JPH0335320B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は粘液を調整する鎮咳性を有し、粘液を
調整し、気管支を拡張するキサンチニルメチルチ
アゾリジンを含有してなる薬剤組成物およびその
製法に関する。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は式（）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
−イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
イル；R₂は酸素原子または遊離のもしくはエス
テル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水
素原子またはメチル基；Ｐは０または１；R₁は
水素原子、炭素数１〜２のアルキルスルホニル
基、置換されていないまたはモノまたはポリ置換
されたフエニルスルホニル基、式

【式】（式 中、R₅は水素原子、（−CH₂）−_oＱまたは

【式】（式中、ｎは０または１〜 ７の整数；P₁およびP₂はともに水素原子または
いずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数１
〜４の低級アルキル基またはフエニル基、Ｑは水
素原子；炭素数３〜４の枝鎖を有するアルキル
基；炭素数３〜７のシクロアルキル基；遊離のま
たはエステル化されたカルボキシル基；ハロゲン
原子；SH；NH₂；モノまたはジ置換されたアミ
ノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基または炭
素数が１〜２のアクリルアミノ基；Ｏ−Ｔ鎖で表
わされるエーテル基、Ｓ−Ｔ鎖で表わされるチオ
エーテル基（ここでＴは置換されていないまたは
モノまたはポリ置換されたフエニル環または式（−
CH₂）−_nT₁（式中、T₁はＨ、OH、OCH₃、
OC₂H₅、HOCH₂−CH₂−、遊離またはエステル
化されたカルボキシル基、NH₂、炭素数１〜２
のアクリルアミノ基またはモノまたはジ置換アミ
ノ基）および式

〔実施例〕

Ｏ，Ｓ，Ｎのようなヘテロ原子を１またはそれ
以上含有する飽和あるいは不飽和の複素環の典型
的な例は、モルホリン−１−イル、ピロリド−１
−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペ
ラジン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、
４−エチルピペラジン−１−イル、４−（2′−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−
（4′−フルオロフエニル）ピペラジン−１−イル
イミダゾール−１−イル、３−ピリジルおよび４
−ピリジルである。 薬理学的に容認しうる非毒性の塩基の典型的な
例はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、エチルアミン、ジイソプロピルアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミン、トロメタミン
（thromethamine）、シクロヘキシルアミン、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、α−フエ
ニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−Ｎ−ジ
エチルエタノールアミン、エチレンジアミン、ピ
ペラジン、モルホリン、ピペラジン、ガラクタミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、エフエドリン、リジ
ン、アルギニンのような有機基材、およびアルカ
リおよびアルカリ土類金属の水酸化物のような無
機塩基である。 薬理学的に容認しうる非毒性の酸の典型的な例
は、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマール酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、サリ
チル酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンホス
ルホン酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、Ｌ−およびＤ−２−チアゾリジン−５−カル
ボン酸、シスチンおよびシステインのような有機
酸、および硝酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素
酸のような無機酸である。 本発明に用いる好ましい塩は、式（）におい
て、R₂が叙上の塩基のうちの１種で塩化された
カルボキシル基である化合物である。ピペラジン
の塩およびイミダゾール誘導体はさらに好まし
い。 本明細書の式において、波線の結合（）は、
置換基が定まつた立体化学的同一性を有さない。
すなわち、置換基は（Ｒ）および（Ｓ）配置のど
ちらであつてもよいということを表わし、破線
（〓）は置換基が絶対立体化学（Ｓ）の置換基で
あり、太い楔線（）は絶対構造（Ｒ）の置換基
を示す。 式（）において、R₂、R₃およびR₄が水素原
子、R₁がアシル基である本発明の化合物は、粘
液調整剤としてとくに好ましい。 式（）において、R₂、R₃およびR₄が水素原
子、R₁が置換したまたは置換していないシンナ
モイル基は、気管支拡張剤としてとくに好まし
い。 本発明の好ましい化合物の特定例は以下のよう
である。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸および該
化合物のメチルおよびtert−ブチルエステル； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸および該
化合物のメチル、エチルおよびtert−ブチルエス
テル； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−［（イミダゾール−1′−イル）アセ
チル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（3′，4′−ヒドロキシ）シンナモ
イル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−［（3′，4′−ジヒドロキシ）シンナ
モイル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ）
シンナモイル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′メトキシ−4′−ヒドロキシ）シ
ンナモイル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ）
シンナモイル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−［3′−（4″−ヒドロキシエチルピペ
ルジン−1″−イル）プロピオニル］チアゾリジ
ン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′−モルフオリノメチル−4′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾ
リジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′−ピロリジル−メチル−4′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾ
リジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′−ピロリジニルメチル−4′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾ
リジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−チア−5′−カルボキシル−
5′−アセチルアミノ−ペンタノイル］チアゾリジ
ン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［4′−チア−6′−カルボキシ−6′−
アセチル−アミノ−ヘキサノイル］チアゾリジ
ン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（2″−エトキシエチロキシ）
アセチル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（イミダゾール−1′−イル）
プロピニル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−グリシニル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−グリシニル−チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（Ｎ−アセチル）グリシニル−チア
ゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（2″−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エチルアミノ−プロピニル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−［3′−（2″−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エチルアミノ−プロピオニル］チアゾリジ
ン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（4″−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−1″−イル）プロピオニル］チアゾリジ
ン． 本発明の化合物は、式（）： （式中、Ｒは上記で定義した基、Ｙおよび
Y′は炭素原子の数が１〜２のアルコキシ基、ま
たは一緒になつてカルボニル基を示す）で表わさ
れる化合物を式（）： （式中、R₂、R₃およびR₄は上記と同じ）で表
わされるアミンアルカンアルカンチオールと反応
させて、式（ａ）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄は上記で定義された
基を示す）で表わされる化合物をうることによつ
て製造される。 R₂が水素原子である式（）の化合物は任意
に光学分割（optical resolution）を受けてもよ
い。 R₂が遊離のまたはエステル化されたカルボキ
シル基であるばあいは、１つのジアステレオイソ
マーおよび／またはジアステレオイソマーのラセ
ミ混合物が任意にえられうる。 式（ａ）のチアゾリジンおよびエナンチオマ
ーまたはそのジアステレオアイソマーは、無水コ
ハク酸、無水グルタル酸などのような無水環式化
合物；式（ａ）および（ｂ）のカルボン酸の
活性分子種（activated species）および式（
ｃ）のハロゲン化スルホニル： Ｑ（−CH₂）−_oCOZ ……（ａ） P₅−SO₂−Hal ……（ｃ） （各式中、Ｑ、P₁、P₂およびｎは上記で定義
したものであり、P₅は炭素数が１〜２のアルキ
ル基、または置換されていないまたはモノまたは
ポリ置換されたフエニル環、Halは塩素原子、臭
素原子およびヨウ素原子、Ｚは塩素原子、臭素原
子、アジド、式：−Ｏ−CO−Ｄ（式中、Ｄは炭素
数１〜５の低級アルコキシ基またはベンジロキシ
基、炭素数１〜５の低級アルキル基（混合無水物
および無水物）および活性化されたエステルを示
す）からなる群よりえらばれたアシル化剤と反応
させることによつて任意にひきつづきアシル化が
なされうる。 えられたアシル化されたチアゾリジンは式（
ｂ）： （式中、Ｒ、R₃、R₄およびR₂は上記の意味を
