−CH＝CH−T′（式中、
T′は前記と同じ）または式

【式】 （式中、T′およびＱは前記と同じ）であらわさ
れる基をあらわす｝であらわされる化合物の製法
を提供する。 つまり、本発明によれば、えられたホスホニウ
ム塩は、前記の安定化されたイリド化合物（
ｅ）に任意に変換され、保護基を任意に取り除い
たあと、前記アルデヒド（）と反応させて一般
式（ｆ）：

【化】 （式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^a、R^b、ｐおよび
T′は前記と同じ）であらわされる３−チアゾリ
ジンアクリルアミドをえる。この化合物は、
T′がＨまたは置換フエニル基であるときには、
アミン（すなわち、H₂N−（CH₂）_n−T¹（式中、
ｍおよびT¹は前記と同じ）、一置換されたおよび
二置換されたアミン）およびチオール（すなわ
ち、HS−（CH₂）_n−T¹（式中、ｍおよびT¹は前記
と同じ）、置換されていないもしくは一置換もし
くは多置換されたチオフエノール）のような求核
剤と任意に反応させることができ、一般式（
ｇ）：

【化】 （式中、Ｒ、Ｘ、R¹、R²、R^a、R^bおよびT′は前
記と同じ、Q′は、HN−（CH₂）_n−T¹（式中、ｍお
よびT₁は前記と同じ）、一置換および二置換され
たアミノ基、Ｓ−（CH₂）_o−T¹（式中、ｍ、ｎお
よびT¹は前記と同じ）および置換されていない
もしくは一置換もしくは多置換されたフエニルチ
オ基からなる群より選ばれた基およびｎは１をあ
らわす）であらわされるマイクルアダクツ
（Michael adduct）をうる。 叙上の一般式（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）
においてＲがエステル化された水酸基（R^cCO₂
−）をあらわすときは、保護基のエステル基は選
択的に取り除くことができ、えられた水酸基は選
択的なエステル化に任意に供してよい。 一般式（）であらわされる化合物を一般式
（）であらわされるアミンアルカンチオールと
環化させて２−置換チアゾリジン環を生成する反
応は、水性溶媒中で化学量論的な量かまたは少過
剰量のアミンアルカンチオールと、たとえば酢酸
アンモニウム、ギ酸アンモニウム、カンホスルホ
ン酸アンモニウムもしくは塩酸アンモニウムなど
のそのアンモニウム塩の触媒量の存在下または不
存在下において行なわれてよい。適当な溶媒は、
たとえば水、メタノール、エタノール、酢酸およ
びそれらの混合物である。 反応は、好ましくは約−20℃から溶媒の還流温
度のあいだの温度で行なわれ、より好ましくは反
応は室温で行なわれる。 反応時間は、１〜２分から数日のあいだである
が、通常は２時間をこえることはなく、反応を終
了するためにはしばしば２〜３分で充分である。 一般式（ａ）であらわされる化合物の光学分
割は、たとえばｄ−およびｌ−カンホスルホン
酸、ｄ−およびｌ−乳酸、ｄおよびｌ−マンデル
酸ならびにｄ−およびｌ−６−エクソ−クロロ−
７−シンカルボキシ−ビシクロ［２，２，１］−
ヘプタン−３−オン−３，３−エチレンジオキシ
のような光学的に活性な酸と塩をつくり、つづい
て旋光度が一定になるまで結晶化し光学的に活性
な２−置換−チアゾリジンを回収することによつ
て行なわれてよい。 適当な溶媒は、たとえば、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノールおよび２−プロパノール
などのアルコール、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル、ギ酸エチルおよび酢酸エチル
などのエステル、ベンゼン、トルエン、シクロヘ
キサンおよびヘキサンなどの炭化水素ならびにそ
れらの混合物である。 光学分割は、好ましくは室温で行なわれ、一定
の旋光度をうるためには一般にごく少ない結晶化
しか必要がない。 一般式（ａ）であらわされる化合物を一般式
（）であらわされるアシル化剤でアシル化する
反応は、不活性溶媒中において化学量論的な量か
または過剰量の塩基の存在化で化学量論的な量か
または少過剰量のアシル化剤と反応させることに
よつて任意に行なわれてよい。 適当な溶媒は、たとえば、CH₂Cl₂、CHCl₃、
Cl−CH₂CH₂Clのようなハロゲン化炭化水素、ア
セトンおよびブタン−２−オンなどのケトン、た
とえばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、ピリジンなどの炭化水素およびそれらの
混合物である。 どのアシル化剤の分子に対しても化学量論的な
量に近い量の塩基は有用である。そのような塩基
は、たとえばCaO、CaCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、
Na₂CO₃、NaHCO₃のようなアルカリ金属または
アルカリ土類金属の酸化物、炭酸塩または重炭酸
塩のような無機塩基；たとえばトリメチルアミ
ン、トリブチルアミンのような第３級アミンのよ
うな有機塩基；たとえばピリジン、アルキル基で
置換されたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アニ
リンのような芳香族塩基；またはアニオン性イオ
ン交換樹脂であつてよい。 アシル化反応は、好ましくは約−40℃からおよ
そ溶媒の還流温度のあいだで行なわれ、より好ま
しくは反応は室温で行なわれる。遊離のフエノー
ル基もまた存在し、フエノール基に影響を与える
ことなくチアゾリジン環を任意にアシル化するた
めに等量（equivalent）のアシル化剤が用いられ
るときには、−40〜約−50℃の範囲の０℃未満の
温度が好ましい。 アシル化反応において一般式（ａ）および
（ｂ）であらわされるカルボン酸（ＺがOH）
を用いるときは、反応は、カルボジイミドおよび
好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな縮合化剤の過剰量の存在下において不活性溶
媒中、室温にて触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下または不存在下で行なわれる。 一般式（ｃ）であらわされるチアゾリジンス
ルホキシドをうるために一般式（ｂ）であらわ
される化合物を任意に酸化する反応は、不活性溶
媒中において塩基の存在下かまたは不存在下で、
たとえばモノ過フタル酸、ｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸、過ギ酸および過安息香酸などの有機
過酸の化学量論的な量かまたは少過剰量と反応さ
せることによつて行なわれてよい。 好ましい酸化剤は化学量論的な量のモノ過フタ
ル酸であり、好ましい溶媒は酢酸エチルであり、
反応は好ましくは過剰量のNaHCO₃の存在下で
行なわれる。 酸化反応は、好ましくは約−25℃から室温の範
囲の温度で行なわれ、より好ましくは反応は０℃
で行なわれる。 一般式（ｄ）においてQ′がハロゲン原子で
ある化合物のチオール化は、不活性溶媒中におい
て、たとえばナトリウム、カリウムなどのチオカ
ルボン酸とのおよび／またはチオフエノール酸と
の塩および／またはたとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの一般
的な有機塩基とチオカルボン酸との「その場に」
生成した塩の化学量論的な量かまたは過剰量で処
理することによつて任意に行なわれてよい。 適当な溶媒は、たとえばハロゲン化炭化水素、
ケトン、エステル、エーテル、アルコールおよび
それらの混合物である。 反応は好ましくは室温で行なわれ、反応時間
は、１〜２分から数時間の範囲であるが、通常は
室温において反応時間は２時間をこえることはな
い。 遊離のチオール基は、室温で不活性ガス雰囲気
下においてチオアシル化合物を過剰のアンモニア
水溶液と反応させることによつて任意にえられて
よい。 反応は室温で任意に行なわれ、適当な溶媒は、
たとえばメタノール、エタノール、グリコールな
どのアルコール、たとえばジメトキシエタン、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのアンモニア
水溶液と混和するエーテルおよびそれらの混合物
である。 遊離のチオール基およびフエノール基の任意の
アシル化は、前述したようにして行なわれてよ
い。 遊離のチオール基の任意のアルキル化は、チオ
ール化合物のカリウムおよび／またはナトリウム
塩をハロゲン化アルキルで処理することによつて
行なわれてよい。 一般式（ｅ）であらわされる安定化されたイ
リドと一般式（）であらわされるアルデヒドと
のあいだの反応は、よく知られたウイツテイツヒ
（Witting）反応であり、その実験手順もまたよ
く知られている。この反応は、ハロゲン化された
溶媒、エーテル性の溶媒（THF、ジメトキシエ
タンなど）、炭化水素（シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン）、アセトニトリルまた
はそれらの混合物のような不活性溶媒中において
等モル比の試薬を好ましくは室温で混合すること
によつて一般に行なわれる。 叙上に定義された求核剤が一般式（ａ）であ
らわされるアクリルアミドにマイクル付加する反
応もまたよく知られた反応である。好ましい溶媒
はアルコールであり、反応は試薬を混合し還流温
度に加熱することによつて行なわれる。 一般式（）においてＲが水酸基でありR³が
−CO₂C（CH₃）₃であるチアゾリジンは、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン性溶媒中におい
て、C₁〜C₂のハロゲン化アルキル、ハロゲン化
プロパルギルおよびハロゲン化アリと任意に反応
させてよく、一般式（）においてＲがC₁〜C₂
のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂−Ｏ−および
HC≡Ｃ−CH₂O−である化合物をうる。 ひきつづいてトリフルオロ酢酸で保護基である
tert−ブトキシ−カルボニル基を任意に開裂する
と、一般式（）においてＲがC₁〜C₂のアルコ
キシ基、アリルオキシ基またはプロパルギルオキ
シ基であり、R¹が水素原子である対応するチア
ゾリジンをうる。 一般式（）であらわされる化合物は公知の化
合物であり、公知の方法で製造されてよい。 とくに、２−ξ−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロキシ−ベンゾピランおよび２−ξ−ヒドロキシ
−１，４−ベンゾジオキサンは、対応するラクト
ンすなわち３，４−ジヒドロベンゾピラン−２−
オン（ジヒドロクマリン）および１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−オンをDIBAH（ジイソブチル
アルミニウム ハイドライド）で還元すること
によつて任意に製造される。 一般式（）であらわされるアミンアルカンチ
オール、一般式（）であらわされるアシル化
剤、チオカルボン酸および一般式（）であらわ
されるアルデヒドの公知の化合物であり、公知の
方法で製造されてよい。 本発明による化合物は治療学的に活性な物質で
あり、急性、亜急性または慢性毒性作用がなく、
鎮咳剤および粘液調整剤として用いるのに適して
いる。 事実、たとえば本発明による化合物はマウスお
よびラツトにおいて急性毒性作用を示すことがな
い。 本発明による化合物の経口および腹腔内投与
後、１ｇ／KgをこえるLD₅₀値が一般式には決定
される。 本発明による化合物の４−カルボエトキシ−３
−アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシフ
エノキシ）メチル−チアゾリジンは、それが0.76
ｇ／Kg（経口）および0.67ｇ／Kg（腹腔内）の
LD₅₀をマウスにおいて示すため、本発明の他の
化合物と異なつている。30mg／Kgから出発して、
鎮静作用もまた存在する。 シヤルリエら（Charlier et al.）（「アルチーブ
ス・ザンテルナシオナル・ド・フアルマコジナミ
ー（Arch.Int.Pharmacodyn.）134巻、306頁、
1961年」参照）およびステフコら（Stefko et
al.）（「ジヤーナル・オブ・フアーマシユーテイ
カル・イクスペリメンタル・セラピー（J.
Pharm.Exp.Therap.）、108巻、217頁、1953年」
参照）によつて記載された技術は、修正をほとん
ど加えることなしに、本発明による化合物の鎮咳
作用を調べるために用いられる。リン酸コデイン
は陽性対照化合物（positive reference
compound）として用いられる。 シヤルリエの方法によれば、モルモツトはクエ
ン酸のエアゾール（7.5％）にさらされ、鎮咳剤
の腹腔内投与による処置ののち、せきを60分間記
録する。体重300〜400ｇの雄の動物が、エアゾー
ル噴霧装置に連結した透明ボツクス（20×30×30
cm）の中に置かれ、本発明による化合物（0.1M
および0.3M溶液、１ml／Kgの腹腔内投与60分後、
動物はクエン酸飽和雰囲気に供される。 せきの発作の全数および最初のせきの遅延時間
を最初の５分間のあいだに記録する。 それぞれの投与レベルに対して５匹のモルモツ
トを用い、結果をコントロール（賦形剤処理）お
よびリン酸コデインの0.07M溶液（標準処置）と
比較する。 ED₅₀、および対応する最初のせきの発作の遅
延時間が計算される。 腹腔内投与でえられたデータは、経口投与で確
認される。 ステフコの方法においては、覚醒の雑種のイヌ
（体重15±３Kg）が用いられる。本発明による化
合物は、電気刺激によつて誘発されたせきを抑制
する能力が試験される。 全身麻酔のもとでは、２本の絶縁されたニクロ
ム線（直径0.4mm）が気管の粘膜下組織に外科的
に植え込まれる。 約２日後、イヌをつり下げ具（sling）でつる
し、外部に露出させた電極をグラス（Grass）
S48モド（Mod.）のような電気刺激装置に接続さ
せる。 遅延時間0.01ｍ秒、持続時間１ｍ秒および頻度
30Hzのような刺激パラメータが用いられる。 再現性のあるせきの反応をひきだすために必要
な最小電圧を決定するために、１秒間の電気刺激
は５秒間の間隔をあけて10回加えられる。つぎ
に、電気刺激に対するせきの反応は、本発明によ
る化合物の経口投与から15分、30分、60分、90
分、120分、150分、180分、240分、300分および
360分後に記録される。 せきの反応は、つぎのように評価される。 １：反応なし ２：ため息または大きな呼気 ３：顕著なせき ４：１回の顕著なせきおよび１回の大きな呼気 ５：２回の顕著なせき それぞれの決定のために６匹のイヌを用い、平
均の活性を計算する。 せきの反応の抑制パーセントおよび作用の持続
時間をコデインと比較する。 モルモツトのせきテストにおいて、リン酸コデ
インは〜23mg／KgのED₅₀値と170％の遅延を示
す。 イヌのせきテストにおいて、８mg／Kgでテスト
されたときに、リン酸コデインはせきの刺激の50
％抑制を長時間（約２〜４時間）示す。 本発明による化合物の粘液調整の性質は、雄の
ニユージーランド白ウサギに行なわれた実験によ
つて「インビボ（in vivo）」で調べられる。動物
はエアゾールによつて５％H₂SO₃水溶液の吸引
に供され（１日３時間、１日おきに３日間）、慢
性気管支炎を誘発し、この病気によつて気管支の
中に病的な喀痰が生成される。 実験の目的は、この病的な喀痰において本発明
の化合物を薬理処理することによつてひきおこさ
れた、痰の乾燥重量、粘度、およびタンパク質、
リン脂質、ガラクトース、シアル酸およびフコー
スの含量のような選択したパラメーターの変化を
評価することである。 この目的のために、本発明の化合物の１つで１
日２回（午前９：00および午後４：00）経口処置
する前および処置したあとに、気管にそう入され
た「Ｔ」字型のガラスカニユーレを用いて、気管
支内に生成された喀痰を毎日採取する。 処置手順のスケジユールは、つぎの第図に示
す。

【表】 第図において、０は気管カニユーレの植え込
まれた日をあらわし、−７、−５および−３は
H₂SO₃処理の日(H)をあらわし、１、２、３およ
び４は本発明の化合物を経口投与した日(T)および
粘液を採取した時間(M)をあらわす。 １の日の午前中に採取された粘液はブランクと
みなされ、７は粘液採集液、動物を屠殺する日を
示す。 喀痰の試料は、生物学的および流動学的なパラ
メーターの研究が行なわれるまで冷凍庫中（−20
℃）に保存される。 試料は、1565°コーンプレート（cone−plate）
を備えたブルツクフイールド粘度計（モデル
LTVD）を用いて37℃で相対粘度を測定し、そ
の後分割してそれぞれタンパク質、リン脂質、ガ
ラクトース、シアル酸およびフコースの含量の生
物学的分析に供した。粘液の乾燥重量もまた限定
される。それぞれのパラメーターに対して、累積
データは処置開始後７日のあいだのものであり、
それらは台形公式によつて計算されたAUC（血中
濃度−時間曲線下面積）法を用いて外挿される。
最後にデータは、コントロール（賦形剤処置）、
気管支炎でないウサギ（賦形剤処置）および
0.153Mの２−カルボキシメチルシステインで処
置された陽性対照である気管支炎のウサギからえ
られたデータと比較される。 第１表に気管支炎のウサギをＳ−カルボキシメ
チルシステインで処置したのちに種々のパラメー
ターに対して決定されたACU値を、気管支炎の
コントロールと比較した％で示す。

【表】 第１表から明らかなように、すべてのパラメー
ターがＳ−カルボキシメチルステインでの薬理学
的な処置により変動した。 理想的な粘液調整剤は、粘液の粘度およびタン
パク含量を低減させるものであるべきである。病
的状態においては、粘液のタンパク含量が高くな
るが、これには粘液の大分子の異常な生産および
毛細血管からの血清タンパクの受動輸送の異常亢
進が関与しうる。 同時に、喀痰中のガラクトースおよびシアル酸
の含量の低下に伴つてムコタンパク含量が低下す
るはずであるが、このことは粘液の粘度に寄与す
るムチンの産生を低下させることを示している。 フコース含量は中性ムチン産生に関与してい
る。 粘液量の増大は粘液の液化をおこす局所修復過
程に関与している。この過程は、ある病的状態に
おけるように、患者の粘液が付着性で高粘性で、
呼吸路閉塞がおこるようなときにはとくに望まし
い。 本発明のいくらかの化合物を標準のＳ−カルボ
キシメチルステインと比較して等モル量で経口投
与してえられた結果を気管支炎のコントロールを
100％として比較したAUC値で第２表に示す。

【表】 ３−アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシメチル）−チアゾリジンは本発明の
典型的化合物であり、良好な鎮咳作用ばかりでな
く粘液調整作用も有する。 この化合物はモルモツトのせき試験において５
mg／Kgより低いED₅₀値（185％の遅延）を示す。
このアセチルチオチアゾリジン化合物は、20mg／
Kgの投与量において、イヌのせき刺激試験で54.2
％の抑制作用を示し、コデインと比較して一層良
好な作用持続時間も示す。 ３−ベンゾイルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、３−
（3′−シクロヘキシル）プロピオニルチオアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチルチア
ゾリジン、３−（4′−メチル−ピペラジン−1′−
イル）アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチルチアゾリジン二塩酸塩、３
−（4′−メチル−ピペラジン−1′−イル）アセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン二塩酸塩、３−アセチルチオアセチル
−２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチルチア
ゾリジンおよび３−アセチルチオアセチル−２−
［2′−（ｏ−メトキシ−フエニル）エチル］−メチ
ル−チアゾリジンのような本発明の他の化合物は
モルモツトのせき試験において0.5から４mg／Kg
のあいだのED₅₀値を示し、初回のせき遅延時間
の％（対照を100％とする）は135から316％のあ
いだである。 モルモツトのせき試験およびイヌのせき試験
は、異なる起源のせきの治療およびせきの発作に
よつてひきおこされた痛みの軽減に有用な物質の
スクリーニングのために有効で信頼しうる方法で
ある。 したがつて、本発明の化合物はせきの発作を防
ぎ減じるために患者の治療に有効であろう。それ
ゆえ、本発明の化合物はまた失神をおこしうるせ
きの発作を抑制するためにも有効である。 せきが気腫性ブレーブの破裂や肋骨骨折をおこ
すかもしれないので、激しいせきの予防および抑
制にもまた非常に有効である。 せきによつてひきおこされた肋骨骨折は他の正
常な患者でおこるかもしれないが、その発作は多
発性骨髄腫、オステオポローシスおよび骨溶解性
転移にみられる病理学的骨折の可能性を少なくと
も高めるであろう。 鎮咳剤としての本発明によるとくに好ましい化
合物は、３−（アシルチオアセチル）−２−（ｏ−
メトキシフエノキシ）メチルチアゾリジンおよ
び／または３−（4′−メチルピペラジン−1′−イ
ルアセチル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メ
チルチアゾリジンおよび／または３−（4′−メチ
ルピペラジノアセチル−チオアセチル）−２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）メチルチアゾリジンのよ
うな化合物である。さらに好ましい化合物は、そ
れらの２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル
−および２−［2′−（ｏ−メトキシフエニル）−エ
チル］−類似体であり、これらは比較的弱い粘液
調整作用とともに強力な鎮咳作用を有する。 一般式（）であらわされる化合物においてＲ
のアルコキシ基、アリルオキシ基およびプロパル
ギルオキシ基が水酸基またはアシルオキシ基で置
換されるときには、たとえば第２表に記載したデ
ータからとくに化合物３、９、７、10において示
されうるように、粘液調整能の好ましい増加とと
もに鎮咳効力の減少が驚くべきことに認められ
る。 モルモツトのせき試験において、化合物９、
７、10はそれぞれ60、162および61mg／KgのED₅₀
値を示し、これは対照化合物３（ED₅₀５mg／
Kg）と比較してほぼ10倍程度の鎮咳効力の減少を
示している。鎮咳剤としての効力のこの減少に
は、それらの粘着調整作用のとくに有利な増加が
対応する。 これら後者のデータによつてもまた、一般式
（）におけるＸの変更、すなわち酸素原子のか
わりにメチレン基を導入することにより鎮咳効力
が増大するということが明らかである。 第３表に本発明のいくらかの４−カルボキシ−
チアゾリジン化合物の鎮咳作用に関するデータを
示す。