有し、R′₁は式SO₂−P₅または式CO−R₅（式中、
P₅およびR₅は上記で定義されたものを示す）で
示される基を示す）を有する。 アシル化反応でカルボキシル基の活性分子種と
してカルボジイドを用いると、アシル化反応は式
（）のチアゾリジンをＺが水酸基である式（
ａ）、（ｂ）の酸と反応させることによつて任意
になされうる。 式（ｂ）の化合物は任意に適当な試薬によつ
て酸化され、式（ｃ）： （式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄は上記で定義さ
れた基を示す）で表わされる化合物がえられる。 一般式（ｄ）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄、Ｐは上記で定義さ
れたものであり、少なくともP₁およびP₂のいず
れか一方は、水素原子、他方は水素原子、メチル
基またはフエニル基、Q′はハロゲン原子、ｎは
好ましくは０である）は式： P₃（−CH₂）−_oCO−Ｓ Base （式中、P₃は上記で定義された基；Baseは、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、低級トリアルキルアンモニウム、フエニルジ
アルキルアンモニウムからなる群からえらばれた
基を示す）のチオカルボン酸塩と、任意に反応さ
せてよく、二段階の反応でQ′がP₃（−CH₂）−_nCOS
（式中、P₃およびｎは前記と同じ）である式（
ｄ）の化合物がえられる。 これら後者の化合物は、アンモニアと任意に反
応してQ′が遊離チオール基であるる式（ｄ）
の化合物をえ、これから塩基の存在下でハロゲン
化アルキルと任意に反応せしめることにより
Q′がアルキルチオエーテル基である式（ｄ）
の化合物がえられる。 最後に、式（ｄ）においてｎがＯ、P₁およ
びP₂が水素原子、Q′が塩素原子、臭素原子また
はヨウ原子である化合物は、ベンゼン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン（THF）などの不
活性溶媒中でトリフエニルホスフインと反応させ
て式（ｄ）においてQ′がＰ （C₆H₅）₃X で
ある対応するホスホニウム塩をうる。式（ｄ）
の化合物は式（ｅ）： （式中、Ｒ、R₃、R₄、R₂およびＰは上記で定
義された基を示す）の安定化されたイリド化合物
に任意に変えられる。該式（ｅ）の化合物は、
つぎに式（）： Ｔ−CHO ……（） （式中、Ｔは上記で定義された基を示す）のア
ルデヒドと任意に反応せしめ、保護基を除去した
のち、式（ｆ）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄、ＴおよびＰは前記
と同じ）の３−チアゾリジンアクリルアミドは、
Ｔが水素原子、炭素数が１〜４の低級アルキル基
またはフエニル基ときは、アミンすなわち、
H₂N（−CH₂）−_nT₁（式中、ｍおよびT₁は前記と同
じ）、モノ置換またはジ置換されたアミンまたは
チオール（すなわち、HS（−CH₂）−_nT₁（式中、ｍ
およびT₁は前記と同じ）、置換されていない、ま
たはモノまたはポリ置換されたチオフエノール）
のような求核物質と任意に反応して式（ｇ）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄、ＴおよびＰは上記
で定義した基、Q′はHN（−CH₂）−_nT₁（式中、ｍお
よびT₁は前記と同じ）、モノおよびジ置換された
アミノ基、Ｓ（−CH₂）−_oT₁（式中、ｍ、ｎおよび
T₁は上記で定義されたものと同じである）、置換
されていないまたはポリ置換されたフエニルチオ
基を示す）のミハエル・アダクト（Michael
adduct）をうる。 式（）のアミノアルカンチオールでの式
（）の化合物の環化して２−置換チアゾリジン
環をうる反応は、水溶性溶媒において、アミノア
ルカンチオールの化学量論的量または少過剰と、
酢酸塩、ギ酸塩、カンホスルホン酸塩、塩酸塩の
ようなそのアンモニウム塩の触媒量の存在下か、
または不存在下で反応させることによつて行なわ
れてよい。 適当な溶媒はたとえば、水、メタノール、エタ
ノール、酢酸およびそれらの混合物である。 反応は約−20℃から溶媒の還流温度で行なうの
が好ましく、より好ましくは室温で行なわれる。 反応時間は１，２分間から数日間までの範囲で
あるが、通常、反応時間は２時間をこえず、しば
しば反応を完結せしめるのには、２，３分間で充
分である。 式（ａ）の化合物の光学分割はたとえば、ｄ
−およびｌ−カンホスルホン酸、ｄ−およびｌ−
乳酸、ｄ−およびｌ−マンデル酸、ｄ−およびｌ
−６−エキソクロロ−７−シンカルボキシ−バイ
シクロ［２，２，１］ヘプタン−３−オン−３，
３−エチレンジオキシなどのような光学活性な酸
と塩を形成し、つづいて一定の施光度がえられる
まで結晶化させ、光学活性の２−置換−チアゾリ
ジンを回収することによつて任意に行なわれてよ
い。 適当な溶媒は、たとえば、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノールのよ
うなアルコール、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル、エチルホルミエート、酢酸エチル
のようなエステル、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサンのような炭化水素およびそれ
らの混合物である。 光学分割は室温で行なうのが好ましく、１，２
回の結晶化が一定の施光度をうるために一般に必
要である。 式（）のアシル化剤を用いた式（ａ）の化
合物のアシル化は不溶性溶媒中で塩基の化学量論
量かまたは過剰量の存在下で化学量論量または少
過剰量の該アシル化剤で反応せしめることによつ
てなされる。 適当な溶媒はたとえば、CH₂Cl₂、CHCl₃、
ClCH₂CH₂Clのようなハロゲン化炭化水素、アセ
トンおよびブタン−２オンのようなケトン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ピ
リジンのような炭化水素およびそれらの混合物で
ある。 アシル化剤のどのような分子種に対しても化学
量論量に近い量の塩基が有用である。そのような
塩基はたとえばCaO、CaCO₃、K₂CO₃、
Na₂CO₃、NaHCO₃などのようなアルカリ属また
はアルカリ土類金属酸化物炭酸塩または重炭酸塩
のような無機塩基；たとえばトリメチルアミン、
トリブチルアミンなどのような第三級アミンのよ
うな有機塩基；またはピリジン、アルキル置換さ
れたピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンのよ
うな芳香族塩基；または陰イオン性イオン交換樹
脂があげられる。 アシル化反応は約−40℃から溶媒の還流温度程
度までの温度範囲で、行なうのが好ましい。さら
に好ましくは該反応は室温で行なわれる。 アシル化反応において、式（ａ）および式
（ｂ）（式中、ＺはOH基を示す）のカルボン酸
を用いたばあい、該反応は不活性溶媒中で、室温
で、任意に触媒としての４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下でカルボジイミド、好ましくはジシ
クロヘキシルカルボジイミドのような過剰量の縮
合剤の存在下で行なう。 式（ｃ）のチアゾリジンスルホキシドをうる
ために式（ｂ）の化合物をを酸化する反応はモ
ノ過フタル酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、
過ギ酸、過安息香酸のような有機過酸化物の化学
量論量かまたは少量過剰量と不活性溶媒中で塩基
の存在下かまたは不存在下で反応せしめることに
よりえられる。 好ましい酸化剤はモノ過フタル酸の化学量論量
であり、好ましい溶媒は酢酸エチルであり、該反
応は過剰のNaHCO₃の存在下で行なうのが好ま
しい。 該酸化反応は、約−25℃から室温の範囲の温度
で行なうのが好ましい。さらに好ましくは該反応
は０℃で行なう。 式（ｄ）において、Q′がハロゲン原子であ
る化合物のチオール化は、不活性溶媒中におい
て、たとえばナトリウム、カリウムおよび／また
は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミンのような有機塩基とその場で、形成
された塩のようなチオカルボン酸塩の化学量論量
または過剰量で処理することによつて行なわれ
る。 好ましい溶媒はたとえばハロゲン化炭化水素、
ケトン、エステル、エーテル、アルコールおよび
それらの混合物である。 該反応は室温でなうのが好ましく、反応時間は
１，２分から数時間の範囲であるが、通常、室温
で２時間をこえない。 遊離のチオール基は、不活性ガス雰囲気中でチ
オアシル化合物をアンモニア水溶液の過剰量と反
応させることによつてえられる。 該反応は室温でなされ、適当な溶媒は、メター
ル、エタノール、グリコールのようなアルコール
類；ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランのようなアンモニア水溶液と混和しうる
エーテル類およびそれらの混合物である。 遊離チオール類のアクリル化は上記のようにし
てなされてよい。 遊離のチオール基のアルキル化は、チオール化
合物のカリウム塩および／またはナトリウム塩を
ハロゲン化アルキルで処理することによつて行な
われてよい。 式（ｅ）の安定化されたイリドおよび式
（）のアルデヒドの反応は、よく知られている
ウイツチヒ反応であるが、この実験的手法は、ま
た該技術分野において人々によく知られている。
一般に該反応は、ハロゲン化された溶媒、エーテ
ル溶媒（THF、ジメトキシエタン）、アセトニト
リル、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ヘ
キサン、ジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒中またはそれらの混合物を用い、好ましくは室
温で試薬を等モル比で混合することによつてなさ
れる。 上記定義した求核剤の式（ｆ）のアクリルア
ミドへのミハエル付加もまたよく知られている反
応である。好ましい溶媒はアルコールであり、該
反応は該溶媒を混合し、還流温度で加熱すること
によつてなされる。 式（）の化合物は公知の化合物であり、公知
の方法（デ・マルチース（De Martiis）ら、「イ
ル・フアルマコ（Il Farmaco）」、Ed.Sc.、９、
526（1956））によつて製造される。 とくに式（）において、ＹおよびY′がメト
キシ基またはエトキシ基である化合物は、適当な
α−ハロゲン化アセトアルデヒド−アセタール
を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドまたは水、およびそれらの混合物のような適当
な溶媒中で、１，３−ジメチルキサンチンまたは
３，７−ジメチルキサンチンの、リチウム、ナト
リウムまたはカリウムなどのアルカリ塩と反応せ
しめることによつて製造される。 本発明による化合物は治療学的に活性な物質で
あり、急性、亜急性または慢性毒性作用がなく、
鎮咳剤、粘液調整剤または気管支拡張剤として用
いるのに適している。 事実、たとえば本発明による化合物はマウスお
よびラツトにおいて急性毒性作用を示すことがな
い。 本発明による化合物の経口および腹腔内投与
後、１ｇ／KgをこえるLD₅₀値が全身的な投与で
決定される。 本発明による化合物の２−［（1′，3′−ジメチル
キサンチン−7′−イル）メチル］チヤゾリジン
は、それが0.6ｇ／Kg（経口）および0.48ｇ／Kg
（腹腔内）のLD₅₀値をマウスにおいて示すため本
発明の他の化合物と異なつている。 チヤーリエら（Charlier et al.）（「アルチーブ
インテルナシオナル ド フアルマコデイナミ
ー（Archives Internationales de
Pharmacodynamie）、134巻、306頁、1961年」
参照）およびステフコら（Stefko et al.）（「ジ
ヤーナル オブ フアーマシユーテイカル エク
スペリメンタル セラピー（J.Pharm.Exp.