【表】 一方、３−（エトキシオキザリル）−および３−
（シクロプロピル）カルボキシル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチルチアゾリジンはモルモツ
トおよびイヌのせき試験において全く鎮咳作用を
有していないようである。３−（イミダゾル−
1′−イル）アセチル−２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）メチルチアゾリジンおよびその２−（ｏ−
ヒドロキシフエノキシ）メチル類似体は、低減さ
れた鎮咳作用（ED₅₀値はそれぞれ40.6mg／Kgおよ
び96mg／Kgであるが、強力な粘液調整作用は保持
している（第１表参照））を示す。 このような非常に高い粘液調整作用を有する一
方鎮咳効力が低減すること（graduality）は、慢
性気管支炎のようなある病的状態においてはきわ
めて望ましく、こういつたばあいには著量の喀痰
を放出するせきを抑制してしまうことは必ずしも
望ましいとは限らない。あるばあいには、咳を早
期に抑制してしまうと気管支内に粘液が貯留し、
肺胞の換気を妨げたり肺が諸感染に抵抗する力を
妨げてしまうことがある。 結果として選択的な粘液調整剤を処理すること
によつて粘液にひきおこされた変化は、せきの発
作の数を低減させる。 このような目的にしたがつて、低減された鎮咳
作用とともに高い粘液調整作用を示すとくに有用
で好ましい化合物として、２−（ｏ−ヒドロキシ
フエノキシ）メチル−４−カルボキシ−チアゾリ
ジン、および３−エトキシオキザリル、３−シク
ロプロピルカルボニル、３−（イミダゾール−
1′−イル）アセチル、３−（3′，4′−ジヒドロキ
シ）シンナモイル、３−（3′−メトキシ−4′−ヒ
ドロキシ）−シンナモイル量で３−置換された２
−（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル−チアゾ
リジンをあげることができる。 ３−アセチルチオアセチルおよび４−カルボエ
トキシ誘導体のようなビス−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジンもまた鎮咳作
用を示し、そのED₅₀値はそれぞれ230および116
mg／Kgである。その３−アセチルチオ化合物もま
た、イヌのせき試験において活性であり（せき刺
激を13％抑制）、非常に延長された作用持続時間
を示す（リン酸コデインの作用持続時間よりも２
〜３倍長い）。 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
アセチルチオアセチルチアゾリジンとは対照的
に、その２−（Ｏ−トリルオキシ）−メチル類似体
は鎮咳作用が全くない。加えて、粘液調整作用を
試験すると、それは粘液において粘度、タンパク
質およびフコース含量を増加させるが、ガラクト
ースおよびシアル酸含量にはほとんど影響しな
い。２−トリルオキシ−メチル−３−（イミダゾ
ール−1′−イル）アセチルチアゾリジンもまた、
せき試験では全く活性がなく、気管支炎のウサギ
ではカルボキシメチルシステインのそれと非常に
よく似た作用スペクトルの粘液調整作用を示す。 本発明のいくつかの化合物はまた、マウスにお
けるパラセタモールおよび四塩化炭素毒素に対し
て肝を保護する作用をも示す。 本発明による化合物３−［（3′，6′，−ジオキサ
−カプリロイル）−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）−メチル−チアゾリジン、３−（3′−チア−
6′−オキサカプリロイル）−２−（ｏ−メトキシフ
エノキシ）−メチル−チアゾリジン、３−（3′−イ
ミダゾリル−プロピオニル）−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−メチル−チアゾリジンおよび３−
（3′−イミダゾール−1″−イル）−プロピオニル−
２−（ｏ−プロパルギルオキシフエノキシメチル）
−チアゾリジンは、0.01〜0.08Mの投与レベルで
試験すると、0.153Mの５−カルボキシメチルシ
ステインと少なくとも同程度有効な粘液調整剤で
ある。 さらに本発明による化合物３−（アセチルグリ
シニル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチ
ル−チアゾリジン、３−BOC−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）−メチル−チアゾリジン、３−グ
リシニル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチ
ル−チアゾリジンおよびその２−（ｏ−アリルオ
キシフエノキシ）−メチル類似体はまた、３〜30
mg／Kgの範囲のED₅₀値を有し、良好な鎮咳作用
を有する。 本発明による化合物３−［3′−（2″−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチル−アミノ）プロピ
オニル］−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチ
ル−チアゾリジンマレイン酸塩およびその２−ｏ
−プロパルギルオキシ類似体はまた、３〜６mg／
Kgの範囲のED₅₀値を有し、鎮咳剤としてとくに
有効であり、ともに非常に延長された作用持続時
間によつて特徴づけられる。 本発明の化合物はまた、気管および気管支平滑
筋の弛緩をひきおこす明確な作用で特徴づけられ
る。 たとえば、３−（3′−モルホリノメチル−4′−
ヒドロキシ−5′−メトキシ−シナモイル）−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチル−チアゾリジ
ン塩酸塩は、「インビトロ」においてメタコリン
で収縮させたモルモツトの気管平滑筋を1.9×
10^-4MのED₅₀値で弛緩させうる。この新規化号
物の鎮痙作用は、ジヒドロキシプロピルテオフイ
リン（ED₅₀値は0.76×10^-14M）のそれと有利に
比較さる。頚静脈内投与したのち、該化合物は、
麻酔したモルモツトにヒスタミンを静脈内投与す
ることによつてひきおこされた気管支けいれん消
散（コンゼツト−レスラー（Konzett−Ressler）
の試験）においてアミノフイリンよりも３〜６倍
の活性を有するように思われる。 したがつて、一般式（）であらわされる化合
物は鎮咳剤、気管支拡張剤および粘液調整剤とし
て有効である。それらの化合物は経口、舌下、静
脈内、皮下、筋肉内、直腸内、または吸入経路で
投与されてよい。 粘液調整作用が要求されるばあいには、吸入経
路がとくに好ましい。 本発明の化合物の望ましい投与量は、患者の状
態、体重、年令、および投与経路により0.05から
約５mg／Kg／日のあいだで変動する。 吸入による経路では適量は0.05から１mg／Kg／
日である。 前記のように、本発明の化合物はヒトおよび動
物のいずれかに対して種々の剤型、すなわち、経
口的には錠剤、カプセルまたは液剤として；直腸
内には坐剤として；非経口的には皮下または筋肉
内で、救急のばあいには静脈内投与が望ましい；
エアゾールの形または噴霧器のための溶液の形で
の吸入によつて；長期の作用のためには滅菌植込
剤型で投与しうる。本発明の化合物を含有する医
薬組成物は、従来の方法によつて製造されてよ
く、通常のキヤリヤーおよび／または希釈剤を含
有していてよい。 たとえば、静脈内への注射または注入のために
は滅菌等張水溶液が好ましい。皮下または筋肉内
注射のためには、水性または非水性媒質中の無菌
溶液または懸濁液が用いられてよく、組織植込の
ためには、滅菌錠剤または化合物を含有するかま
たは浸み込ませたシリコンゴムカプセルが用いら
れる。通常のキヤリヤーまたは希釈剤には、たと
えば、水、ゼラチン、ラクトース、ブドウ糖、シ
ヨ糖マンニトール、ソルビツト、セルロース、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムま
たはステアリン酸マグネシウム、グリコール、デ
ンプン、アラビアゴム、トラガントゴム、アルギ
ン酸またはアルギン酸塩、レシチン、ポリソルベ
ートおよび植物油などがある。 噴霧器による投与のためには、好ましくは水中
のナトリウム塩（および／または硝酸塩）のよう
な塩の形の本発明の化合物の懸濁液または溶液が
用いられうる。または、製剤は、ジクロロジフル
オロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン
のような通常の液化されたプロペラントの１つの
中の本発明の化合物の溶液または懸濁液の形であ
ることができ、エアゾールボンベのような加圧容
器から投与されうる。化合物がプロペラントに溶
けないばあいには、エタノール、ジプロピレング
リコールおよび／または界面活性剤のような共溶
液（co−solvent）を製剤に加える必要があろう。 以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本
発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。 実施例 １ 水酸化カリウム8.46ｇを含んでいる２−プロパ
ノールと水３mlの溶液を、ピロカテチンモノメチ
ルエーテル28.5ｇとエピクロロヒドリン10mlを含
む２−プロパノール320mlの混合溶液に加えた。
該混合物を２時間還流加熱し、過剰の溶媒を留去
し、残渣を氷水の中に注ぎ入れた。析出物を濾過
し、イソプロピルエーテルから結晶化し、m.p.73
〜75℃の１，３−ジ−ｏ−メトキシフエノキシプ
ロパン−２−オール28.8ｇをえた。 この化合物を含む乾燥したベンゼン−DMSO
（３：１）250mlの溶液をジシクロヘキシルカルボ
ジイミド55ｇ、ピリジン８mlおよびトリフルオロ
酢酸４mlと混合した。混合物を室温で３時間撹拌
し、過剰の試薬をシユウ酸10ｇを含むメタノール
20mlを注意深く付加することによつて破壊した。
該混合物を水150mlで希釈し、析出したジシクロ
ヘキシル尿素を濾取した。有機相を分離し、水で
洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させた。油状の残渣をEt₂Oから結晶化させ、
m.p.が64〜66℃の１，３−ジ−ｏ−メトキシフエ
ノキシ−プロパン−２−オン22ｇをえた。 システアミン（２−アミン−エタンチオール）
塩酸塩3.6ｇと酢酸ナトリウム4.52ｇからえられ
たシステアミンアセテートを１，３−ジ−ｏ−メ
トキシフエノキシ−プロパン−２−オン８ｇを含
むエタノール60mlの溶液に加えた。該混合物を３
日間室温で撹拌し、エタノールを蒸発させ、残渣
を水とCH₂Cl₂とを用いて分けた。有機相を集め、
水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を真空
下で蒸発させた後、油状のものをEt₂Oから結晶
化させ、２，２−ジ（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン7.8ｇをえた。 m.p.：86〜88℃ Rf＝0.5（SiO₂上）、CH₂Cl₂／EtOAc（４：１） エタノールからの分析サンプルはm.p.91〜93℃
を示した。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で、Ｌ−システイン塩酸
塩を用いて、m.p.160〜162℃の２，２−ジ（ｏ−
メトキシフエノキシ）メチル−４−カルボキシ−
チアゾリジンをえた。 実施例 ３ 実施例１と同様の方法で、Ｌ−システインエチ
ルエステル塩酸塩を用いて、２，２−ジ（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−４−カルベトキシチ
アゾリジンをエタノールから油状でえた。 ［α］_D＝−53°；［α］₃₆₅＝−138° 実施例 ４ 不活性ガス雰囲気下、1MのDIBAH（ジイソブ
チルアルミニウム水素化物）を含んでいるトルエ
ン150mlを−70℃に冷却されている３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン−２−オン20ｇを含んでいる乾
燥トルエン200mlの溶液に、20分間撹拌しながら
滴下して加えた。 さらに20分間撹拌を続け、ついで過剰の試薬を
2M−イソプロパノールを含むトルエンの溶液50
mlを加えることによつて破壊した。混合物を室温
まで暖め、撹拌下に水５mlと無水のNa₂SO₄40ｇ
で処理した。無機物を濾取し、有機濾液を真空下
で蒸発乾固し、粗な３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシ−ベンゾピラン19.4ｇをえた。 この化合物を含むEtOH70mlの溶液を、システ
アミン塩酸塩18ｇと酢酸カリウム16.2ｇとを水30
ml中で混合することによつて生成されるシステア
ミンアセテートの水溶液で処理した。 反応混合物を室温で30分間撹拌し、水200mlで
希釈した。析出物を濾過し、真空下で乾燥した
後、イソプロピルエーテルから結晶化させてm.
p.100〜102℃の２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニ
ル）エチル］チアゾリジン16ｇをえた。 α−クロロアセチルクロライド13.4ｇ（9.5ml）
を、−10℃に冷却した上記のチアゾリジン12ｇを
含む１，２−ジクロロエタン120mlとトリエチル
アミン18mlの溶液に水分を除去しつつ撹拌下に30
分間かけて加えた。０℃で１時間撹拌を続け、該
混合物を水を用いて分けた。有機相を分離し、水
で洗い、CaCl₂上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
乾固した。Et₂Oから結晶化させ、m.p.88〜89℃
の３−α−クロロアセチル−２−［2′−Ｏ−α−
クロロアセトキシ−フエニル）エチル］チアゾリ
ジン12ｇ（ヘキサン：AcOEt＝７：３、Rf＝
0.5）をえた。この化合物６ｇを含むアセトン30
mlの溶液を撹拌下に30分間チオ酢酸カリウム4.1
ｇで処理した。混合物から無機物を濾取し、アセ
トンを真空下で蒸発させ、残渣を水とEtOAcを
用いて分けた。通常の処理を行なつた有機相から
３−アセチルチオアセチル−２−［2′−（ｏ−アセ
チルチオアセトキシフエニル）エチル］チアゾリ
ジンを無色の油としてえた（ヘキサン；AcOEt
＝７：３、Rf＝0.4）。 実施例 ５ ３−クロロアセチル−２−［2′−（ｏ−クロロア
セトキシフエニル）エチル］チアゾリジン5.5ｇ
を含む乾燥メタノールをｐ−トルエンスルホン酸
0.5ｇで室温で２日間処理した。過剰の溶媒を真
空下で蒸発させ、混合物を水80mlで希釈した。結
晶性析出物を濾過によつて集め、真空下で乾燥
し、Et₂Oから再結晶して、m.p.98℃の３−クロ
ロアセチル−２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニ
ル）エチル］チアゾリジン3.9ｇをえた。 同じ化合物を、−35℃で２−［2′−（ｏ−ヒドロ
キシフエニル）−エチル］チアゾリジン５ｇを含
む１，２−ジクロロエタン50mlの溶液をトリエチ
ルアミン3.8mlとクロロアセチルクロライド２ml
に15分間かけて滴下することによつてえた。 有機相を室温で暖め、水で洗浄し、CaCl₂上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固した。残渣か
ら、m.p.96〜98℃の３−α−クロロアセチル−２
−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニル）エチル］チア
ゾリジン4.5ｇをえた（析出溶媒：Et₂O）。 えられた化合物3.5ｇをアセトン20ml中でチオ
酢酸カリウム1.5ｇと室温で１時間反応させ、３
−アセチルチオアセチル−２−［2′−（ｏ−ヒドロ
キシフエニル）エチル］チアゾリジン3.2ｇを無
色の油としてえた（Rf＝0.25、ヘキサン：
EtOAc＝６：４）。 Ｈ−NMR： 2.35（ｓ、3H、−Ｓ−CO−CH₃）； 3.7（ｓ、2H、−CO−CH₂−Ｓ−CO−）； 2.1〜2.4（2s、4H、CH₂−CH₂）；

【式】 実施例 ６ クロロアセチルクロライド8.4mlを０℃でピロ
カテコール11ｇ、トリエチルアミン28mlおよび乾
燥メチレンクロライド100mlの混合物に、20分間
で撹拌下に滴下した。 混合物を室温で暖め、２時間加熱還流した。有
機相を水、５％水酸化ナトリウム水溶液、水の順
で洗浄した。Na₂SO₄上で乾燥した後、溶媒を真
空下で蒸発乾固し、粗生成物をシクロヘキサン−
Et₂Oから結晶化しm.p.52〜54℃の１，４−ベン
ゾジオキサン−２−オン10ｇをえた。 1M−DIBAHを含むトルエン73mlの溶液を−
70℃に冷却した１，４−ベンゾジオキサン−２−
オン8.9ｇを含む乾燥トルエン100mlの溶液に40分
間撹拌下滴下して加えた。この温度で撹拌を15分
間続け、過剰の試薬を、2N−イソプロパノール
を含むトルエン75mlを−70〜−60℃で撹拌下に加
えることによつて破壊した。混合物を室温で暖
め、30％NaH₂PO₄水溶液６mlおよび無水の
Na₂SO₄25ｇと４時間撹拌下に処理した。無機物
を濾取し、瀘液を蒸発乾固し、２−ヒドロキシ−
１，４−ベンゾジオキサン8.2ｇをえた。このδ
−ラクトール7.8ｇを含むエタノール30mlの溶液
をシステアミン塩酸塩7.36ｇと酢酸カリウム6.5
ｇを含む水12mlの溶液で撹拌下に処理し、撹拌を
45分間続け、m.p.76〜78℃の２−［（ｏ−ヒドロキ
シフエノキシ）メチル］チアゾリジン8.1ｇの結
晶性析出物をえた。 実施例 ７ クロロアセチルクロライド2.5mlを−30℃に冷
却した２−［（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチ
ル］チアゾリジン６ｇを含む１，２−ジクロロエ
タン80mlとトリエチルアミン4.3mlの溶液に加え
た。通常の処理を行なつた後、３−α−クロロア
セチル−２−［（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチ
ル］チアゾリジン5.7ｇをえた（析出溶媒Et₂O、
m.p.89〜91℃）。えられた化合物を含む１，２−
ジクロロエタン50mlの溶液に、撹拌下、固体のチ
オ酢酸カリウム４ｇを暖めながら加えた。２時間
後、混合物を水で洗浄し通常の処理を行なつた
後、m.p.97〜99℃の３−アセチルチオアセチル−
２−［（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル］チア
ゾリジン6.4ｇをえた（析出溶媒：EtOH）。 不活性ガス雰囲気下、この化合物2.5ｇを含む
ジメトキシエタン25mlを30％アンモニア水５mlで
撹拌下に処理した。撹拌を２時間続け、該溶液を
真空下に蒸発させ減量し、残渣を30％NaH₂PO₄
水溶液25mlで希釈した。この水溶液をEt₂Oで抽
出した後、通常の処理を行なつてm.p.92〜93℃の
３−メルカプトアセチル−２−［（ｏ−ヒドロキシ
フエノキシ）メチル］チアゾリジン1.22ｇをえ
た。 実施例 ８ ３−α−クロロアセチル−２−［2′−（ｏ−ヒド
ロキシフエノキシ）メチル］チアゾリジン１ｇを
含むDMSO5mlの溶液に室温でナトリウムイミダ
ゾイル0.58ｇを加えた。３時間後、該混合物を氷
20ｇと30％NaH₂PO₄水溶液50mlの中に注ぎ込
み、EtOAcで抽出した。通常の処理を行なつた
後、３−（イミダゾル−1′−イル）アセチル−２
［（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル］チアゾリ
ジン0.68ｇを無色の油としてえた。 この化合物を含むEt₂Oの溶液をガス状HClで
処理し、m.p.170℃の結晶性塩酸塩をえた。 実施例 ９ 実施例７と同様の方法で、過剰のα−クロロ−
アセチルクロライドを使つて、以下の２−置換チ
アゾリジンを生成した。 ３−α−クロロアセチル−２［（ｏ−α−クロロ
アセトキシフエノキシ）メチル］チアゾリジン、
m.p.88〜89℃ ３−α−アセチルチオアセチル−２−［（ｏ−α
−アセチルチオアセトキシフエノキシ）メチル］
チアゾリジン、無色の油 Ｈ−NMR： 2.35（2s、6H、−Ｓ−CO−CH₃）； 3.7〜４（2s、4H、CH₂−Ｓ−）； 5.5（ｔ、1H、

【式】）； ７（ｓ、4H、ベンゼン環上のＨ） 実施例 10 α−ｏ−トリルオキシ−エタナール7.8ｇをエ
タノール30ml中で6.4×10^-2Mのシステアミンア
セテート水溶液と反応させた。該混合物を室温で
30分間撹拌し、水50ml中へ注ぎ入れた。 析出物を濾過し、石油エーテル／イソプロピル
エーテル（３：１）から結晶化させ、m.p.66〜68
℃の２−（ｏ−トリルオキシメチル）チアゾリジ
ン７ｇをえた。 この化合物6.5ｇを含む乾燥１，２−ジクロロ
エタンの溶液を０℃に冷却し、トルエチルアミン
５mlとα−クロロアセチルクロライドを15分間で
加えた。混合物をさらに20分間撹拌し、それから
固体のチオ酢酸カリウムを加えた。１時間後、無
機物を濾過によつて取り除き、有機濾液を水で洗
つた。 通常の処理を行なつた後、油状の残渣13ｇをカ
ラムクロマトグラフイー（SiO₂上で、溶離剤と
して石油エーテル−Et₂O（７：３）の混合物を使
つた）で精製した。 回収された３−アセチルチオアセチル−２−
（ｏ−トリルオキシメチル）チアゾリジン（9.51
ｇ）は無色の油で、結晶化できなかつた。 Ｈ−NMR： 2.2（ｓ、3H、

【式】）； 2.35（ｓ、3H、Ｓ−CO−CH₃）； 3.8（ｄ、2H、Ｏ−CH₂−CH）； 5.5（ｔ、1H、

【式】） 実施例 11 実施例10と同様の方法で、チオ安息香酸カリウ
ムを使つて３−ベンゾイルチオアセチル−２−
［ｏ−トリルオキシメチル］チアゾリジンを非結
晶性の無色の油としてえた。実施例７と同様の方
法でアンモニア水により加水分解してm.p.54〜56
℃の３−メルカプトアセチル２−［ｏ−トリルオ
キシメチル］チアゾリジンを生成した。 実施例 12 α−（ｏ−メトキシ）フエノキシエタナール９
ｇを含むエタノール90mlをＬ−システイン6.71ｇ
を含む水36mlと酢酸5.4mlとともに、50℃で一晩
加熱した。室温で冷却した後、白色析出物を濾取
し、EtOAcから結晶化させ、m.p.149〜150℃の
４−カルボキシ−２−（ｏ−メトキシフエノキシ
メチル）チアゾリジン9.3ｇをえた （［α］_D＝−86℃；［α］365°＝−226°（EtOH））
。 この化合物0.6ｇを含む乾燥アセトン10mlをト
リエチルアミン0.98mlとα−クロロアセチルクロ
ライド0.48mlを２時間室温で暖めた。その後、チ
オ酢酸カリウム1.14ｇをえられた混合物に加え、
３時間、室温で撹拌した。アセトンを真空下で部
分的に取り去り、該混合物を水で希釈し、PH6.5
まで酸性にし、酢酸エチルで抽出後、通常の処理
を行なつて４−カルボキシ−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシメチル）−３−アセチルチオアセチル
チアゾリジン0.25ｇを無色の油としてえた（［α］
_D＝−24°（EtOH））。 実施例 13 実施例12と同様の方法で、Ｌ−システインメチ
ルエステル塩酸塩と酢酸ナトリウムの水溶液を使
つて、４−カルボメトキシ−２−（ｏ−メトキシ）
フエノキシメチル−チアゾリジン（［α］_D＝−57°
（EtOH））と４−カルボメトキシ−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシメチル）−３−アセチルチオア
セチル−チアゾリジン（［α］_D＝−48°（EtOH））
を生成した。 実施例 14 ［α−（ｏ−メトキシ）フエノキシ］エタナー
ル7.9ｇ、Ｌ−システインエチルエステル8.8ｇ、
酢酸ナトリウム・３水和物7.1ｇおよびエタノー
ル200mlの混合物を室温で12時間撹拌した。過剰
の溶媒を蒸発させ、該混合物を水で希釈し、
EtOAcで抽出した。有機相を合わせ水、
NaHCO₃水溶液、水の順で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固して油13ｇをえた。さらにヘキサンから結
晶化させ、４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン12ｇをえた
（m.p.：50℃、［α］_D＝−49°（EtOH））。つぎにこ
の化合物8.5ｇをアセトン中でトリエチルアミン
6.1mlとα−クロロアセチルクロライド3.3mlで処
理し、中間体１−α−クロロアセチル−チアゾリ
ジンを分離することなくチオ酢酸カリウム6.5ｇ
で処理し、通常の処理を行なつて４−カルベトキ
シ−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３
−アセチルチオアセチル−チアゾリジン７ｇをえ
た（折出溶媒：Et₂O）。 m.p.：90℃、［α］_D＝−41°（EtOH） 実施例 15 ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシ）フエ
ノキシメチル−チアゾリジン7.5ｇを乾燥メチレ
ンクロライド中でトリエチルアミン3.9mlの存在
下に２時間、室温で、エトキサリルクロライド
3.1mlと反応させたのち、通常の処理を行なつて
４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）メチル−３−エトキサリル−チアゾリジン
8.5ｇを無色の油としてえた。 ［α］_D＝−46°（EtOH） 実施例 16 実施例15と同様の方法で、エトキシサクシノイ
ルクロライドとエトキシグルタロイルクロライド
を使つて以下の化合物をえた。 ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシ−フエ
ノキシ）メチル−３−（3′−カルベトキシ）プロ
パノイル−チアゾリジン、［α］_D＝−38°（EtOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシ−フエ
ノキシ）メチル−３−（4′−カルベトキシ）ブタ
ノイル−チアゾリジン、［α］_D＝−32°（EtOH） 実施例 17 実施例14と同様の方法で、α−［（ｏ−エトキ
シ）フエノキシ］エタナール、α−［（ｏ−プロパ
ルギルオキシ）フエノキシ］エタノール、α−
［（ｏ−アリルオキシ）フエノキシ］エタナールお
よびα−［（ｏ−メトキシ）フエニルチオ］エタナ
ールを用いて、以下の化合物をえた。 ４−カルベトキシ−２−（ｏ−エトキシ−フエ
ノキシ）メチル−チアゾリジン、［α］_D＝−56°
（EtOH）４−カルベトキシ−２−（ｏ−エトキシ
−フエノキシ）メチル−３−α−アセチルチオア
セチル−チアゾリジン、［α］_D＝−39°（EtOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−プロパルギルオ
キシ−フエノキシ）メチル−チアゾリジン、［α］
_D＝−81°（EtOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−プロパルギルオ
キシ−フエノキシ）メチル−３−α−アセチルチ
オアセチル−チアゾリジン、［α］_D＝−71°
（EtOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−アリルオキシ−
フエノキシ）メチル−チアゾリジン、［α］_D＝−
62°（MeOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−アリルオキシ−
フエノキシ）メチル−3α−アセチル−チオアセ
チル−チアゾリジン、［α］_D＝−66°（MeOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシ−フエ
ニルチオ）メチル−チアゾリジン、［α］_D＝−59°
（MeOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシ−フエ
ニルチオ）メチル−３−α−アセチルチオアセチ
ル−チアゾリジン、［α］_D＝−49°（MeOH） ４−カルベトキシ−２−（ｏ−メトキシフエニ
ルチオ）メチルチアゾリジン、［α］_D＝−76.5°、
［α］₃₆₅＝−168°（MeOH） 実施例 18 不活性ガス雰囲気下、ｏ−メトキシチオフエノ
ール83.5ｇを、DMF150ml中で乾燥K₂CO₃81.4ｇ
の存在下に２時間撹拌下で50℃にて、α−プロモ
エタナールジメチルアセタール76.2mlと反応させ
た。該混合物を冷却し、無機物を濾過した後、水
500mlで希釈し、Et₂Oで抽出した。集められた有
機相をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固してα−
（ｏ−メトキシフエニルチオ）エタナールジメチ
ルアセタールを無色の油としてえた。 この化合物を含むメタノール400mlの溶液を80
℃で２時間、2N−H₂SO₄100mlで処理し、過剰の
メタノールを真空下で蒸発させ、残渣を水で希釈
し、Et₂Oで抽出した。通常の処理を行なつてα
−（ｏ−メトキシフエニルチオ）エタナール70.2
ｇをえた。 この物質15.5ｇを水50ml中で撹拌下に室温で２
時間、システアミン塩酸塩８ｇおよび酢酸カリウ
ム6.56ｇと反応させた。メチレンクロライド30ml
を加え、有機相を通常の処理を行なつて13ｇの油
状の粗生成物をえ、イソプロパノールから結晶化
させて、m.p.111〜112℃の２−（ｏ−メトキシフ
エニルチオ）メチルチアゾリジンをえた。 この方法と同様にしてα−（ｏ−メトキシ−フ
エノキシ）エタナール、α−（ｏ−エトキシフエ
ノキシ）エタナール、α−（ｏ−アリルオキシフ
エノキシ）エタナールおよびα−（ｏ−プロパル
ギルオキシフエノキシ）エタナールを使つて、以
下の２位が置換されたチアゾリジンをえた。 ２−（ｏ−エトキシフエノキシメチル）チアゾ
リジン、m.p.60〜64℃ ２−（ｏ−メトキシフエノキシメチル）チアゾ
リジン、m.p.62〜63℃ ２−（ｏ−アリルオキシフエノキシメチル）チ
アゾリジン、m.p.55〜56℃ ２−（ｏ−プロパルギルオキシフエノキシメチ
ル）チアゾリジン、m.p.72〜74℃ 実施例 19 10℃に冷却された２−（ｏ−メトキシフエノキ
シメチル）チアゾリジン100ｇを含む１，２−ジ
クロルエタン250mlの溶液を撹拌下にトリエチル
アミン68mlとともに加熱し、ついでα−クロロア
セチルクロライド36.2mlを含む１，２−ジクロル
エタン50mlの溶液を滴下して加えた。１時間後、
該混合物を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸
発乾固した。ついでプロパン−２−オールから結
晶化させてm.p.87〜88℃の３−α−クロロアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシメチル）−チア
ゾリジン100ｇをえた。 実施例 20 10℃に冷却された２−（ｏ−メトキシフエノキ
シメチル）チアゾリジン15ｇを含むアセトン75ml
に撹拌下、トリエチルアミン10.5mlを加え、α−
クロロアセチルクロライド5.8mlを含むアセトン
15mlの溶液を滴下して加えた。２時間後、該混合
物をチオ酢酸カリウム35.4ｇに加え、撹拌を２時
間継続し、混合物を氷水250mlに注ぎ込み、析出
物を濾過し、EtOHから結晶化してm.p.89〜91℃
の２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
アセチル−チオアセチルチアゾリジン19.8ｇをえ
た（収率：87％）。 実施例 21 ３−α−クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン６ｇを含むア
セトン80mlの溶液を、ヨウ化ナトリウム５ｇの存
在下、還流温度で３時間加熱し、氷水400ml中に
注ぎ込んだ。析出物を集め、メチレンクロライド
中に溶かし、水、５％NaHCO₃水溶液、2N−チ
オ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾
燥した。通常の処理を行なつた後、残渣をアセト
ンとイソプロパノールから結晶化して、m.p.81〜
83℃の３−α−ヨードアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン5.92ｇを
えた。 この方法と同様の方法で、臭化ナトリウムを用
いて、３−α−プロモアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン（m.p.82
〜84℃）をえた。 実施例 22 ３−α−ハロアセチル−２−（ｏ−メトキシフ
エノキシ）メチル−チアゾリジン（たとえば、１
−α−ブロモアセチル）2.07ｇを含む１，２−ジ
クロロエタン20mlの溶液を撹拌下に炭酸カリウム
２ｇとテトラブチルアンモニウムブロミド0.32ｇ
の水溶液の存在下３，４，５−トリメトキシ−チ
オ安息香酸（m.p.172〜174℃、エタノール水溶液
中で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロラ
イドとNaSHからえられる）で処理した。１晩
後、有機相を分離し、水で洗い、CaCl₂上で乾燥
した。通常の処理を行なつた後、SiO₂の短かい
カラム（ヘキサン：AcOEt＝３：１）上で濾過
し、m.p.110〜112℃の３−（3′，4′，5′−トリメト
キシ−ベンゾイル）チオアセチル−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン2.2ｇ
をえた。 この方法と同じ方法でチオ安息香酸とチオニコ
チン酸を使つて、以下の化合物をえた。 ３−ベンゾイルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.84
〜86℃ ３−ニコチノイルチオアセチル−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチルチアゾリジン、m.p.89
〜91℃；塩酸塩：m.p.138〜139℃；メタンスルホ
ン酸塩：m.p.122〜124℃ 実施例 23 不活性ガス雰囲気下で30％水酸化アンモニウム
10mlを撹拌下に３−アセチルチオアセチル−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ン3.5ｇを含む１，２−ジメトキシエタン20mlの
溶液に加えた。２時間後、該混合物を水120mlで
希釈し、析出物を濾過し、真空下に乾燥しエチル
エーテルから結晶化してm.p.86〜87℃の３−メル
カプトアセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン2.4ｇをえた。 この化合物0.8ｇを含む乾燥ピリジン3.2mlの溶
液をシクロペンチルプロピオニルクロライド0.5
ｇで処理した。１晩後、該混合物を2N−H₂SO₄
で希釈し、通常の処理を行なつた後、Et₂Oで抽
出して、m.p.48〜49℃の３−（3′−シクロペンチ
ル）プロピオニルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン0.92ｇを
えた。 同じ方法で、３−シクロペンチルプロピオニル
クロライドの代わりに３−シクロヘキシルプロピ
オニルクロライド、３−フエニルプロピオニルク
ロライドおよびシクロプロピルカルボニルクロラ
イドを使つて、以下の化合物をえた。 ３−（3′−シクロヘキシル）プロピオニルチオ
アセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン、m.p.44〜45℃ ３−（3′−フエニル）プロピオニルチオアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン、m.p.38〜44℃ ３−シクロプロピルカルボニルチオアセチル−
２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾ
リジン、m.p.99〜101℃ 実施例 24 実施例23と同様の方法でフエノキシアセチルク
ロライド、エトキシオキサリルクロライド、エト
キシカルボニルクロライドを使用して、以下のチ
アゾリジンをえた。 ３−フエノキシアセチルチオアセチル−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ン、m.p.64〜66℃ ３−エトキサリルチオアセチル−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.
p.64〜66℃ ３−エトキシカルボニルチオアセチル−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ン、m.p.72〜76℃ 実施例 25 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）エタナール
0.45ｇを含むエタノール10mlの溶液と酢酸数滴
を、Ｌ−ペニシルアミン（３−メルカプト−Ｄ−
バリン）0.45ｇを含むエタノール20mlの溶液に加
え、該混合物を３時間、室温で撹拌した。溶媒を
真空下で蒸発させ減量し、残渣を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。通常の処理を行なつた後、
油状の残渣をエタノールから結晶化て、m.p.136
〜138℃の２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−４，４−ジメチル−５−カルボキシ−チアゾリ
ジンをえた。 同じ方法で、３−メルカプト−Ｄ−バリン エ
チルエステルから出発して、以下の化合物がえら
れた。 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−４，
４−ジメチル−５−カルベトキシ−チアゾリジ
ン、 ［α］_D＝＋13°（MeOH） ３−アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−４，４−ジメチル−５−
カルベトキシ−チアゾリジン、［α］_D＝＋24°
（MeOH） 実施例 26 モノ過フタル酸を含む０℃に冷却した酢酸エチ
ルの溶液41ml（66.5mg／ml）を３−クロロアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン７ｇを含む酢酸エチルの溶液に撹拌下
に加えた。２時間後、該混合物を５％NaHCO₃
水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、５％
NaHCO₃水溶液、水で洗浄した。有機相を
Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固し
た。残渣をエタノールから結晶化し、m.p.127〜
128℃の３−クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン−１−スルホ
キシド5.62ｇをえた。 このスルホキシド4.68ｇを含む１，２−ジクロ
ロエタン40mlの水溶液を撹拌下に室温で乾燥チオ
酢酸カリウム２ｇと２時間反応させた。通常の処
理を行なつた後、m.p.112〜114℃の３−アセチル
チオアセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン−１−スルホキシドをえ
た。 実施例 27 実施例22と同様の方法で３−クロロアセチル−
２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾ
リジン−１−スルホキシドを使つて、以下のチア
ゾリジンを生成した。 ３−ベンゾイルチオアセチル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン−１−ス
ルホキシド、m.p.110〜112℃ ３−（3′，4′，5′−トリメトキシベンゾイル）チ
オアセチル−２（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン−１−スルホキシド、m.p.122
〜124℃ 実施例 28 ナトリウムイミダゾリル3.58ｇを撹拌下に３−
クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチルチアゾリジン5.8ｇを含むDMSO35mlの溶
液に加えた。１時間後、混合物を氷水200ml中に
注ぎ込み、分離した油をEtOAc30mlで３回抽出
した。有機相を集め、水で洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥した。蒸発後、粗残渣をSiO₂の短かいカラ
ムでEtOAcとEtOAc／MeOH（85：15）を展開剤
として用い、３−（イミダゾール−1′−イル）ア
セチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−チアゾリジン5.1ｇを無色の油としてえた。 この化合物を含むイソプロパノール25mlと
Et₂O35mlの溶液7.7N−硝酸水溶液2.1mlで処理し
た。２時間後、結晶性析出物を濾過して集め、
Et₂O30mlで洗い、真空下で乾燥してm.p.139〜
140℃の３−（イミダゾール−1′−イル）アセチル
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン硝酸塩をえた。 実施例 29 炭酸カリウム3.8ｇとＮ−メチルピペラジン3.2
ｇを３−クロロアセチル−２−（ｏ−メトキシフ
エノキシ）メチル−チアゾリジン８ｇを含むアセ
トニトリル48mlの溶液に撹拌下に加えた。混合物
を１時間還流温度で加熱し、過剰の溶媒を真空下
で取り去り、残渣を水とEtOAcで分配した。通
常の処理を行なつた後、３−（4′−メチル−ピペ
ラジン−1′−イル）アセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン5.5ｇを無
色の油としてえた。 その塩酸塩（m.p.212〜214℃）を２−プロパノ
ールから結晶化させた。 実施例 30 実施例29と同様の方法で、アミン類としてモル
フオリン、ピペリジン、Ｎ−ｍ−クロロフエニル
ピペラジンおよびＮ−フエニルピペラジンを使つ
て下記のチアゾリジンをえた。 ３−モルフオリルアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩、
m.p.88〜88.5℃ ３−ピペリジル−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）メチル−チアゾリジン（無色油として）塩酸
塩、m.p.90〜92℃ ３−（4′−ｍ−クロロフエニル−ピペラジン−
1′−イル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン（無色油として）ビスメタン硫
酸塩、m.p.60℃；bis・HCl、m.p.178〜180℃ ３−（4′−フエニルピペラジン−1′−イル）−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジン、m.p.52〜54℃；塩酸塩、m.p.134〜136℃ 実施例 31 Ｎ−メチルピペラジノ酢酸1.73ｇとトリエチル
アミン1.52mlを含むジクロロメタンの溶液に、イ
ソブチルクロロフオルメート1.44mlを含むジクロ
ロメタン６mlの溶液を加えた。混合物を−10℃で
45分間撹拌し、それから３−メルカプトアセチル
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン3.4ｇを溶解したジクロロメタン10mlを
加えた。混合物を−10℃で45分間保ち、それから
室温で暖めた。 通常の処理を行なつた後、３−（4′−メチルピ
ペラジン−1′−イル）アセチルチオアセチル−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジンを粘稠な油としてえた。 この化合物4.78ｇを含むアセトン25mlの溶液を
ガス状HClで処理しm.p.178〜180℃のビス塩酸塩
を析出した。この方法で、モルフオリノ酢酸、４
−ｍ−クロロフエニル−ピペラジノ酢酸、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ酢酸を用いて以下のチアゾリジ
ンをえた。 ３−（１−モルフオリル）アセチルチオアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン、m.p.165〜168℃（HCl塩として） ３−ジエチルアミノアセチルチオアセチル−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジン、m.p.142〜150℃（HCl塩として） ３−（4′−ｍ−クロロフエニル）アセチルチオ
アセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン、m.p.182〜186℃（CHl塩とし
て） 実施例 32 α−ブロモプロピオニルクロライド0.97mlを含
むメチレンクロライド15mlを２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン２ｇとトリエ
チルアミン1.35mlを含むCH₂Cl₂30mlの混合物に
０〜５℃で滴下して加えた。１時間後、該混合物
を水で洗浄し、通常の処理をして、３−α−プロ
モプロピオニル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジンを無色の油としてえた。 この化合物を過剰のチオ酢酸カリウム1.8ｇを
含むアセトン15mlと反応させ、通常の処理を行な
つた後、３−（アセチルチオ）プロピオニル−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジン1.8ｇを結晶化できない油としてえた。２カ
月後、−20℃に保たれていたこの試料はいくつか
の結晶性の腫（crystalline seeds）を示した。さ
らにEt₂Oから結晶化させ、0.83ｇのm.p.101〜102
℃のジアステレオイソマーの対（SS、RR）と結
晶化できない油（SR、RS）をえた。たとえその
キラル中心の絶対配置がＨ−NMRスペクトルに
よつて定義づけられたとしてもそれらを決定的に
確かめることはできない。 実施例 33 ２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル−チ
アゾリジン５ｇを含むピリジン25mlの溶液を室温
で一晩、アセチルチオアセチルクロライド2.93ｇ
と反応させ、反応混合物を2N H₂SO₄で希釈し、
通常の処理を行なつたのち、エチルエーテルで抽
出し、m.p.62〜64℃の3α−アセチルチオアセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル−
チアゾリジンをえた。 同じ方法で、以下の化合物をえた。 ２−（ｏ−エトキシフエノキシ）メチル−３−
アセチルチオアセチル−チアゾリジン ２−（ｏ−アリルオキシフエノキシ）メチル−
３−アセチルチオアセチル−チアゾリジン ２−（ｏ−プロパルギルオキシフエノキシ）メ
チル−３−アセチルチオアセチル−チアゾリジン ４−カルボキシ−２−（ｏ−メトキシフエニル
チオ）メチル−３−アセチルチオアセチル−チア
ゾリジン、〔α〕_D＝−39°（MeOH） 実施例 34 ２−（Ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン1.83ｇを含むピリジン６mlの溶液を室温
で、メタンスルホニルクロライド1.2ｇで処理し
た。４時間後、混合物を2N−H₂SO₄で希釈し、
Et₂Oで抽出し、通常の処理を行なつた後、m.
p.118〜120℃の３−メタンスルホニル−２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン
2.2ｇをえた。 実施例 35 実施例34と同様の方法で、以下のアシル化剤、
すなわち−ｐ−トルエンスルホニルクロライド、
ベンゼンスルホニルクロライド、無水酢酸、無水
トリフルオロ酢酸、無水コハク酸、無水グルタル
酸、シクロプロピルカルボニルクロライド、エト
キシオキザリルクロライドを使つて以下のチアゾ
リジン類をえた。 ３−ｐ−トリルスルホニル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.131
〜133℃ ３−フエニルスルホニル−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.124〜
126℃ ３−アセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン、m.p.84〜85℃ ３−トリフルオロアセチル−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.78〜
81℃ ３−（3′−カルボキシ−プロピオニル）−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ン、m.p.122〜124℃ ３−（4′−アルボキシ−ブチロイル）−２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、
m.p.122〜124℃ ３−エトキシオキサリル−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.88〜91
℃ ３−シクロプロピルカルボニル−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.
p.82〜83℃ 実施例 36 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン0.9ｇをピリジン５ml中でα−ブロモ−
イソブチロイルクロライド0.54mlと０℃で30分間
反応させ、室温で２時間置き、２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−3α−（2′−ブロモ−2′−
メチルプロピオニル）チアゾリジンを油としてえ
た。 Ｈ−NMR： 1.6（6H、2S、