Therap.）、108巻、217頁、1953年」参照）によ
つて記載された技術は、修正をほとんど加えるこ
となしに、本発明による化合物の鎮咳作用を調べ
るために用いられる。リン酸コデインは陽性対照
化合物（positive reference compound）として
用いられる。 チヤーリエの方法によれば、モルモツトはクエ
ン酸のアエロゾル（7.5％）にさらされ、鎮咳剤
を腹腔内経由で処理したのち、せきを60分間記録
する。すべての実験において、体重300〜400ｇの
雄の動物を用いる。モルモツトは、アエロゾル噴
霧装置に連結した透明ボツクス（20×30×30cm）
の中に置かれ、本発明による化合物（0.1Mおよ
び0.3M溶液、１ml／Kg）の腹腔内投与60分後、
動物はクエン酸飽和雰囲気に供される。 せきの発作の全数および最初のせき遅延時間を
最初の５分間のあいだに記録する。 それぞれの投与レベルに対して５匹のモルモツ
トを用い、結果をコントロール（賦形剤処理）お
よびリン酸コデインの0.07M溶液（標準処理）と
比較する。 ED₅₀、および対応する最初のせきの発作の遅
延時間が計算される。 腹腔内投与でえられたデータは、経口投与で確
認される。 ステフコの方法においては、無麻酔のモングレ
ルのイヌ（体重15±３Kg）が用いられる。本発明
による化合物は、電気刺激によつて誘発されたせ
きを抑制する能力が試験される。 全身麻酔のもとでは、２本の絶縁されたニクロ
ム線（直径0.4mm）が気管の粘膜下組織に外科的
に植え込まれる。 約２日後、イヌをつり下げ具（sling）でつる
し、外部に露出させた電極をグラス（Grass）
S48モド（Mod.）ような電気刺激装置に接続させ
る。 遅延時間0.01m秒、持続時間1m秒および頻度
30Hzのような刺激パラメーターが用いられる。 再現性のあるせきの反応をひきだすために必要
な最小電圧を決定するために、１秒間の電気刺激
は５秒間の間隔をあけて10回加えられる。 つぎに、電気刺激に対するせきの反応は、本発
明による化合物の経口投与15分、30分、60分、90
分、120分、150分、180分、240分、300分およよ
び360分後に記録される。 せきの反応は、つぎのように得点をつけられ
る。 １：反応なし ２：ため息または大きな呼気 ３：顕著なせき ４：１回の顕著なせきおよび１回の大きな呼気 ５：２回の顕著なせき それぞれの決定のために６匹のイヌを用い、平
均の活性を計算する。 せきの反応の抑制パーセントおよび作用持続時
間をコデインと比較する。 モルモツトのせきテストにおいて、リン酸コデ
インは23mg／KgのED₅₀値と170％の遅延を示
す。 イヌのせきテストにおいて、８mg／Kgでテスト
されたときに、リン酸コデインはせきの刺激の52
％抑制を長時間（約２〜４時間）示す。 本発明による化合物の粘液調整の性質は、雄の
ニユージーランド白ウサギに行なわれた実験によ
つて「インビボ」で調べられる。動物はアエロゾ
ルによつて５％H₂SO₃水溶液の吸引に供され
（１日３時間、１日おきに３日間）、慢性気管支炎
を誘発し、この病気によつて気管支の中に病的喀
痰が生成される。 実験の目的は、この病的喀痰において本発明の
化合物を薬理処理することによつてひきおこされ
た、痰の乾燥重量、粘度、およびタンパク質、リ
ン脂質、ガラクトース、シアリン酸およびフコー
スの含量のような選択したパラメーターの変化を
評価することである。 この目的のために、本発明の化合物の１つを１
日２回（９：00a.m.および４：00p.m.）経口で処
理する前および処理したあとに、気管に挿入され
た「Ｔ」字型のガラスカニユーレを用いて、気管
支内に生成された喀痰を毎日採集する。 処理手順のスケジユールは、つぎの第図に示
す。 第図において、０は気管カニユーレの植え込
まれた日をあらわし、−７、−５および−３は
H₂SO₃処理の日（Ｈ）をあらわし、１、２、３
および４は本発明の化合物を経口投与した日
（Ｔ）および粘液を採取した時間（Ｍ）をあらわ
す。 １の日の午前中に採取された粘液はブランクと
みなされ、７は粘液採集後、動物を屠殺する日を
示す。 喀痰の試料は、生物学的および流動学的なパラ
メーターの研究が行なわれるまで冷凍庫中（−20
℃）に保存される。 試料は、1565゜コーンプレート（coneplate）を
備えたブルツクフイールド粘度計（モデルLT
VD）を用いて37℃で相対粘度を測定し、その後
分割してそれぞれタンパク質、リン脂質、ガラク
トース、シアリン酸およびフコースの含量の生物
学的分析に供した。粘液の乾燥重量もまた決定さ
れる。それぞれのパラメーターに対して、累積デ
ータは処理開始後７日のあいだのものであり、そ
れらは台形則によつて計算されたAUC（曲線下面
積）法を用いて外そうされる。最後にデータは、
コントロール（賦形剤処理）、気管支炎でないウ
サギ（賦形剤処理）および0.153MのＳ−カルボ
キシメチルシステインで処理された陽性対照であ
る気管支炎のウサギからえられたデータと比較さ
れる。 第１表に気管支炎のウサギをＳ−カルボキシメ
チルシステインで処理したのちに種々のパラメー
ターに対して決定されたAUC値を、気管支炎の
コントロールと比較した％で示す。

【表】 第１表から明らかなように、すべてのパラメー
ターがＳ−カルボキシメチルシステインの処理に
より変動した。 理想的な粘液調整剤は、粘液の粘度およびタン
パク含量を低減させるものであるべきである。 病的状態において、粘液のタンパク含量が高く
なるが、これには粘液の大分子の異常な生産およ
び毛細血管からの血清タンパクの受動輪送の異常
亢進が関係しうる。 同時に喀痰中のガラクトースおよびシアリン酸
の含量の低下に伴つてムコタンパク含量が低下す
るはずであるが、このことは粘液の粘度に貢献す
るムチンの産生を低下させることを示している。 フコース含量は中性ムチンの産生に関与してい
る。 粘液量の増大は、粘液の溶解液化をおこす局所
修復過程に関与している。この過程は、ある病的
状態におけるように、患者の粘液が付着性で高粘
性で、呼吸路閉塞がおこるようなときは特に望ま
しい。 本発明の２つの化合物を標準のＳ−カルボキシ
メチルシステインと比較して等モル量で経口投与
してえられた結果を気管支炎のコントロールを
100％として比較したAUC値で第２表に示す。

【表】 ２−［（１，３−ジメチルキサンチン−7′−イ
ル）メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸は本
発明の典型的な化合物であり、良好な鎮咳作用と
ともに粘液調整作用を有する。事実、モルモツト
のせき試験においてこの化合物は62mg／Kgの
ED₅₀値を示し（213％の遅延）、コデインと比較
して一層良好な作用持続時間を示す。20mg／Kgの
投与量において、この化合物はイヌにおいてせき
刺激の32％抑制を示し、その作用持続時間におい
てコデインと有利に比較される。遊離のまたはエ
ステル化されたカルボキシル基を有する４−カル
ボキシキサンチニル−メチルチアゾリジンもま
た、鎮咳剤として有効であり、モルモツトのせき
試験では50〜65mg／KgのED₅₀値を示し、イヌの
せき刺激試験でも38％から50％の抑制を誘発しう
る。 鎮咳剤としてのこの作用はまた粘液調整作用も
あわせもつており、これは少くともＳ−カルボキ
シメチルシステインと等効力である。 モルモツトのせき試験およびイヌのせき試験
は、異なる起源のせきの治療およびせきの発作に
よつてひきおこされた痛みの軽減に有用な物質の
スクリーニングのために有効で信頼しうる方法で
ある。 したがつて、本発明の化合物はせきの発作を防
ぎ減じるために患者の治療に有用であろう。それ
ゆえ、本発明の化合物はまた失神をおこしうるせ
きの発作を抑制するためにも有用である。 せきが気腫性ブレブの破裂や助骨骨折をおこす
かもしれないので、激しいせきの予防および抑制
もまた非常に有用である。 せきによつてひきおこされた助骨骨折は他の点
では正常な患者でおこるかもしれないが、その発
生は多発性骨髄腫、オステオポローシスおよび骨
溶解性転移にみられる病理学的骨折の可能性を少
なくとも高めるであろう。 鎮咳剤としての本発明による特に好ましい化合
物はつぎのようなものである。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸、および
C₁〜C₅アルコールとのそのエステル、 ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸、および
C₁〜C₅アルコールとそのエステル、 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（2″−ヒドロキシエチル−ア
ミノエチルアミノ）プロピオニル］チアゾリジ
ン、 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（4″−ヒドロキシエチル−ピ
ペラジン−1″−イル）プロピオニル］チアゾリジ
ン。 慢性気管支炎のようなある病理的条件において
は、大量の喀痰を放出する咳を抑制してしまうこ
とは必ずしも望ましいことではなく、非常に強い
粘液調整作用とともに鎮咳剤としての適度な作用
が非常に望ましい。あるばあいには、咳を早期に
抑制してしまうと気管支内に粘液が停留し、肺胞
の換気を妨げたり、肺が諸感染に抵抗する力を妨
げてしまうことがある。 結果として、選択的な粘液調整剤を処理するこ
とによつて粘液にひきおこされた変化は、せきの
発作の数を低減させる。 このような目的にしたがつて減じられた鎮咳作
用とともに高い粘液調整作用を示す、特に有用で
好ましい化合物はつぎのようなものである。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］チアゾリジン、 ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］チアゾリジンおよびその３−アセチルチ
オアセチル誘導体、 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−チア−5′−カルボキシ−アセ
チルアミノ−ヘキサノイル］チアゾリジン、 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（イミダゾール−1″−イル）
プロピオニル］チアゾリジン。 特に好ましい粘液調整剤は２−［（1′，3′−ジメ
チルキサンチン−7′−イル）メチル］−チアゾリ
ジンとイミダゾール−1′−イル−アルカン酸
（imidazol−1′−yl−alkanoic）、カフエー酸、フ
エルラ酸、（３−ホルホリニルメチル−４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ）ケイ皮酸および（３−ピ
ロリジニルメチル−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ）ケイ皮酸のような酸とのアミドである。 上記の化合物は、数値であらわされた流動学的
パラメーター（タンパク質、リン脂質、フコー
ス、シアリン酸および粘度）を出発のチアゾリジ
ンでえられたものと同様に、しかし一層低い投力
量で変化させる。 特に、本発明でのこれらの後者の化合物はま
た、気管および気管支平滑筋の弛緩をひきおこす
著しい作用で特徴づけられる。たとえば、化合物
２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）
メチル］−３−［3′−モルホリニルメチル−4′−ヒ
ドロキシ−5′−メトキシシナモイル］チアゾリジ
ンは、「インビトロ」においてメタコリンで収縮
させたモルモツトの気管平滑筋の細片を1.9×
10^-4MのED₅₀値で弛緩させうる。この新規な物
質の鎮痙作用は、ジヒドロキシプロピルテオフイ
リン（ED₅₀値は0.76×10^-4M）のそれと有利に比
較される。 頚静脈内投与したのち、該化合物は、麻砕した
モルモツトにヒスタミンを静脈内投与することに
よつてひきおこされた気管支けいれんの消散（コ
ンゼツト−レスラー（Konzett−Ressler）の試
験）におけるアミノフイリンよりも少なくとも４
倍の活性を有するように思われる。 したがつて、一般式（）であらわされる化合
物は鎮咳剤、気管支拡張剤および粘液調整剤とし
て有効である。それらの化合物は、経口、舌下、
静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、または吸入経路
で投与されてよい。 粘液調整作用が要求されるばあいには、吸入経
路が特に好ましい。 本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状