【式】）、3.5（3H、Ｓ、 OCH₃） 実施例 37 α−（ｏ−メトキシフエニルチオ）エタノー
ルジメチルアセタール6.2ｇ、システアミン塩
酸塩4.6ｇおよび酢酸カリウム3.92ｇを含む70
％酢酸水溶液を100℃で２時間加熱した。該混
合物を過剰の７％炭酸水素ナトリウム水溶液と
氷の中に注ぎ込み、析出物を濾過によつて集
め、アセトン−イソプロピルエーテルから結晶
化させて、m.p.111〜112℃の２−（ｏ−メトキ
シフエニルチオ）メチル−チアゾリジン５ｇを
えた。 つぎにα−クロロアセチルクロライドと処理
して、m.p.127〜129℃の3α−クロロアセチル
−２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル−
チアゾリジンをえた。これは、チオ酢酸カリウ
ムで処理することによつて３−アセチルチオア
セチル−２−（ｏ−メトキシフエニルチト）メ
チル−チアゾリジン油に変わつた。 Ｈ−NMR（CDCl₃）： ７（ｍ、4H、芳香環）、3.95（ｓ、3H、OCH₃）、 3.8（ｄ、2H、Ｓ−CH₂−）、2.4（ｓ、3H、

【式】 同じα−クロロアセチル化合物1.65ｇから出発
して、アセトニトリル中で、炭酸カリウム1.5ｇ
の存在下、室温で、１晩、４−メチル−ピペラジ
ン1.5mlと反応させて、通常の処理を行なつた後、
m.p.144〜146℃の３−（4′−メチルピペラジン−
1′−イル）アセチル−２−（ｏ−メトキシフエニ
ルチオ）メチル−チアゾリジンをえた。そのビス
塩酸塩のm.p.は203〜205℃であつた。 実施例23と同様の方法で３−（アセチルチオア
セチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−チアゾリジンから出発してアンモノリシスを行
ない、次に４−メチルピペラジン−１−イル−酢
酸および４−メチル−ピペラジン−１−イル−無
水酢酸の混合物でエステル化反応を行ない、３−
（4′−メチルピペラジン−1′−イル）アセチルチ
オアセチル−２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）
メチル−チアゾリジン遊離塩基を油としてえた。
ビス塩酸塩のm.p.は165〜169℃であつた。 実施例 38 3α−ヨードアセチル−２−（ｏ−メトキシフエ
ノキシ）メチル−チアゾリジン3.9ｇを含むベン
ゼン25mlの溶液を２時間、還流温度でトリフエニ
ルホスフイン2.7ｇで処理した。該溶液を室温で
冷却し、生成した結晶性化合物を濾過によつて分
離し、m.p.165〜171℃の３−トリフエニルホスホ
ニウムアセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジンヨウ化物4.2ｇをえた。 ３−クロロ置換化合物から出発してm.p.174〜
177℃の対応するトリフエニルホスホニウムクロ
ライドをえた。 この化合物5.5ｇを水30mlに溶解し、メチレン
クロライド30mlを加えた。混合物を激しく攪拌
し、0.1N−水酸化ナトリウムを、フエノールフ
タレインの存在下で淡赤色が消えなくなるまで加
えた。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固してm.p.131〜135℃の３−トリフエニルホ
スフイリデンメチルカルボニル−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン4.1ｇを
酢酸エチルからえた。 このえられた化合物３ｇをジメトキシエタン12
ml中で４−アセトキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド1.16ｇと３時間室温で処理した。該混合物
を蒸発乾固し、展開剤としてヘキサン−AcOEt
を15：10で使つている短いSiO₂カラム上で濾過
し、純粋な３−Ｅ（4′−アセトキシ−3′−メトキ
シ）−シンナモイル−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）メチル−チアゾリジンを油としてえた。 Ｈ−NMR：2.3（ｓ、3H、COCH₃）、3.7（ｓ、
3H、