態、体重および年令、および投与経路により0.05
から約５mg／Kg／日のあいだで変動する。 吸入経路での好ましい投与量は0.05から１mg／
Kg／日のあいだである。 上述したように、本発明の化合物はヒトおよび
動物の両方に対して種々の剤型、すなわち、経口
的には錠前、カプセルまたは液剤として；直腸内
には座前として；非経口的には皮下、または筋肉
内で、救急のばあいには静脈内投与が望ましい；
アエロゾルの形または噴霧器のための溶液の形で
の吸入によつて；長期の作用のためには滅菌植込
剤型で投与しうる。本発明の化合物を含有する医
薬組成物は、従来の方法によつて製造されてよ
く、通常のキヤリヤーおよび／または希釈剤を含
有していてよい。 たとえば、静脈内への投与または注入のために
は、滅菌等張水溶液が好ましい。皮下または筋肉
内注射のためには、水性または非水性媒質中の無
菌溶液または懸濁液が用いられてよく、組織植込
のためには、滅菌錠剤または化合物を含有または
浸み込ませたシリコンゴムカプセルが用いられ
る。 通常のキヤリヤーまたは希釈剤には、たとえ
ば、水、ゼラチン、ラクトース、ブドウ糖、シヨ
糖、マニトール、ソルビツト、セルロース、タル
ク、ステアリ酸、ステアリ酸カルシウムまたはマ
グネシウム、グリコール、デンプン、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、アルギン酸またはアルギン
酸塩、レシチン、ポリソルベートおよび植物油な
どがある。 噴霧器による投与のためには、水中のナトリウ
ム塩（および／または硝酸塩）のような好ましく
は塩の形の本発明の化合物の懸濁液または溶液が
用いられうる。または、製剤は、ジクロロジフル
オロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン
のような通常の液化されたプロペラントの１つの
中の本発明の化合物の溶液または懸濁液の形であ
ることができ、エアロゾルボンべのような加圧容
器から投与されうる。化合物がプロペラントに溶
けないばあいには、エタノール、ジプロピレング
リコールおよび／または界面活性剤のような共溶
媒（Co−solvent）を製剤に加える必要があるか
もしれない。 以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本
発明は実施例のみに限定されるものではない。 実施例 １ シスタミン塩酸塩1.65ｇと酢酸カリウム1.47ｇ
を含む70％酸水溶液10mlを、テオフイリンアセト
アルデヒドジメチルアセタール2.4ｇに添加し、
該混合物を還流温度で３時間加熱した。えられた
懸濁液を水で希釈し、沈澱物を濾過して水で洗浄
し、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イ
ル）メチル］チアゾリジン2.4ｇをえた。融点141
〜143℃、（エタノールから結晶化したもの） 実施例 ２ テオブロミンアセトアルデヒド2.4ｇを含むエ
タノール溶液70mlをシステイン塩酸塩2.12ｇと酢
酸カリウム1.4ｇを含む水溶液10mlに添加した。
該懸濁液を室温で一晩撹拌し、水で希釈して、濾
過した。エタノールから結晶化し、融点157〜160
℃の２−［（3′，7′）−ジメチルキサンチン−1′−
イ
ル）メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸をえ
た。 実施例 ３ 実施例１および実施例２と同様の方法でシステ
インエチルエステル塩酸塩、システイン塩酸塩、
ｄ−およびｌ−ペニシラミンをテオフイリンアセ
トアルデヒド、テオブロミンアセトアルデヒドお
よび対応するジアルキルアセタール類を反応さ
せ、以下にあげる化合物を生成した。 ２−［（3′，7′）−ジメチルキサンチン−1′−イ
ル）メチル］チアゾリジン；融点：166〜167℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸；融点：
147〜150℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−４−カルボエトキシチアゾリジン；融
点：111〜113℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−４−カルボエトキシチアゾリジン；融
点：129〜130℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−
カルボン酸；融点：132〜135℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−
カルボン酸；融点：125〜130℃ 実施例 ４ 塩化メタンスルホニル0.15mlを攪拌している２
−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メ
チル］チアゾリン0.25ｇを含むピリジン3.5mlに
滴下し、０℃で冷却した。30分後該混合物を室温
まで加熱し、１時間後硫酸水溶液で希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。 通常の処理をしたのち残渣をエタノールから結
晶化させ、融点206℃の２−［（1′，3′−ジメチル
キサンチン−7′−イル）メチル］−３−メタンス
ルホニル−チアゾリジン0.24ｇをえた。 実施例 ５ 実施例４と同様の方法で塩化メタンスルホニ
ル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエン
スルホニルを使用して、以下の化合物をえた。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−エタンスルホニルチアゾリジン；
融点：208℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−フエニルスルホニルチアゾリジ
ン；融点：215〜220℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−ｐ−トルエンスルホニルチアゾリ
ジン；融点：215〜218℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−メタンスルホニルチアゾリジン；
融点：210〜213℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−エタンスルホニルチアゾリジン；
融点：210〜215℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−メタンスルホニルチアゾリジン；
融点：220〜222℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−ｐ−トルエンスルホニルチアゾリ
ジン；融点：220〜222℃ 実施例 ６ ０℃に冷却したα−クロルアセチルクロライド
0.31mlを含むジクロルエタン２mlの溶液を攪拌し
ている２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−
イル）メチル］チアゾリジン１ｇとトリエチルア
ミン0.54mlを含むジクロルエタン10mlの懸濁液に
滴下した。 ０℃で30分、室温で２時間保持したのち、該混
合液を水50mlとジクロルエタン50mlとを用いて分
け、有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を真
空下で蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化
し、融点205〜207℃の２−［（1′，3′−ジメチルキ
サンチン−7′−イル）メチル］−３−クロルアセ
チルチアゾリジン１ｇをえた。 実施例 ７ 実施例６と同様の方法で、２−［（3′，7′−ジメ
チルキサンチン−1′−イル）メチル］チアゾリジ
ン、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イ
ル）メチル］チアゾリジン、α−クロロアセチル
クロライド、α−ブロモプロピオニルクロライ
ド、シクロプロピルカルボニルクロライド、シク
ロヘキシルプロピオニルクロライド、シクロペン
チルプロピオニルクロライドおよびエチルオキザ
リルクロライドを使用して以下の化合物をえた。 ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−クロロアセチルチアゾリジン；融
点：208〜210℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−シクロプロピルカルボニル−チア
ゾリジン；融点：210〜212℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（2′−ブロモ）−プロピオニル−チ
アゾリジン；融点：215〜218℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロヘキシル）プロピオニ
ル−チアゾリジン；融点：170〜172℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロペンチル）プロピオニ
ル−チアゾリジン；融点：175〜177℃ ２−［（3′，7′）−ジメチルキサンチン−1′−イ
ル）メチル］−３−エチルオキザリルチアゾリジ
ン；融点：142〜144℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−シクロプロピルカルボニル−チア
ゾリジン；融点：210〜212℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（2′−ブロモ）プロピオニル−チア
ゾリジン；融点：220〜222℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロヘキシル）プロピオニ
ル−チアゾリジン；融点：165〜166℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロペンチル）プロピオニ
ル−チアゾリジン；融点：168〜170℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−エチルオキザリル−チアゾリジ
ン；融点：150〜152℃ 実施例 ８ チツ素雰囲気下、クロロ炭酸エチル1.14mlを含
んだ無水のsym−ジクロルエタン５mlの溶液を、
攪拌している−20℃に冷却したアセチルチオ酢酸
1.6ｇとトリエチルアミン1.7mlを含んだ無水の
sym−ジクロルエタンの溶液に滴下した。 １時間後、該混合物を２−［（1′，3′−ジメチル
キサンチン−7′−イル）メチル］チアゾリジン
2.8ｇを含む無水のsym−ジクロルエタン10mlの
溶液で処理し、室温まで加熱した。３時間後、水
および氷を加えた。有機相を５％の炭酸水素ナト
リウムと水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。エタノー
ルからの結晶化によつて融点202〜204℃の２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−アセチルチオアセチル−チアゾリジン
をえた。 実施例 ９ チオ酢酸カリウム2.4ｇを攪拌している２−
［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル）メチ
ル］−３−クロロアセチル−チアゾリジン3.5ｇを
含む無水のアセトン100mlの懸濁液に添加した。
３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水100mlとク
ロロホルム150mlとを用いて分けた。有機相を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液と水で中性になるま
で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をエタノールから
結晶化し、融点116〜120℃の２−［（3′，7′−ジメ
チルキサンチン−1′−イル）メチル］−３−アセ
チルチオアセチル−チアゾリジン3.2ｇをえた。 実施例 10 チツ素雰囲気下、２−［（2′，4′−ジメチルキサ
ンチン−7′−イル）メチル］−３−α−クロロア
セチルチアゾリジン0.9ｇを含むジクロルエタン
50mlの溶液を、チオ安息香酸0.55ｇおよびテトラ
ブチルアンモニウムブロマイド0.15ｇで、ならび
に炭酸カリウム0.53ｇを含む水溶液25mlで処理し
た。該混合物を一夜間撹拌した。有機相を水25ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発させ、融点210〜213℃の２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−ベンゾイルチオアセチル−チアゾリジ
ン0.85ｇをえた（析出化溶媒；エタノール）。 実施例 11 実施例10と同様の方法で、α−メルカプト酢酸
のベンゾイルエステル、シクロヘキシルプロピオ
ニルエステル、シクロペンチルプロピオニルエス
テルおよび３，４−ジアセトキシ−シンナモイル
エステルを２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−
7′−イル）メチル］チアゾリジンおよび２−
［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル］メチ
ル］チアゾリジンと反応させ、以下の化合物をえ
た。 ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
］
メチル］−３−ベンゾイル−チオアセチル−チア
ゾリジン；融点：220〜223℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
］
メチル］−３−（3′−シクロペンチルプロピオニル
−チオ）アセチル−チアゾリジン；融点：210〜
213℃ ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロペンチルプロピオニル
−チオ）アセチル−チアゾリジン；融点：215〜
217℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′−シクロヘキシルプロピオニル
−チオ）アセチル−チアゾリジン；融点：200〜
203℃ ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（３，４−ジアセトキシ−シンナモ
イル−チオ）アセチル−チアゾリジン；融点：
200〜205℃ 実施例 12 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−α−クロロアセチルチアゾリジン
3.5ｇとヨウ化ナトリウム2.1ｇを含むメチルエチ
ルケトン50mlの懸濁液を撹拌しながら12時間還流
した。溶媒を取り去つたのち、残渣をクロロホル
ムと水とを用いて分けた。有機相を重炭酸ナトリ
ウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、もう一度水で洗浄した。溶媒を蒸発後、え
られた残渣をエタノールから結晶化させ、融点
210〜212℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン
−7′−イル）メチル］−３−α−イオドアセチル
−チアゾリジン3.4ｇをえた。 実施例 13 不活性ガス雰囲気下、30％水酸化アンモニウム
水溶液1.5mlを攪拌している２−［（1′，3′−ジメチ
ルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−アセチ
ルチオアセチル−チアゾリジン0.5ｇを含むシメ
トキシエタンの溶液に加えた。２時間後、混合物
を水で希釈し過剰のアンモニアを真空下で取り去
り、えられた固体を濾過した。エタノールで洗浄
した後、融点；276〜278℃の２−［（1′，3′−ジメ
チルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−α−
メルカプト−アセチル−チアゾリシン0.25ｇがえ
られた。同様に融点271〜273℃の２−［（3′，7′−
ジメチルキサンチン−1′−イル）メチル］−３−
α−メルカプトアセチル−チアゾリシンを生成し
た。 実施例 14 クロロ炭酸イソブチル1.44mlを含むメチレンク
ロライド６mlの溶液を−20℃に冷却した（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）酢酸1.73ｇとトリ
エチルアミン1.52mlを含むメチレンクロライド50
mlの溶液に滴下した。混合物を−20℃で45分間保
ち、その後、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン
−7′−イル）メチル］−３−メルカプトアセチル
−チアゾリジン4.6ｇを含むメチレンクロライド
の溶液を加えた。該混合物を−20℃で45分間保
ち、それを室温まで加熱した。通常の処理をした
後、融点212〜214℃の２−［（1′，3′−ジメチルキ
サンチン−7′−イル）メチル］−３−（4′−メチル
ピペラジン−1′−イル）アセチル−チオアセチル
−チアゾリジンをえた。 同様に、融点208〜210℃の２−［（3′，7′−ジメ
チルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−（4′−
メチルピペラジン−1′−イル）アセチル−チオア
セチル−チアゾリジンをえた。 実施例 15 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−クロルアセチル−チアゾリジン１
ｇを含むDMSO10mlの溶液をナトリウムイミダ
ゾール0.5ｇで処理した。一夜間室温で撹拌した
後、該混合物を水で希釈しクロロホルムで抽出し
た。通常の処理を行なつた後エチルエーテルから
結晶化させ、融点235〜238℃の２−［（1′，3′−ジ
メチルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−（イ
ミダゾール−１−イル）アセチル−チアゾリジン
0.6ｇをえた。 同様の方法で、融点231〜234℃の２−［（3′，
7′−ジメチルキサンチン−1′−イル）メチル］−
３−（イミダゾール−１−イル）アセチル−チア
ゾリジンを生成した。 実施例 16 無水コハク酸0.48ｇを２−［（3′，7′−ジメチル
キサンチン−7′−イル）メチル］−チアゾリシン
1.9ｇとジメチルアミノピリジン63mgを含む無水
のピリジン溶液に加えた。一晩おいた後。該溶液
を水で希釈し、2N−の硫酸で酸性にした。水相
をクロロホルムで抽出し集めた有機相を水で洗浄
した。溶媒を蒸発した後、残渣をメタノール／エ
チルエーテルから結晶化して、融点200〜202℃の
２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル）
メチル］−３−（3′−カルボキシプロピオニル）チ
アゾリジン0.4ｇをえた。 同様に、融点208〜210℃の２−［（1′，3′−ジメ
チルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−（3′−
カルボキシプロピオニル）チアゾリジンをえた。 実施例 17 ナトリウムイミダゾールの代わりにチオ酢酸カ
リウムを使用して、実施例15と同様の方法で、融
点116〜120℃の２−［（3′，7′−ジメチルキサンチ
ン−1′−イル）メチル］−３−アセチルチオアセ
チル−チアゾリジンをえた。 実施例 18 ナトリウムイミダゾールの代わりにチオ安息香
酸カリウムを用いて、実施例15と同様の方法で、
融点210〜213℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサン
チン−7′−イル）メチル］−３−ベンゾイルチオ
アセチル−チアゾリジンをえた。 実施例 19 1.38ｇの炭酸カリウムと1.275mlのＮ−メチル
ピペラジンを２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン
−7′−イル）メチル］−３−α−クロロアセチル
−チアゾリジン3.57ｇを含む無水のアセトニトリ
ル50mlの溶液に加えた。該懸濁液を撹拌下、１時
間還流した。溶媒を取り去つた後、残渣を水とク
ロロホルム上を用いて分け、有機相を水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残
渣をエチルエーテルから結晶化させ、融点222〜
225℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−
イル）メチル］−３−（4′−メチルピペラジン−
1′−イル）アセチル−チアゾリジン2.85ｇをえ
た。 実施例 20 原料として２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン
−1′−イル）メチル］−３−α−クロロアセチル
−チアゾリジンを使用し、実施例19と同様の方法
で融点175〜180℃の２−［（3′，7′−ジメチルキサ
ンチン−1′−イル）メチル］−３−α−（4′−メチ
ルピペラジン−1′−イル）アセチル−チアゾリジ
ンを生成した。 実施例 21 1.23ｇのトリフエニルホスフインを２−［（1′，
3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチル］−
３−α−クロロアセチル−チアゾリジン1.3ｇを
含む無水のアセトニトリル15mlの溶液に加えた。
該混合物を４時間加熱還流し、冷却した後エチル
エーテル15mlで希釈した。結晶沈澱を濾過し、エ
チルエーテルで洗浄し、融点238〜240℃の２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−α−トリフエニルホスホニウム−アセ
チル−チアゾリンクロライド２ｇをえた。メチレ
ンクロライド30mlとフエノールフタレインアルコ
ール溶液数滴をこの生成物を含んだ30mlの水溶液
に加えた。それからピンク色を持続するようにな
るまで0.1N−水酸化ナトリウム水溶液を加える。
有機相を分離し、水で洗浄し、蒸発乾固し、融点
122〜126℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン
−7′−イル）メチル］−３−トリフエニルホスフ
イリデンメチルカルボニル−チアゾリジン1.6ｇ
をえた。この化合物0.9ｇを含むジメチルスルホ
キシド６mlの溶液を４−アセトキシ−３−メチキ
シベンズアルデヒド0.3ｇで処理した。室温で２
時間保持した後、該容液を水100mlで希釈し、メ
チレンクロライドで抽出した。溶媒を除去した
後、残渣を酢酸エチルから結晶化させ、融点208
〜210℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−
7′−イル）メチル］−３−（4′−アセトキシ−3′−
メトキシ）シンナモイル−チアゾリジン0.7ｇを
えた。 実施例 22 不活性ガス雰囲気下、クロロ炭酸エチル0.44ml
を含むメチレンクロライド２mlを３，４−ジアセ
トキシケイ皮酸１ｇとトリエチルアミン0.55mlを
含むメチレンクロライド15mlの溶液に撹拌下に加
えた。該混合物を−20℃で１時間撹拌した。２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］チアゾリジン1.02ｇを含むメチレンクロライ
ド10mlの溶液を滴下し、えられた混合物を室温で
一夜間撹拌した。通常の処理を行なつた後、残渣
をエチルエーテルから結晶化し、融点190〜195℃
の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（3′，4′−ジアセトキシ）シンナモ
イル−チアゾリジン0.9ｇをえた。 実施例 23 細かい粉末の炭酸カリウム0.32ｇを２−［（1′，
3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチル］−
３−（3′，4′−ジアセトキシ）シンナモイル−チ
アゾリジン0.5ｇを含むエタノール５mlの溶液に
加え、懸濁液を２時間撹拌した。溶媒を真空下蒸
発させ、残渣をリン酸水素ナトリウム水溶液とク
ロロホルムを用いて分けけた。中性になるまで水
で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下蒸発乾固した。えられた残渣をエチルエー
テルから結晶化し、融点195〜199℃の２−［（1′，
3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチル］−
３−（3′，4′−ジヒドロキシ）シンナモイル−チ
アゾリジン0.2ｇをえた。 実施例 24 ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］チアゾリジンから実施例22および23と同