【式】）、3.9（ｓ、3H、

【式】）、7.1〜7.8（ｍ、2H、

【式】） この化合物0.8ｇを含む乾燥エタノール５mlの
溶液を微粉末のK₂CO₃0.2ｇとともに室温で１晩
攪拌し、処理した。無機相を濾取し、混合物を水
中へ注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、通常の処理を
行なつた後、３−Ｅ（4′−ヒドロキシ−3′−メト
キシ）シンナモイル−２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）メチル−チアゾリジン0.7ｇを油としてえ
た。 Ｈ−NMR：3.7（ｓ、3H、

【式】）、3.9（ｓ、 3H、

【式】）、7.8〜7.1（ｍ、2H

【式】） 前記と同様の方法で３，４−ジアセトキシ−ベ
ンズアルデヒドを使つて、以下の化合物を生成し
た。 ３−Ｅ（3′，4′−ジアセトキシ）シンナモイル
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチル−チア
ゾリジン Ｈ−NMR：2.28（ｓ、6H、

【式】）；3.88（ｓ、 3H、OCH₃；7.88〜7.05（ｍ、2H、

【式】） ３−Ｅ（3′，4′−ジヒドロキシ）シンナモイル
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチル−チア
ゾリジン Ｈ−NMR：3.88（ｓ、3H、−OCH₃）、6.9（ｓ、
4H、

【式】）、7.1（ｓ、3H、

【式】）、 7.88〜7.05（ｍ、2H、

【式】） 実施例 39 ３−α−クロロアセチル−２−［2′−（ｏ−ヒド
ロキシフエニル）エチル］−チアゾリジン2.5ｇを
含むメチレンクロライド15mlの溶液に１，２−ジ
ヒドロピラン１ｇとｐ−トルエンスルホン酸50mg
を加えた。該混合物を室温で2.5時間攪拌し、ピ
リジンを0.1ｇ加え、真空下で溶媒を蒸発させた。
実施例８と同様の方法で、残渣をDMSO中に溶
解し、ナトリウムイミダゾリルとともに加熱し
た。通常の処理の後、えられた中間体３−（イミ
ダゾール−1′−イル）アセチル−２−［2′−（ｏ−
ヒドロキシフエニル）エチル］−チアゾリジン−
2″−テトラヒドロピラニルエーテル2.4ｇを2N−
メタノール性塩酸溶液で処理して、m.p.178〜181
℃の結晶性３−（イミダゾール−1′−イル）アセ
チル−２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニル）エチ
ル］チアゾリジン塩酸塩をエチルエーテルとの混
合物の希釈によつて析出させた。 実施例 40 ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン0.98ｇを含むピリジン４mlの溶液を室温
で２時間、無水コハク酸0.4ｇと反応させた。該
混合物を、2N−硫酸水溶液でPH4.5になるまで希
釈し、ついで水で希釈した。結晶性析出物を濾過
し、エタノール水溶液から結晶化させて、m.
p.104〜107℃の２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチル−３−（3′−カルボキシ）プロピオニル−
チアゾリジン0.95ｇをえた。 同じ方法で、ベンゾイルクロライド、３，４，
５−トリメトキシクロライド、ニコチノイルクロ
ライドおよび３−カルボエトキシクロライドを使
つて、以下の３−アセチルチアゾリジン類をえ
た。２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３
−（3′−カルベトキシ）プロピオニル−チアゾリ
ジン （油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃）：6.90（ｓ、4H、芳香環）、3.8
（ｓ、3H、OCH₃）、4.15（ｑ、2H、CH₂CH₃）、
5.7（ｔ、1H、

【式】）、1.35（ｔ、3H、CH₂− CH₃） ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
ベンゾイル−チアゾリジン、m.p.74〜76℃ ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
（3′，4′，5′−トリメトキシ）ベンゾイル−チアゾ
リジン（油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃）：6.8（ｓ、4H、芳香環）、6.75
（ｓ、2H、芳香環）、5.75（ｔ、1H、

【式】）、 3.75（ｓ、12H、4OCH₃） ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−
ニコチノイル−チアゾリジン、m.p.98〜100℃ 実施例 41 ｔ−ブチルカルボネート19.3ｇを攪拌下、室温
で２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニル）エチル］
−チアゾリジン18.5ｇを含むジメチルホルムアミ
ド20mlの溶液に加えた。１時間後、該混合物を水
200mlで希釈し、結晶性析出物を濾取し、m.p.113
〜114℃の２−［2′−（Ｏ−ヒドロキシフエニル）
エチル］−３−BOC−チアゾリジン26.5ｇをえた。 同じ方法で、以下のBOC−チアゾリジンを生
成した。 ２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフエニル）エチル］
−３−BOC−４−カルボエトキシ−チアゾリジ
ン（油状物） Ｈ−NMR（CHCl₃−THMS）： 1.3（3H、ｔ、CH₂−CH₃）、 1.5（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、3.3（2H、ｄ、−
CH₂）、 4.3（2H、ｑ、CH₂−CH₃）、 6.7〜7.2（4H、ｍ、芳香環） ２−（2′−ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル
−３−BOC−チアゾリジン、m.p.110℃ ２−（2′−ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル
−３−BOC−４−カルベトキシ−チアゾリジン
（油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃−THMS）： 1.5（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃） 実施例 42 ２−（2′−ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル
−３−−BOC−チアゾリジン１ｇを含む無水
DMF10mlをアリルプロミド0.3mlと炭酸カリウム
１ｇとともに５時間攪拌した。100mlの水で希釈
した後、エチルエーテル30mlで２回抽出し、有機
相を水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固し
た。 残渣、２−（2′−ｏ−アリルオキシフエノキシ）
メチル−３−BOC−チアゾリジン、（油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃−THMS）： 1.4（9H、ｓ、Ｃ（CH₃）₃）、4.55（2H、ｄ、−
CH₂−CH＝）、 5.6〜５（3H、ｍ、CH₂、