様の方法で融点205〜207℃の２−［（3′，7′−ジメ
チルキサンチン−1′−イル）メチル］−３−（3′，
4′−ジヒドロキシ）シンナモイル−チアゾリジン
をえた。 実施例 25 ジシクロヘキシルカルボイミド2.26ｇを含む
DMF10mlの溶液を２−［（1′，3′−ジメチルキサン
チン−7′−イル）メチル］チアゾリジン2.81ｇ、
Ｎ−アセチルシステイン1.28ｇおよび４−ジメチ
ルアミノ−ピリジンを含むDMF25mlの懸濁液を
０℃で冷却しながら撹拌下に加えた。12時間後、
ジシクロヘキシル尿素を濾去して、溶媒を真空下
に濃縮した、通常の処理をした後、残渣をイソプ
ロパノールで結晶化して、融点204〜205℃の２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−（Ｎ−アセチルグリシニル）チアゾリジ
ン3.5ｇをえた。 同様の方法で、２−［（3′，7′−ジメチルキサン
チン−1′−イル）メチル］チアゾリジンを用い
て、２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イ
ル）メチル］−３−（Ｎ−アセチルグリシニル）チ
アゾリジンをえた。 実施例 26 実施例25と同様の方法で、Ｎ−ホルミルグリシ
ン25ｇを適当なチアゾリジンと反応させることで
以下の生成物がえられた。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（Ｎ−ホルミルグリシニル）チアゾ
リジン ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
）
メチル］−３−（Ｎ−ホルミルグリシニル）チアゾ
リジン 最後のＮ−ホルミルグリシニル誘導体を含んだ
メタノールの溶液を8N−塩酸を含んだメタノー
ルの溶液を8N−塩酸を含んだイソプロパノール
の溶液で室温で８時間処理し、最初の体積の1/3
まで混合物を濃縮して２−［（1′，3′−ジメチルキ
サンチン−7′−イル）メチル］−３−（グリシニ
ル）チアゾリジン塩酸塩をえた。 実施例 27 ３，５−ジブロモ−サリチルアルデヒド2.79
ｇ、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イ
ル）メチル］−３−（グリシニル）チアゾリシン
3.6ｇおよびトリエチルアミン1.38mlを含むメタ
ノール250mlの溶液を、撹拌しながら還流温度で
３時間加熱し、ついで室温で冷却した。２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−［2′−（3″，5″−ジブロモ−2″−ヒドロ
キシ−ベンジリデン−アミノ）アセチル−チアゾ
リジンを析出させるため、８時間撹拌を続けた。
アルミナ８ｇに支持された10％水素化ホウ素ナト
リウムをこの化合物5.3ｇを含むジクロルエタン
250mlの溶液に撹拌しながら加えた。６時間後、
有機相を濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。 次に8N−塩酸を含むイソプロパノール4.8mlで
処理し、融点251〜252℃の２−［（1′，3′−ジメチ
ルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−［（3′，
5′−ジブロモ−6′−ヒドロキシフエニル）メチル
−アミノアセチル］−チアゾリジン4.7ｇをえた。 実施例 28 アクリロイルクロライド0.88mlを０℃に冷却さ
れた２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イ
ル）メチル］チアゾリシン2.8ｇ、トリエチルア
ミン1.52mlおよび無水のメチレンクロライド50ml
の混合物へ撹拌下に滴下しながら加えた。該混合
物を室温で暖め、１時間加熱還流した。有機相を
水、５％水酸化ナトリウム、ついで水の順で洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を真
空下で蒸発して乾固し粗生成物をイソプロピルア
ルコールから結晶化させ、融点190〜192℃の２−
［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）メチ
ル］−３−（プロペノイル）チアゾリジン2.7ｇを
えた。 実施例 29 ２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール
0.21mlを２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−
7′−イル）メチル］−３−（プロペノイル）チアゾ
リジン0.67ｇを含むエタノール10mlの溶液に加
え、該溶液を２時間還流した。溶媒を真空下で蒸
発して乾固し、粗生成物をメチレンクロライド20
ml中に溶解し、えられた溶液を水10mlで２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発して乾固した。 粗生成物の固体をエタノールから結晶化させ、
融点140〜142℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサン
チン−7′−イル）メチル］−３−［3′−（2″−ヒド
ロ
キシエチル−アミノエチル−アミン）プロピオニ
ル］チアゾリジンをえた。 この方法と同じ方法で、Ｎ−（2′−ヒドロキシ
エチル）ピペラジンおよびイミダゾールを用いて
２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）
メチル］−３−［3′−［2″−ヒドロキシエチルピペ
ラジン−1″−イル）プロピオニル］チアゾリジン
と２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［3′−（イミダゾール−1″−イル）
プロピオニル］チアゾリジンをそれぞれ生成し
た。 実施例 30 Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.26
ｇを０℃に冷却された２−［（3′，7′−ジメチルキ
サンチン−1′−イル）メチル］チアゾリジン2.81
ｇ、３−（2′−モルホリノエチル）チオ酢酸2.19
ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン0.12ｇを含
むDMF30mlの溶液に加えた。12時間後、ジシク
ロヘキシル尿素を濾過によつて取り除き、有機相
を真空下で濃縮し、クロロホルム150mlに溶解し
た残渣を５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
真空下で取り除き、油状の残渣をエタノールから
結晶化させ、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン
−7′−イル）メチル］−３−［3′−（2″−モルフオ
リ
ノエチル）チオアセチル］チアゾリジン3.5ｇを
えた。 同様の方法で、２−［（1′，3′−ジメチルキサン
チン−7′−イル）メチル］−３−［2′−（4″−メチ
ル
−ピペラジノエチル）チオアセチル］チアゾリジ
ンを生成した。 実施例 31 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（トリフエニルホスフイリデン）−
メチル−カルボニル）チアリゾン0.9ｇを含む無
水のDMSO6ml溶液を３−モルフオリニルメチル
−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデ
ヒド0.38ｇで撹拌下、室温で処理した。24時間
後、混合物をクロロホルム50mlで希釈し、水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮した。酢酸エチルで数回結晶化し、次
にエタノールから結晶化して、融点182〜184℃の
純粋な２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−
イル）メチル］−３−［（３−モルフオリニルメチ
ル4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）シンナモイ
ル］チアゾリジン0.7ｇをえた。 同様の方法で以下の化合物を生成した。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（3′−ピロリジニルメチル−4′−
ヒドロキシ−5′−メトキシ）シンナモイル］チア
ゾリジン ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（3′−ジメチルアミノ−メチル−
4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ）シンナモイル］
チアゾリジン 実施例 32 実施例31と同様の方法で、アルデヒドとして２
−（4′−メチルピペラジン−1′−イル）エタナー
ル、２−（モルフオリン−1′−イル）エタナール
およびｐ−フルオロベンズアルデヒドを用いて以
下の化合物をえた。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（５−モルフオリニル）−２−ブテ
ノイル−チアゾリジン ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（4′−メチルピペラジン−1′−イ
ル）−２−ブテノイル］チアゾリジン ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−（4′−フルオロ）シンナモイル−チ
アゾリジン 実施例 33 実施例25および26と同様の方法で酸としてフエ
ノキシ酢酸、（2′−エトキシ−エチルオキシ）酢
酸、および（2′−ジエチルアミノ−エチルオキ
シ）酢酸を用いて以下の化合物を生成した。 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−フエノキシアセチル−チアゾリジ
ン２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（2′−エトキシ）−エチルオキシア
セチル］チアゾリジン ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−［（２−ジエチルアミノ）エチルオ
キシ−アセチル］チアゾリジン 実施例 34 不活性ガス雰囲気下、シスタミン塩酸塩1.13ｇ
を２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
）
メチル］−３−プロペノイル−チアゾリジン2.6ｇ
を含むメタノール100mlで還流温度にて８時間処
理した。 反応混合物を冷却し、２日後結晶性析出物を濾
過し、２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−
イル）メチル］−３−［3′−（2″−エチル−アミノ
−チオ）プロピオニル］チアゾリジン塩酸塩3.5
ｇをえた。 同様の方法で、ナトリウムメチラートの触媒量
の存在下、Ｎ−アセチルシステインを用いて、融
点240〜242℃の２−［（1′，3′−ジメチルキサンチ
ン−7′−イル）メチル］−３−［（4′−チア−5′−
カ
ルボキシ−５−アセチルアミノ）ヘキサノイル］
チアゾリジンをえた。 実施例 35 Ｎ−アセチルシステイン２ナトリウム塩2.5ｇ
を含むメタノール20mlの溶液を２−［（1′，3′−ジ
メチルキサンチン−7′−イル）メチル］−３−ク
ロロアセチル−チアゾリジン３ｇを含む
DMSO10mlの溶液で処理した。室温で３時間保
持後、該混合物を蒸発させて減量し、残渣をクロ
ロホルムと20％リン酸水素ナトリウム水溶液とを
用いて分けた。通常の処理をした後の有機相から
２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）
メチル］−３−（3′チア−5′−カルボキシ−5′−ア
セチルアミノ−ペンタノイル）チアゾリジンをえ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル；R₂は酸素原子または遊離のもしくはエス
   テル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水
   素原子またはメチル基；Ｐは０または１；R₁は
   水素原子、炭素数１〜２のアルキルスルホニル
   基、置換されていないまたはモノまたはポリ置換
   されたフエニルスルホニル基、式【式】（式 中、R₅は水素原子、（−CH₂）−_oＱまたは
   【式】 （式中、ｎは０または１〜７の整数；P₁およ
   びP₂はともに水素原子またはいずれか一方が水
   素原子であり、他方が炭素数１〜４の低級アルキ
   ル基またはフエニル基、Ｑは水素原子；炭素数３
   〜４の枝鎖を有するアルキル基；炭素数３〜７の
   シクロアルキル基；遊離のまたはエステル化され
   たカルボキシル基；ハロゲン原子；SH；NH₂；
   モノまたはジ置換されたアミノ基、ｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノ基または炭素数が１〜２のアク
   リルアミノ基；Ｏ−Ｔ鎖で表わされるエーテル
   基、Ｓ−Ｔ鎖で表わされるチオエーテル基（ここ
   でＴは置換されていないまたはモノまたはポリ置
   換されたフエニル環または式 （CH₂）−_nT₁（式中、T₁はＨ、OH、OCH₃、
   OC₂H₅、HOCH₂−CH₂−、遊離またはエステル
   化されたカルボキシル基、NH₂、炭素数１〜２
   のアクリルアミノ基またはモノまたはジ置換アミ
   ノ基）および式【式】（式中、Reは水 素原子、メチル基またはエチル基を示す）よりな
   る群から選ばれた基、ｍは１〜３の整数を示
   す）；置換されていないまたまたはメタ、オルト
   およびパラ位でモノまたはポリ置換されたフエニ
   ル、フエノキシまたはフエニルチオ環；式（−CH₂
   ）−_nSCO（−CH₂）−_oP₃（式中、ｍおよびｎは前記と
   同じ、P₃は炭素数が１〜７の直鎖または枝鎖を
   有するアルキル鎖、炭素数３〜６のシクロアルキ
   ル基、置換されたアミノ基、オルト、メタおよび
   パラ位に任意にモノあるいはポリ置換されたフエ
   ニル基またはフエノキシ環をあらわす）であらわ
   される化合物；および式： （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であ
   つてもよい）で表わされるアルケニル鎖からなる
   群より選ばれた基を表わす；モノ置換されたアミ
   ノ基は、炭素数が１〜６である直鎖または枝鎖を
   有するアルキル基または −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂−OH、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−OHまたは で表わされる基によつて置換されたアミノ基を表
   わす；ジ置換されたアミノ基の置換基は、直鎖ま
   たは枝鎖を有する炭素数が１〜６であるアルキル
   基；またはそれらが一緒になつてモルホニル−１
   −イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１
   −イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、チ
   オモルホリン−１−イル、４−エチル−ピペラジ
   ン−１−イル、４−（2′−フルオロフエニル）ピ
   ペラジン−１−イル、イミダゾル−１−イル、３
   −ピリジルもしくは４−ピリジルのような飽和さ
   れていないまたは飽和されたチツ素環を表わす；
   モノまたはポリ置換されたフエニル基は、フツ素
   原子によつてパラ位に、塩素原子によつてメタお
   よび／またはパラ位に、またはCF₃によつてメタ
   位に置換されたフエニル基、または式： （式中、Z₁はＨまたはCOCH₃、Z₂はＨ、CH₃
   またはCOCH₃およびP₄は水素原子、アミノメチ
   ル基、P₄は、上記で定義したような炭素数が１
   〜２のアシルアミノメチル基またはモノまたはジ
   置換されたアミノメチル基からなる群よりえらば
   れた基を表わす）で表わされるフエニル基を表わ
   す）で表わされるキサンチニルメチルチアゾリジ
   ン。 ２ 式（）においてR₂、R₃およびR₄が水素原
   子、R₁が式R₅CO（式中、R₅は上記で定義したも
   のを示す）で表わされるアシル基である特許請求
   の範囲第１項記載のキサンチニルメチルチアゾリ
   ジン。 ３ 式（）において、R₂、R₃およびR₄が水素
   原子、R₁が置換されたまたは置換されていない
   シンナモイル基である特許請求の範囲第１項記載
   のキサンチニルメチルチアゾリジン。 ４ 式（）の化合物が、 ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸およびそ
   のメチルおよびtert−ブチルエステル； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］チアゾリジン−４−カルボン酸およびそ
   のメチル、エチルおよびtert−ブチルエステル； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−（イミダゾール−1′−イル）アセチ
   ル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−（イミダゾール−1′−イル）アセチ
   ル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［（3′，4′−ヒドロキシ）シンナモ
   イル］チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３［（3′，4′−ジヒドロキシ）シンナモ
   イル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ）
   シンナモイル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ）
   シンナモイル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（4″−ヒドロキシエチルピペ
   ラジン−1″−イル）プロピニル］チアゾリジン； ２−［1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル）
   メチル］−３−（3′−モルホリノメチル−4′−ヒド
   ロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾリ
   ジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−（3′−ピロリジル−メチル−4′−ヒ
   ドロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾ
   リジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−ピロリジニルメチル−4′−ヒ
   ドロキシ−3′−メトキシ−シンナモイル）チアゾ
   リジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−チア−5′−カルボキシ−5′−
   アセチルアミノ−ペンタノイル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［4′−チア−6′−カルボキシ−6′−
   アセチル−アミノ−ヘキサノイル］チアゾリジ
   ン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（2″−エトキシエチロキシ）
   アセチル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（イミダゾール−1′−イル）
   プロピニル］チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−グリシニル−チアゾリジン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−グリシニル−チアゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−（Ｎ−アセチル）グリシニル−チア
   ゾリジン； ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（2″−ヒドロキシエチルアミ
   ノ）エチルアミノ−プロピオニル］チアゾリジ
   ン； ２−［（3′，7′−ジメチルキサンチン−1′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（2″−ヒドロキシエチルアミ
   ノ）エチルアミノ−プロピオニル］チアゾリジ
   ン；および ２−［（1′，3′−ジメチルキサンチン−7′−イル
   ）
   メチル］−３−［3′−（4″−ヒドロキシエチルピペ
   ラジン−1″−イル）プロピオニル］チアゾリジン からなる群よりえらばれた化合物である特許請求
   の範囲第１項記載のキサンチニルメチルチアゾリ
   ジン。 ５ 式（）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル、ＹおよびY′はともに炭素数が１〜２のア
   ルコキシ基、または一緒になつてカルボキシル基
   を表わす）を式（）： （式中、R₂は酸素原子または遊離もしくはエ
   ステル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は
   水素原子またはメチル基を示す）で表わされるア
   ミノアルカンチオールと反応させ、えられた式
   （ａ）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄は上記で定義された
   基を示す）を、つぎに任意に無水コハク酸、無水
   グルタル酸または、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ） Ｑ（−CH₂）−_oCOZ （ａ） P₅−SO₂−Hal （ｃ） （式中、ｎは０または１〜７の整数；P₁およ
   びP₂はともに水素原子またはいずれか一方が水
   素原子であり、他方が炭素数１〜４の低級アルキ
   ル基またはフエニル基、Ｑは水素原子；炭素数３
   〜４の枝鎖を有するアルキル基；炭素数３〜７の
   シクロアルキル基；遊離のまたはエステル化され
   たカルボキシル基；ハロゲン原子；SH；NH₂；
   モノまたはジ置換されたアミノ基；ｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノ基または炭素数が１〜２のアク
   リルアミノ基；Ｏ−Ｔ鎖で表わされるエーテル
   基、Ｓ−Ｔ鎖で表わされるチオエーテル基（ここ
   でＴは置換されていないまたはモノまたはポリ置
   換されたフエニル環または式（CH₂）−_nT₁（式中、
   T₁はＨ、OH、OCH₃、OC₂H₅、HOCH₂−CH₂
   −、遊離またはエステル化されたカルボキシル
   基、NH₂、炭素数１〜２のアクリルアミノ基ま
   たはモノ、またはジ置換アミノ基）および式
   【式】（式中、Reは水素原子、メチル 基またはエチル基を示す）よりなる群からえらば
   れた基、ｍは１〜３の整数を示す）；置換されて
   いないまたまたはメタ、オルトおよびパラ位でモ
   ノまたはポリ置換されたフエニル、フエノキシま
   たはフエニルチオ環；式（−CH₂）−_nSCO（−CH₂）−_o
   P₃（式中、ｍおよびｎは前記と同じ、P₃は炭素数
   が１〜７の直鎖または枝鎖を有するアルキル鎖、
   炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換されたア
   ミノ基、オルト、メタおよびパラ位に任意にモノ
   あるいはポリ置換されたフエニル基またはフエノ
   キシ環をあらわす）であらわされる化合物；およ
   び式： （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であ
   つてもよい）で表わされるアルケニル鎖からなる
   群より選ばれた基、P₅は炭素数が１〜２のアル
   キル基または置換されていない、またはモノまた
   はポリ置換されたフエニル環、Halはハロゲン原
   子、Ｚはハロゲン原子、アジド、活性化されたエ
   ステルまたは無水物を示す）反応させることを特
   徴とする式（）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル； R₂は酸素原子または遊離のもしくはエステル
   化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水素原