【式】）、 6.4〜5.6（1H、ｍ、−CH＝） をジクロロメタン５ml中でトリフルオロ酢酸４ml
で処理して、室温で１時間攪拌した。該混合物を
真空下で蒸発乾固し、残渣を５％KHCO₃水溶液
とジクロロメタンとを用いて分け、通常の処理を
した後、m.p.49〜51℃の２−（2′−ｏ−アリルオ
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジンをえた。
分析試料のm.p.は55〜56℃であつた。 同じ方法で、プロパルギルクロライドを用いて
以下の誘導体が生成された。 ２−（2′−ｏ−プロパルギルオキシフエノキシ）
メチル−３−BOC−チアゾリジン、m.p.83〜85
℃ ２−（2′−ｏ−プロパルギルオキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン、m.p.78〜79℃（析出溶
媒：エタノール） 実施例 43 ３−モルフオリノメチル−４−ヒドロキシ−５
−メトキシ−ベンズアルデヒド5.02ｇを含む酢酸
エチル50mlの溶液を、室温で３−トリフエニルフ
オスフイリデン−メチルカルボニル−２−（ｏ−
メトキシフエノキシ）−メチルチアゾリジン11.8
ｇで処理した。２日後、該混合物を12％HCl水溶
液50mlで５回抽出した。水性抽出液を集めPH５に
なるまで20％NaOH水溶液で処理し、PH7.8〜８
になるまで５％NaHCO₃水溶液で処理し、ジク
ロルメタン25mlで２回抽出して粗生成物をえ、
SiO₂カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製した。 えられた油5.3ｇを酢酸エチル中で6N−HClを
含むイソプロパノールで処理し、m.p.124〜126℃
の３−（3′−モルフオリノメチル−4′−ヒドロキ
シ−5′−メトキシ−シンナモイル）−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩
4.9ｇをえた。 同じ方法で、以下の化合物を生成した。 ３−（3′−ピロリジルメチル−4′−ヒドロキシ
−5′−メトキシ−シンナモイル）−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩、
m.p.134〜136℃ ３−（3′−モルフオリノメチル−4′−ヒドロキ
シ−5′−メトキシ−シンナモイル）−２−（ｏ−ヒ
ドロキシフエノキシ）メチル−チアゾリジンマレ
イン酸塩 ３−（3′−ジエチルアミノメチル−4′−ヒドロ
キシ−5′−メトキシシンナモイル）−２−（ｏ−プ
ロパルギルオキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジン塩酸塩 実施例 44 実施例３と同じ方法で以下のアルデヒド：２−
（4′−メチル−ピペラジン−1′−イル）エタナー
ル ２−（モルフオリン−1′−イル）エタナール ３−（モルフオリン−1′−イル）プロパナール を使つて、以下の３位が置換されたチアゾリジン
類を生成した。 ３−［4′−（4″−メチルピペラジン−1″−イル）
−２−ブテノイル］−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）メチル−チアゾリジンマレイン酸塩 ３−［4′−（モルフオリン−1″−イル）−2′−ブ
テ
ノイル］−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−チアゾリジン塩酸塩 ３−［5′−（モルフオリン−1″−イル）−2′−ペ
ン
テノイル］−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン塩酸塩 ３−（2′−ベンテノイル）−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン 実施例 45 アクリロイルクロライド12.2mlを含むCH₂Cl₂
の溶液を０〜５℃に冷却した２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン30.5ｇとトリ
エチルアミン20.7mlを含むCH₂Cl₂130mlの溶液を
攪拌下に加えた。該混合物を３時間、０〜５℃に
保ち、トリエチルアミン塩酸塩を濾過によつて取
り去り、濾液を水で洗浄し、５％NaHCO₃水溶
液と水で洗浄した。Na₂SO₄上で乾燥した後、溶
媒を蒸発させ、粗残渣を酢酸エチルから結晶化さ
せm.p.56〜58℃の３−アクリロイル−２−（ｏ−
メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジンをえ
た。該方法において２−（ｏ−ヒドロキシフエノ
キシ）メチル−チアゾリジンを使い、反応混合物
を−15〜−10℃に冷却し、３−アクリロイル−２
−（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル−チアゾ
リジンをえた。これらアクリロイルチアゾリジン
類1.1ｇを含むエタノール20mlの溶液を（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチルアミン0.42mlと反
応させた。 該反応混合物を室温で28時間保ち、蒸発乾固し
た。残渣を水と酢酸エチルを用いて分離した。有
機相を分離し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥
し、蒸発乾固した。 残渣油1.6ｇを含む乾燥アセトン20mlの溶液を
マレイン酸0.48ｇを含むアセトン６mlの溶液で処
理し、以下の結晶性析出物をえた。 ３−（3′−（2″−ヒドロキシエチルアミノ）エチ
ル）アミノプロパノイル−２−（ｏ−メトキシフ
エノキシ）メチル−チアゾリジンビスマレイン酸
塩、m.p.128〜130℃ ３−（3′−（2″−ヒドロキシエチルアミノ）エチ
ル）アミノプロパノイル−２−（ｏ−ヒドロキシ
メチル）チアゾリジンビスマレイン酸塩、m.
p.134〜136℃ ３−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチ
ル）アミノプロパノイル−２−（ｏ−プロパルギ
ルオキシ−メチル）チアゾリジンビスマレイン酸
塩 実施例 46 不活性ガス雰囲気下、システアミン塩酸塩0.38
ｇをエタノール25ml中で、２−（ｏ−メトキシフ
エノキシメチル）−３−アクリロイル−チアゾリ
ジン0.8ｇと、室温で12時間、つぎに還流温度で
８時間、処理した。 反応混合物を室温で冷却し、２日後、結晶性析
出物を濾過し、m.p.116〜118℃の３−（5′−アミ
ノ−4′−チア−ヘキサノイル）−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩0.62
ｇをえた。 同じ方法で、Ｎ−アセチル−システインを用い
てナトリウムメチレートの触媒量の存在下で、
m.p.119〜121℃の３−（5′−カルボキシ−5′−ア
セチルアミノ−4′−チア−ヘキサノイル）−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ンを生成した。 実施例 47 前述したアクリロイルチアゾリジンをエタノー
ル中でイミダゾールと処理して以下の化合物を生
成した。 ３−（3′−イミダゾール−1′−イル）プロピオ
ニル−２−（ｏ−プロパルギルオキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジン ３−（3′−イミダゾール−1′−イル）−プロピオ
ニル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−
チアゾリジン、m.p.115〜117℃（硝酸塩として） 実施例 48 ２−モルフオリン−エチルクロライド塩酸塩
0.18ｇを含む水５mlの溶液を不活性ガス雰囲気
下、３−（2′−メルカプトアセチル）−２−（ｏ−
メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジンを含
む水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温で１
晩攪拌した。 水相をエチルエーテルで抽出し、有機相を集
め、NaOH、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、
蒸発乾固して、３−［5′−（モルフオリン−1″−イ
ル）−3′−チア−ペンタノイル）−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン（油）を
え、塩酸塩のm.p.は158〜160℃であつた。 実施例 49 １−ヨード−ペンタン0.21mlを含むメタノール
２mlの溶液を３−（2′−メルカプトアセチル）−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジン0.5ｇを含むナトリウムメチレート溶液（メ
タノール10ml中にナトリウム42mgから）に加え
た。該混合物を室温で３時間攪拌し、水酸化ナト
リウム水溶液60mlで希釈し酢酸エチルで抽出し、
通常の処理を行なつた後、３−（3′−チア−オク
タノイル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン（油）0.44ｇをえた。この方法
において、アルキル化剤としてα−ブロモメチル
アセテートを使つて、m.p.77〜79℃の３−（4′−
カルボメトキシ−3′−チア−サクシノイル）−２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリ
ジンをえた。 実施例 50 ジシクロヘキシルカルボジイミド1.75ｇを含む
ジメチルホルムアミド10mlの溶液をフエニルチオ
酢酸1.44ｇと２−（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）
メチル−チアゾリジンを含むジメチルホルムアミ
ド15mlの懸濁液に攪拌しながら加えた。 ２時間後、ジシクロヘキシル尿素を濾取し、濾
液を水150mlで希釈しエチルエーテルで抽出した。
通常の処理をした後、有機相を集め、残渣油をク
ロマトグラフイー（SiO₂上）（ヘキサン：AcOEt
＝１：１）で精製し、m.p.94〜96℃の３−（フエ
ニルチオアセチル）−２−（ｏ−ヒドロキシフエノ
キシ）メチル−チアゾリジン1.8ｇをえた。 同じ方法で、以下の誘導体を生成した。 ３−（フエニルチオアセチル）−２−（ｏ−メト
キシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.p.97
〜99℃ ３−（3′−チア−ペンタノイル）−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン、m.
p.66〜67℃ 実施例 51 １−アセチルシステイン２ナトリウム塩638mg
を含むMeOH3mlの溶液を、３−（α−クロロア
セチル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
−チアゾリジン0.88ｇを含むジメトキシエタン10
mlの溶液で処理した。室温で２時間後、該混合物
を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと20％
NaH₂PO₄水溶液とを用いて分離した。 通常の処理を行なつた後、有機相からm.p.69〜
78℃の３−（5′−カルボキシ−5′−アセチルアミ
ノ−3′−チア−ペンタノイル）−２−（ｏ−メトキ
シフエノキシ）メチル−チアゾリジン0.76ｇをえ
た。 実施例 52 α−メトキシ−アセチルクロライド7.3mlを０
〜５℃に冷却した２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
メチルチアゾリジン14.8ｇとトリエチルアミン
11.2mlを含むsym−ジクロロエタン100mlの溶液
に攪拌下に加えた。１時間後、混合物を水で洗
い、通常の処理をした後、イソプロパノールから
結晶化して、m.p.76〜77℃の３−（α−メトキシ
アセチル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン11.46ｇをえた。 同じ方法で、３，６−ジオキサ−カプリロイル
−クロライドと３−チア−６−オキサカプリロイ
ル−クロライドを使つて、以下の化合物をえた。 ３−（３，６−ジオキサ−カプリロイル）−２−
（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジ
ン、（油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃−THMS）： 1.3（3H、ｔ、CH₂−CH₃）、3.7（6H、ｍ、−Ｏ
−CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂）、3.8（3H、ｓ、Ｏ−
CH₃）、6.5（4H、Ｓ） ３−（3′−チア−6′−オキサ−カプリロイル）−
２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チアゾ
リジン、（油状物） Ｈ−NMR（CDCl₃−THMS）： 1.3（3H、ｔ、CH₂CH₃）、3.82（3H、ｓ、
OCH₃） 実施例 53 Ｎ−N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド22.7
ｇを２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン22.6ｇ、Ｎ−アセチルグリシン12.9ｇ
および４−ジメチルアミノピリジン1.08ｇを含む
０℃に冷却したsym−ジクロロエタンの溶液に攪
拌下に加えた。12時間後、ジシクロヘキシル尿素
を濾過によつて取り去り、有機相を５％
NaHCO₃水溶液、水で洗い、ついでNa₂SO₄上で
乾燥した。溶媒を真空下で取り去り残渣油をイソ
プロパノールから結晶化させてm.p.119〜120℃の
３−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）−２−（ｏ−
メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジンをえ
た。 この方法において、BOC−グリシンおよびＮ
−フオルミルグリジンを用いて、対応する３−
（Ｎ−フオルミルアミノアセチル）−２−（ｏ−メ
トキシフエノキシ）メチル−チアゾリジン（m.
p.104〜106℃）および３−（BOC−グリシニル）
−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チア
ゾリジン油を生成した。 BOC誘導体をトリフルオロ酢酸とメチレンク
ロライドで室温で処理し、実施例２と同じ方法
で、３−（グリシニル）化合物を生成した。 Ｎ−フオルミル−グリシニル化合物15.07ｇを
含むメタノール250mlを8N HClを含むイソプロ
パノール９mlの溶液で室温で８時間反応させ、混
合物を濃縮して50mlとし濾過してm.p.182〜184℃
の３−グリシニル−２−（ｏ−メトキシフエノキ
シ）メチル−チアゾリジン塩酸塩12ｇをえた。 実施例 54 ３，５−ジブロモ−サリチルアルデヒド8.37
ｇ、３−グリシニル−２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）メチル−チアゾリジン塩酸塩9.54ｇおよび
トリエチルアミン4.14mlを含むメタノール250ml
の溶液を３時間還流温度で攪拌下に加熱し、それ
から室温に冷却した。攪拌を８時間続け、m.
p.126〜130℃の３−（2′−（3″，5″−ジブロモ−
2″−ヒドロキシ−ベンジリデンアミノ−アセチ
ル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン15.12ｇを析出した。 アルミナ11.8ｇ上の10％NaBH₄をえられた化
合物を含む酢酸エチル250mlの溶液に攪拌下に加
えた。６時間後、有機相を濾過し、水で洗い、
Na₂SO₄とで乾燥した。 8N HClを含むイソプロパノール4.8mlで処理
した後、m.p.193〜196℃の３−（3′，5′−ジブロ
モ−6′−ヒドロキシフエニル）メチルアミノアセ
チル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−
チアゾリジン塩酸塩12.9ｇをえた。 以下の実施例は、有効成分として本発明の化合
物を含む組成物の種々の単位投与量を示す。 糖尿病の場合、ソルビトールをしよ糖の代わり
に使うことができる。 実施例 55 ３−アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）メチル−チアゾリジン 0.50ｇ ポリソルビタンモノオレイン酸塩 0.05ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.30ｇ マイクロクリスタリンセルロース 0.70ｇ クエン酸 0.1ｇ クエン酸ナトリウム 0.8ｇ 安息香酸ナトリウム 0.12ｇ メチル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.0035ｇ プロピル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.015ｇ 香 料 適量 70％ソルビトール 20ｇ しよ糖 30ｇ 水 全部で100mlとなる量 実施例 56 ３−（3′，4′，5′−トリメトキシ）ベンゾイルチオ
アセチル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチ
ル−チアゾリジン 2.5ｇ ポリエチレングリコール 45ｇ 95％エタノール 全部で100mlとなる量 実施例 57 ３−（4′−メチルピペラジン−1′−イル）アセチ
ル−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−チ
アゾリジン２塩酸塩 0.61ｇ しよ糖 50ｇ 安息香酸ナトリウム 0.12ｇ メチル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.035ｇ プロピル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.015ｇ 香 料 適量 水 全部で100mlとなる量 実施例 58 3α−アセチルチオアセチル−２−（ｏ−メトキシ
フエニルチオ）メチル−４−カルボキシ−チアゾ
リジントロメタミン塩 0.653ｇ しよ糖 50ｇ 安息香酸ナトリウム 0.12ｇ メチル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.035ｇ プロピル−ｐ−ハイドロオキシ安息香酸 0.015ｇ トロメタミン 0.303ｇ HCl 0.053ｇ 香 料 適量 水 全部で100mlになる量 実施例 59 実施例４と７と同様の方法でシステアミンの代
わりにシステイン塩酸塩を使つて以下の化合物を
えた。 ４−カルボキシ−２−［2′−（ｏ−ヒドロキシフ
エニル）エチル］−チアゾリジン、m.p.182〜183
℃ ４−カルボキシ−２−［（ｏ−ヒドロキシフエノ
キシ）メチル］−チアゾリジン、m.p.182〜183℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
   くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
   のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、HC≡Ｃ
   −CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水素原子ま
   たは式 【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
   る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
   は−COOC₂H₅；R³は水素原子、メチルスルホニ
   ル基、フエニルスルホニル基、トリルスルホニル
   基または式R^dCO−であらわされるアシル基；ｐ
   は０または１、ただしＸがＳのときはｐは０；
   R^aおよびR^bはともに水素原子またはメチル基；
   R^cおよびR^dは同じかまたは異なり、水素原子、−
   Ｏ−Ｃ（CH₃）₃、 式−（CH₂）_o−Ｑまたは式【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
   P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
   原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
   の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
   COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
   NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
   OH、 【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
   4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
   ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
   フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
   −1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
   基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
   式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
   たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
   中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
   中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
   COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
   は − CH−CO₂H ｜ NHCOCH₃ をあらわし、ｍは１〜２の整数をあらわす）であ
   らわされる基をあらわし、ｍは前記と同じ〕であ
   らわされる基、フエニル基、（3′，4′，5′−トリメ
   トキシ）フエニル基、式−（CH₂）_n−SCO−
   （CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは前記と同じ、P³は
   メチル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、フエニ
   ル基、ｍ−クロロフエニル基、（3′，4′，5′−トリ
   メトキシ）フエニル基、フエノキシ基、3′−ピリ
   ジル基、モルホリン−4′−イル基、ジエチルアミ
   ノ基または4′−メチルピペラジン−1′−イル基を
   あらわす〕であらわされる基または式 【式】 〔式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
   −4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
   （3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
   フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
   ニル基をあらわす〕であらわされる基をあらわ
   す｝であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
   酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアス
   テレオイソマーまたはそれらの混合物。 ２ 一般式（）においてR¹が水素原子であり、
   ｐが０である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、非毒性塩基もしくは酸とのその塩、そのエナ
   ンチオマー、そのジアステレオイソマーまたはそ
   れらの混合物。 ３ 一般式（）においてR¹、R^aおよびR^bが水
   素原子であり、ｐが０であり、Ｘが酸素原子であ
   り、R³がR^dCO−（式中、R^dは前記と同じ）であ
   らわされる基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、非毒性塩基もしくは酸とのその塩、その
   エナンチオマー、そのジアステレオイソマーまた
   はそれらの混合物。 ４ ２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３
   −アセチルチオアセチル−チアゾリジン、２−
   （ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−ベンゾ
   イルチオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メ
   トキシフエノキシ）メチル−３−（3′，4′，5′−ト
   リメトキシ）−ベンゾイルチオアセチル−チアゾ
   リジン、２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル
   −３−（4′−メチル−ピペラジン−1′−イル）−ア
   セチル−チアゾリジンおよびその二塩酸塩、２−
   （ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−（4′−メ
   チル−ピペラジン−1′−イル）−アセチル−チオ
   アセチル−チアゾリジンおよびその二塩酸塩、２
   −（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−３−シク
   ロプロピルカルボニル−チオアセチル−チアゾリ
   ジン、２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−
   ３−（3′−シクロヘキシル）プロピオニルチオア
   セチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエ
   ノキシ）メチル−３−アセチルチオアセチル−チ
   アゾリジン−スルホキサイド、２−（ｏ−ヒドロ
   キシフエノキシ）メチル−３−エトキシオキザリ
   ル−チアゾリジンおよびそのメチルエーテル、２
   −（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）メチル−３−シ
   クロプロピルカルボニル−チアゾリジンおよびそ
   のメチルエステル、２−（ｏ−ヒドロキシフエノ
   キシ）メチル−３−イミダゾル−1′−イル−アセ
   チル−チアゾリジン、および遊離の塩基、塩酸塩
   および硝酸塩としてのそのメチルエーテルおよび
   そのエチルエーテル、遊離の塩基または硝酸塩と
   しての２−（ｏ−メトキシフエノキシ）メチル−
   ３−イミダゾル−1′−イル−アセチル−チオアセ
   チル−チアゾリジン、２−（ｏ−アセチルチオア
   セトキシ−フエノキシ）メチル−３−アセチルチ
   オ−アセチル−チアゾリジン、２−［2′−（ｏ−ア
   セチルチオアセトキシフエニル）エチル］−３−
   アセチル−チオアセチル−チアゾリジン、２−
   （ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル−３−ベン
   ゾイルチオアセチル−チアゾリジン、２−（ｏ−
   メトキシフエニルチオ）メチル−３−（4′−メチ
   ル−ピペラジン−1′−イル）アセチルチオアセチ
   ル−チアゾリジン、遊離の塩基および二塩酸塩と
   しての２−（ｏ−メトキシフエニルチオ）メチル
   −３−（4′−メチル−ピペラジン−1′−イル）ア
   セチル−チアゾリジン、２−［2′−（ｏ−メトキシ
   フエニル）エチル］−３−ベンゾイルチオアセチ
   ル−チアゾリジン、２−［2′−（ｏ−メトキシフエ
   ニル）エチル］−３−ピペリジン−1′−イル−ア
   セチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエ
   ノキシ）メチル−３−ピペリジン−1′−イル−ア
   セチル−チアゾリジン、２−（ｏ−メトキシフエ
   ニルチオ）メチル−３−ピペリジン−1′−イル−
   アセチル−チアゾリジン、３−（3′−モルホリノ
   メチル−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−シンナ
   モイル）−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−メチ
   ル−チアゾリジン、３−（3′−ピロリジルメチル
   −4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−シンナモイ
   ル）−２−（ｏ−ヒドロキシフエノキシ）−メチル
   −チアゾリジン、３−［3′−（2″−ヒドロキシエチ
   ルアミノ）エチルアミノプロパノイル］−２−（ｏ
   −メトキシフエノキシ）メチル−チアゾリジンお
   よびそのマレイン酸塩、３−［3′−（イミダゾル−
   1″−イル）プロピオニル］−２−（ｏ−メトキシフ
   エノキシ）メチル−チアゾリジンまたは３−（ア
   セチルアミノアセチル）−２−（ｏ−メトキシフエ
   ノキシ）メチル−チアゾリジンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、非毒性塩基もしくは酸
   とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアステ
   レオイソマーまたはそれらの混合物。 ５ 一般式（）： 【式】 （式中、W¹とW²との両方はC₁〜C₂のアルコキシ
   基であるか、またはそれらが一緒になつてカルボ
   ニル基を形成し、R′は、メチル基、水酸基、C₁
   〜C₂のアルコキシ基、アリルオキシ基およびプ
   ロパルギルオキシ基からなる群より選ばれた基、
   ＸはCH₂、ＳおよびＯからなる群より選ばれた
   基、R¹は水素原子または式 【式】 （式中、R′およびＸは前記と同じ）をあらわす）
   であらわされる化合物を一般式（）： 【式】 （式中、R^aおよびR^bはともに水素原子またはメ
   チル基、R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃ま
   たは−COOC₂H₅をあらわす）であらわされるア
   ミノアルカンチオールと反応させ、えられた一般
   式（ａ）： 【化】 （式中、R′、Ｘ、R¹、R²、R^aおよびR^bは前記と
   同じ）であらわされる化合物をつぎにｔ−ブトキ
   シカーボネート、環状無水物、または一般式（
   ａ）： Ｑ−（CH₂）_o−COZ （ａ） および一般式（ｂ）： 【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；Ｑは水素原
   子、C₃〜C₄の分枝鎖状アルキル基、シクロプロ
   ピル基、−COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、
   −SH、−NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−
   CH₂−OH、 【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
   4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
   ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
   フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
   −1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
   基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
   式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
   たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
   中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
   中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
   COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
   は − CH−CO₂H ｜ NHCOCH₃ をあらわし、ｍは１〜２の整数をあらわす）であ
   らわされる 基をあらわし、ｍは前記と同じ〕であらわされる
   基、フエニル基または（3′，4′，5′−トリメトキ
   シ）フエニル基、P¹およびP²はともに水素原子
   であるかまたは一方が水素原子で他方がメチル
   基；Ｚは、塩素原子、臭素原子、アジド、式−Ｏ
   −COD（式中、ＤはC₁〜C₅の低級アルコキシ基お
   よびベンジルオキシ基をあらわす）、C₁〜C₅の低
   級アルキル基（混合無水物および無水物）および
   活性化されたエステルのようなカルボキシル基を
   活性化する知られた分子種をあらわす〕であらわ
   されるカルボン酸の活性化された分子種、または
   一般式（ｃ）： R⁴−SO₂−Hal （ｃ） （式中、R⁴は、メチル基、フエニル基、または
   トリル基、Halは塩素原子、臭素原子またはヨウ
   素原子をあらわす）であらわされるハロゲン化ス
   ルホニルと任意に反応させることを特徴とする一
   般式（）： 【化】 （式中、Ｘ、R¹、R²、R^aおよびR^bは前記と同
   じ；Ｒは水酸基もしくは式R^c−CO2−であらわ
   される基、C₁〜C₂のアルコキシ基、 CH₂＝CH−CH₂O−、HC≡Ｃ−CH₂−Ｏ−ま
   たはメチル基；R³は水素原子、メチルスルホニ
   ル基、フエニルスルホニル基、トリルスルホニル
   基または式R^dCO−であらわされるアシル基；ｐ
   は０または１、ただしＸがＳのときはｐは０；
   R^cおよびR^dは同じかまたは異なり、水素原子、−
   Ｏ−Ｃ（CH₃）₃、式−（CH₂）_o−Ｑまたは式 −（CH₂）_o− Ｃ P¹ P²−Ｑ 〔式中、ｎ、P¹、P²およびＱは前記と同じ）、式
   −（CH₂）_n−SCO−（CH₂）_oP³（式中、ｍおよびｎ
   は前記と同じ、P³はメチル基、C₃〜C₆のシクロ
   アルキル基、フエニル基、ｍ−クロロフエニル
   基、（3′，4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、フ
   エノキシ基、3′−ピリジル基、モルホリン−4′−
   イル基、ジエチルアミノ基または4′−メチルピペ
   ラジン−1′−イル基をあらわす〕であらわされる
   基または式 【式】 〔式中、T′は、水素原子、（3′−ピロリジルメチ
   ル−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル
   基、（3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−
   5′−メトキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−
   3′−メトキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−
   3′−メトキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキ
   シ）フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）
   フエニル基）をあらわす〕であらわされる基をあ
   らわす｝であらわされる化合物の製法。 ６ 一般式（ｅ）： 【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
   くは、式R^c−CH₂−であらわされる基、C₁〜C₂
   のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、HC≡Ｃ
   −CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水素原子ま
   たは式 【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
   る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
   は−COOC₂H₅；ｐは０または１、ただしＸがＳ
   のときはｐは０；R^aおよびR^bはともに水素原子
   またはメチル基；R^cは水素原子、−Ｏ−Ｃ
   （CH₃）₃、式−（CH₂）_o−Ｑまたは式
   【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
   P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
   原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
   の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
   COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
   NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
   OH、 【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
   4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
   ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
   フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
   −1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
   基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
   式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
   たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
   中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
   中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
   COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
   は − CH−CO₂H ｜ NHCOCH₃ をあらわし、ｍは１〜２の整数をあらわす）であ
   らわされる基をあらわし、ｍは前記と同じ〕であ
   らわされる基、フエニル基、（3′，4′，5′−トリメ
   トキシ）フエニル基、式−（CH₂）_n−SCO−
   （CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは前記と同じ、P³は
   メチル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、フエニ
   ル基、ｍ−クロロフエニル基、（3′，4′，5′−トリ
   メトキシ）フエニル基、フエノキシ基、3′−ピリ
   ジル基、モルホリン−4′−イル基、ジエチルアミ
   ノ基または4′−メチルピペラジン−1′−イル基を
   あらわす〕であらさわれる基または式 【式】 〔式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
   −4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
   （3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
   フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
   ニル基をあらわす〕であらわされる基をあらわ
   す｝であらわされる化合物を一般式（）： T′−CHO （） （式中、T′は前記と同じ）であらわされるアル
   デヒドと反応させ、えられた化合物を、式H₂N
   −（CH₂）_n−T¹（式中、ｍおよびT¹は前記と同じ）
   であらわされるアミン、式HS−（CH₂）_n−T¹（式
   中、ｍおよびT¹は前記と同じ）であらわされる
   一置換もしくは二置換されたアミンもしくはチオ
   ール、および任意に一置換もしくは二置換された
   チオフエノールからなる群より選ばれた求核剤と
   のマイクル反応に任意に供することを特徴とする
   一般式（）： 【化】 ｛式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^a、R^bおよびｐは前
   記と同じ、R³は式−CO−CH＝CH−T′（式中、
   T′は前記と同じ）または式【式】 （式中、T′およびＱは前記と同じ）であらわさ
   れる基をあらわす｝であらわされる化合物の製
   法。 ７ 一般式（ｄ）： 【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
   くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
   のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、HC≡Ｃ
   −CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水素原子ま
   たは式 【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
   る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
   は−COOC₂H₅；ｐは０または１、ただしＸがＳ
   のときはｐは０；R^aおよびR^bはともに水素原子
   またはメチル基；R^cは水素原子、−Ｏ−Ｃ
   （CH₃）₃、式−（CH₂）_o−Ｑまたは式
   【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
   P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
   原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
   の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
   COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
   NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
   OH、 【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
   4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
   ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
   フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
   −1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
   基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
   式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
   たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
   中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
   中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
   COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
   は【式】をあらわし、ｍは１〜２の整数を あらわす）であらわされる基をあらわし、ｍは前
   記と同じ〕であらわされる基、フエニル基、（3′，
   4′，5′−トリメトキシ）フエニル基、式−（CH₂）_n
   −SCO−（CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは前記と同
   じ、P³はメチル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、
   フエニル基、ｍ−クロロフエニル基、（3′，4′，
   5′−トリメトキシ）フエニル基、フエノキシ基、
   3′−ピリジル基、モルホリン−4′−イル基、ジエ
   チルアミノ基または4′−メチルピペラジン−1′−
   イル基をあらわす〕であらわされる基または式 【式】 （式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
   −4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
   （3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
   フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
   ニル基をあらわす）であらわされる基〕をあらわ
   し、Q′はハロゲン原子をあらわす｝であらわさ
   れる化合物を一般式： P³−（CH₂）_o−COS^(-)塩基⁽⁺⁾ （式中、P³およびｎは前記と同じ、塩基はアル
   カリ金属もしくはアルカリ土類金属、低級トリア
   ルキルアンモニウムまたはフエニルジアルキルア
   ンモニウムをあらわす）であらわされるチオカル
   ボン酸塩と反応させ、えられた化合物をアンモニ
   アと反応させてＱ＝SHをえ、これは塩基の存在
   下でハロゲン化アルカリで任意にアルキル化され
   うることを特徴とする一般式（）： 【化】 ｛式中、Ｘ、Ｒ、R¹、R²、R^a、R^bおよびｐは前
   記と同じ、R³は式 【式】 （式中、ｎ、P¹およびP²は前記と同じ、Q′はSH
   またはアルキルチオエーテル基をあらわす）また
   は式 P³−（CH₂）_o−COS− （式中、P³およびｎは前記と同じ）をあらわす｝
   であらわされる化合物の製法。 ８ 非毒性キヤリヤーもしくは賦形剤と混ぜ合わ
   せて治療学的に有効な量の一般式（）： 【化】 ｛式中、ＸはCH₂、ＯまたはＳ；Ｒは水酸基もし
   くは、式R^c−CO₂−であらわされる基、C₁〜C₂
   のアルコキシ基、CH₂＝CH−CH₂O−、HC≡Ｃ
   −CH₂−Ｏ−またはメチル基；R¹は水素原子ま
   たは式 【式】 （式中、ＲおよびＸは前記と同じ）であらわされ
   る基；R²は水素原子、−COOH、−COOCH₃また
   は−COOC₂H₅；R³は水素原子、メチルスルホニ
   ル基、フエニルスルホニル基、トリルスルホニル
   基または式R^dCO−であらわされるアシル基；ｐ
   は０または１、ただしＸがＳのときはｐは０；
   R^aおよびR^bはともに水素原子またはメチル基；
   R^cおよびR^dは同じかまたは異なり、水素原子、−
   Ｏ−Ｃ（CH₃）₃、 式−（CH₂）_o−Ｑまたは式【式】 〔式中、ｎは０または１〜３の整数；P¹および
   P²はともに水素原子であるかまたは一方が水素
   原子で他方がメチル基；Ｑは水素原子、C₃〜C₄
   の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、−
   COOH、−COOC₂H₅、ハロゲン原子、−SH、−
   NH₂、−NH−CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−
   OH、 【式】であらわされる基、モルホ リン−1′−イル基、ピペリジン−1′−イル基、
   4′−メチル−ピペラジン−1′−イル基、4′−フエ
   ニル−ピペラジン−1′−イル基、4′−（3′−クロロ
   フエニル）ピペラジン−1′−イル基、イミダゾル
   −1′−イル基、イミダゾル−1′−アセチル−チオ
   基、3′−ピリジル基、C₁〜C₂のアシルアミノ基、
   式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｔであらわされるエーテルま
   たは式Ｓ−Ｔ鎖であらわされるチオエーテル〔式
   中、Ｔはフエニル基または式−（CH₂）_n−T¹（式
   中、T¹は、Ｈ、−OCH₃、−OC₂H₅、−COOH、−
   COOC₂H₅、−NH₂、モルホリン−4′−イル基また
   は − CH−CO₂H ｜ NHCOCH₃ をあらわし、ｍは１〜２の整数をあらわす）であ
   らわされる基をあらわし、ｍは前記と同じ〕であ
   らわされる基、フエニル基、（3′，4′，5′−トリメ
   トキシ）フエニル基、式−（CH₂）_n−SCO−
   （CH₂）_oP³〔式中、ｍおよびｎは前記と同じ、P³は
   メチル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、フエニ
   ル基、ｍ−クロロフエニル基、（3′，4′，5′−トリ
   メトキシ）フエニル基、フエノキシ基、3′−ピリ
   ジル基、モルホリン−4′−イル基、ジエチルアミ
   ノ基または4′−メチルピペラジン−1′−イル基を
   あらわす〕であらわされる基または式 【式】 〔式中、T′は水素原子、（3′−ピロリジルメチル
   −4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）フエニル基、
   （3′−モルホリノメチル−4′−ヒドロキシ−5′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−アセトキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（4′−ヒドロキシ−3′−メ
   トキシ）フエニル基、（3′，4′−ジアセトキシ）
   フエニル基または（3′，4′−ジヒドロキシ）フエ
   ニル基をあらわす〕であらわされる基をあらわ
   す｝であらわされる化合物、非毒性塩基もしくは
   酸とのその塩、そのエナンチオマー、そのジアス
   テレオイソマーまたはそれらの混合物を含有し、
   粘液調整作用、気管支拡張作用および／または鎮
   咳作用を有する医薬組成物。