   子またはメチル基；Ｐは０または１；R₁は水素
   原子、炭素数１〜２のアルキルスルホニル基、置
   換されていないまたはモノまたはポリ置換された
   フエニルスルホニル基、式【式】（式中、R₅ は水素原子、 （−CH₂）−_oＱまたは【式】（式 中、ｎは０または１〜７の整数；P₁およびP₂は
   ともに水素原子またはいずれか一方が水素原子で
   あり、他方が炭素数１〜４の低級アルキル基また
   はフエニル基、Ｑは水素原子；炭素数３〜４の枝
   鎖を有するアルキル基；炭素数３〜７のシクロア
   ルキル基；遊離のまたはエステル化されたカルボ
   キシル基；ハロゲン原子；SH；NH₂；モノまた
   はジ置換されたアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニ
   ルアミノ基または炭素数が１〜２のアクリルアミ
   ノ基；Ｏ−Ｔ鎖で表わされるエーテル基、Ｓ−Ｔ
   鎖で表わされるチオエーテル基（ここでＴは置換
   されていないまたはモノまたはポリ置換されたフ
   エニル環または式（CH₂）−_nT₁（式中、T₁はＨ、
   OH、OCH₃、OC₂H₅、HOCH₂−CH₂−、遊離ま
   たはエステル化されたカルボキシル基、NH₂、
   炭素数１〜２のアクリルアミノ基またはモノまた
   はジ置換アミノ基）および式【式】 （式中、Reは水素原子、メチル基またはエチル基
   を示す）よりなる群から選ばれた基、ｍは１〜３
   の整数を示す）；置換されていないまたまたはメ
   タ、オルトおよびパラ位でモノまたはポリ置換さ
   れたフエニル、フエノキシまたはフエニルチオ
   環；式（−CH₂）−_nSCO（−CH₂）−_oP₃（式中、ｍおよ
   びｎは前記と同じ、P₃は炭素数が１〜７の直鎖
   または枝鎖を有するアルキル鎖、炭素数３〜６の
   シクロアルキル基、置換されたアミノ基、オル
   ト、メタおよびパラ位に任意にモノあるいはポリ
   置換されたフエニル基またはフエノキシ環をあら
   わす）であらわされる化合物；および式： （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であ
   つてもよい）で表わされるアルケニル鎖からなる
   群より選ばれた基を表わす；モノ置換されたアミ
   ノ基は、炭素数が１〜６である直鎖または枝鎖を
   有するアルキル基または −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂−OH、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−OHまたは で表わされる基によつて置換されたアミノ基を表
   わす；ジ置換されたアミノ基の置換基は、直鎖ま
   たは枝鎖を有する炭素数が１〜６であるアルキル
   基、またはそれらが一緒になつてモルホニル−１
   −イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１
   −イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、チ
   オモルホリン−１−イル、４−エチル−ピペラジ
   ン−１−イル、４−（2′−フルオロフエニル）ピ
   ペラジン−１−イル、イミダゾル−１−イル、３
   −ピリジルもしくは４−ピリジルのような飽和さ
   れていないまたは飽和されたチツ素環を表わす；
   モノまたはポリ置換されたフエニル基は、フツ素
   原子によつてパラ位に、塩素原子によつてメタお
   よび／またはパラ位に、またはCF₃によつてメタ
   位に置換されたフエニル基、または式： （式中、Z₁はＨまたはCOCH₃、Z₂はＨ、CH₃
   またはCOCH₃およびP₄は水素原子、アミノメチ
   ル基、P₄は、上記で定義したような炭素数が１
   〜２のアシルアミノメチル基またはモノまたはジ
   置換されたアミノメチル基からなる群よりえらば
   れた基を表わす）で表わされるフエニル基を表わ
   されるキサンチニルメチルチアゾリジンの製法。 ６ 式（ｅ）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル；R₂は酸素原子または遊離のもしくはエス
   テル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水
   素原子またはメチル基；Ｐは０または１を示す）
   で表わされる化合物を式（）： Ｔ−CHO ……（） （式中、Ｔは置換されていないモノまたはポリ
   置換されたフエニル環または式（CH₂）−_nT₁（式
   中、T₁はＨ、OH、OCH₃、OC₂H₅、HOCH₂−
   CH₂−、遊離またはエステル化されたカルボキシ
   ル基、NH₂、炭素数１〜２のアクリルアミノ基
   またはモノまたはジ置換アミノ基）および式
   【式】（式中、Reは水素原子、メチル 基またはエチル基を示す）よりなる群からえらば
   れた基を示す）と反応させ、えられた化合物を
   式； H₂N（−CH₂）−_nT₁（式中、ｍは１〜３の整数、
   T₁はＨ、OH、OCH₃、OC₂H₅、HOCH₂−CH₂
   −、遊離またはエステル化されたカルボキシル
   基、NH₂、炭素数１〜２のアクリルアミノ基ま
   たはモノまたはジ置換アミノ基）および式
   【式】（式中、Reは水素原子、メチル 基またはエチル基を示す）よりなる群からえらば
   れた基を示す）のアミン類、モノまたはジ置換さ
   れたアミンあるいは式HS（−CH₂）−_oT₁（式中、ｎ
   は０または１〜７の整数、T₁は前記と同じ）の
   チオール、任意にモノまたはジ置換されたチオフ
   エノールからなる群より選ばれた求核化合物との
   ミハエル反応に任意に供することを特徴とする式
   （）： （式中、R₁は−CH＝CH−Ｔ；R₂、R₃、R₄、
   ＲおよびＰは前記と同じ）で表わされる化合物の
   製法。 ７ 式（ｄ） （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル；R₂は酸素原子または遊離のもしくはエス
   テル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水
   素原子またはメチル基；Ｐは０または１；P₁お
   よびP₂の少なくとも一方は水素原子、他方は水
   素原子、メチル基またはフエニル基、Q′はハロ
   ゲン原子、ｎは好ましくは０を示す）で表わされ
   る化合物を式： P₃（−CH₂）−_oCOS Base （式中、P₃およびｎは上記で定義されたもの、
   Baseはアルカリまたはアルカリ土類金属、低級
   トリアルキルアンモニウムまたはフエニルジアル
   キルアンモニウムを示す）で表わされるチオカル
   ボン酸塩と反応せしめ、えられた化合物をアンモ
   ニアと反応させて式： Ｑ＝SH（式中、Ｑは前記と同じ）で表わされる
   化合物をえ、これは塩基の存在下でハロゲン化ア
   ルキルで任意にアルキル化されうることを特徴と
   する一般式（）： （式中、Ｒ、R₂、R₃、R₄、Ｓは上記と同じ；
   R₁は式：【式】 （式中、ｎは０または１〜７の整数、P₁およ
   びP₂はともに水素原子またはいずれか一方が水
   素原子であり、他方が炭素数が１〜４の低級アル
   キル基またはフエニル基；Q′はSH、アルキルチ
   オエーテル基または式：P₃（−CH₂）−_oCOS（式中、
   P₃は炭素数が１〜７の直鎖または枝鎖を有する
   アルキル鎖、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
   置換されたアミノ基、オルト、メタおよびパラ位
   に任意にモノあるいはポリ置換されたフエニル基
   またはフエノキシ環、ｎおよびＳは前記と同じ）
   を示す）で表わされる化合物の製法。 ８ 治療学的に有効な量の式（）： （式中、Ｒは１，３−ジメチルキサンチン−７
   −イルまたは３，７−ジメチルキサンチン−１−
   イル；R₂は酸素原子または遊離のもしくはエス
   テル化されたカルボキシル基；R₃およびR₄は水
   素原子またはメチル基；Ｐは０または１；R₁は
   水素原子、炭素数１〜２のアルキルスルホニル
   基、置換されていないまたはモノまたはポリ置換
   されたフエニルスルホニル基、式【式】（式 中、R₅は水素原子、（−CH₂）−_oＱまたは
   【式】（式中、ｎは０または１〜 ７の整数；P₁およびP₂はともに水素原子または
   いずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数１
   〜４の低級アルキル基またはフエニル基、Ｑは水
   素原子；炭素数３〜４の枝鎖を有するアルキル
   基；炭素数３〜７のシクロアルキル基；遊離のま
   たはエステル化されたカルボキシル基；ハロゲン
   原子；SH；NH₂；モノまたはジ置換されたアミ
   ノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基または炭
   素数が１〜２のアクリルアミノ基；Ｏ−Ｔ鎖で表
   わされるエーテル基、Ｓ−Ｔ鎖で表わされるチオ
   エーテル基（ここでＴは置換されていないまたは
   モノまたはポリ置換されたフエニル環または式
   （CH₂）−_nT₁（式中、T₁はＨ、OH、OCH₃、
   OC₂H₅、HOCH₂−CH₂−、遊離またはエステル
   化されたカルボキシル基、NH₂、炭素数１〜２
   のアクリルアミノ基またはモノまたはジ置換アミ
   ノ基）および式
   − CH ｜ NH₂−CO₂Re （式中、Reは水素原子、メチル基またはエチル
   基を示す）よりなる群から選ばれた基、ｍは１〜
   ３の整数を示す）；置換されていないまたまたは
   メタ、オルトおよびパラ位でモノまたはポリ置換
   されたフエニル、フエノキシまたはフエニルチオ
   環；式（CH₂）−_nSCO（−CH₂）−_oP₃（式中、ｍおよ
   びｎは前記と同じ、P₃は炭素数が１〜７の直鎖
   または枝鎖を有するアルキル鎖、炭素数３〜６の
   シクロアルキル基、置換されたアミノ基、オル
   ト、メタおよびパラ位に任意にモノあるいはポリ
   置換されたフエニル基またはフエノキシ環をあら
   わす）であらわされる化合物；および式： （式中、Ｔは前記の定義に加えて水素原子であ
   つてもよい）で表わされるアルケニル鎖からなる
   群より選ばれた基を表わす；モノ置換されたアミ
   ノ基は、炭素数が１〜６である直鎖または枝鎖を
   有するアルキル基または −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂−OH、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₃、 −CH₂−CH₂−NH−CH₂−CH₂−OHまたは で表わされる基によつて置換されたアミノ基を表
   わす；ジ置換されたアミノ基の置換基は、直鎖ま
   たは枝鎖を有する炭素数が１〜６であるアルキル
   基；またはそれらが一緒になつてモルホニル−１
   −イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１
   −イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、チ
   オモルホリン−１−イル、４−エチル−ピペラジ
   ン−１−イル、４−（2′−フルオロフエニル）ピ
   ペラジン−１−イル、イミダゾル−１−イル、３
   −ピリジルもしくは４−ピリジルのような飽和さ
   れていないまたは飽和されたチツ素環を表わす；
   モノまたはポリ置換されたフエニル基は、フツ素
   原子によつてパラ位に、塩素原子によつてメタお
   よび／またはパラ位に、またはCF₃によつてメタ
   位に置換されたフエニル基、または式： （式中、Z₁はＨまたはCOCH₃、Z₂はＨ、CH₃
   またはCOCH₃およびP₄は水素原子、アミノメチ
   ル基、P₄は、上記で定義したような炭素数が１
   〜２のアシルアミノメチル基またはモノまたはジ
   置換されたアミノメチル基からなる群よりえらば
   れた基を表わす）で表わされるフエニル基を表わ
   す）で表わされる化合物を、非毒性のキヤリヤー
   または賦形剤とともに含有する粘液調整作用、気
   管支拡張作用およよび／または鎮咳作用を有する
   医薬組成物。