JPH0576946B2 - - Google Patents
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- JPH0576946B2 JPH0576946B2 JP60503407A JP50340785A JPH0576946B2 JP H0576946 B2 JPH0576946 B2 JP H0576946B2 JP 60503407 A JP60503407 A JP 60503407A JP 50340785 A JP50340785 A JP 50340785A JP H0576946 B2 JPH0576946 B2 JP H0576946B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D261/12—Oxygen atoms
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- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
請求の範囲
１ 式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は、同じでも異なつてもよく、
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は上記意味を有する）で表さ
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体。 ２ Ｒ及びR1が各独立に水素原子、塩素原子、
臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フエニル
基、ハロゲン置換フエニル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカ
ルベトキシ基であり；R2がヒドロキシ基、OR3
基又はNR4R5基であり、順次R3がエトキシエチ
ル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフエニル
メチル基であり；R4及びR5が各独立に水素原子、
C1〜C4アルキル基又はブロモ−イソキサゾリル
−チアゾール基であり；又はR4及びR5がこれら
が結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジ
ニル基を形成する請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドである請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｎ，N′−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドである請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体。 ２ Ｒ及びR1が各独立に水素原子、塩素原子、
臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フエニル
基、ハロゲン置換フエニル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカ
ルベトキシ基であり；R2がヒドロキシ基、OR3
基又はNR4R5基であり、順次R3がエトキシエチ
ル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフエニル
メチル基であり；R4及びR5が各独立に水素原子、
C1〜C4アルキル基又はブロモ−イソキサゾリル
−チアゾール基であり；又はR4及びR5がこれら
が結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジ
ニル基を形成する請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドである請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｎ，N′−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドである請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は、同じでも異なつてもよく、
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は上記意味を有する。）で表さ
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体を有効成分とする抗
関節炎剤。 ６ Ｒ及びR1が各独立に水素原子、塩素原子、
臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フエニル
基、ハロゲン置換フエニル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカ
ルベトキシ基であり；R2がヒドロキシ基、OR3
基又はNR4R5基であり、順次R3がエトキシエチ
ル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフエニル
メチル基であり；R4及びR5が各独立に水素原子、
C1〜C4アルキル基又はブロモ−イソキサゾリル
−チアゾール基であり；又はR4及びR5がこれら
が結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジ
ニル基を形成する請求の範囲第５項記載の抗関節
炎剤。 ７ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドを有効成分と
する請求の範囲第５項記載の抗関節炎剤。 ８ Ｎ，N′−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドを有効成
分とする請求の範囲第５項記載の抗関節炎剤。 ９ 式
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体を有効成分とする抗
関節炎剤。 ６ Ｒ及びR1が各独立に水素原子、塩素原子、
臭素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、フエニル
基、ハロゲン置換フエニル基、ヒドロキシメチル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はカ
ルベトキシ基であり；R2がヒドロキシ基、OR3
基又はNR4R5基であり、順次R3がエトキシエチ
ル基、エチル基、シクロヘキシル基又はフエニル
メチル基であり；R4及びR5が各独立に水素原子、
C1〜C4アルキル基又はブロモ−イソキサゾリル
−チアゾール基であり；又はR4及びR5がこれら
が結合する窒素原子と共に４−メチル−ピペラジ
ニル基を形成する請求の範囲第５項記載の抗関節
炎剤。 ７ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドを有効成分と
する請求の範囲第５項記載の抗関節炎剤。 ８ Ｎ，N′−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミドを有効成
分とする請求の範囲第５項記載の抗関節炎剤。 ９ 式
【化】
（式中、Ｒ及びR1H、同じでも異なつてもよく、
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は上記意味を有する。）で表さ
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体を製造するにあた
り、
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり；
ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソキ
サゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基又
はOR3基でない）で表される化合物並びにR2が
ヒドロキシ基である場合には有機又は無機の塩基
との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性官能基
を含む場合には有機又は無機の酸との製薬上許容
しうる塩である４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体を製造するにあた
り、
【化】
で表される化合物と式
Ｗ−CO−CO−Ｙ
（式中、Ｙは塩素原子又は臭素原子であり、Ｗは
塩素原子、臭素原子又はOR3基であり、R3は前
記意味を有する。）で表される化合物とを反応さ
せ、このようにして得られた化合物を、所要に応
じて、有機塩基又は無機塩基の水溶液と反応させ
ること、又は更にR2がヒドロキシ基の場合には
無機又は有機の塩基との製薬上許容し得る塩又は
R2が塩基性官能基を含む場合には有機又は無機
の酸との製薬上許容しうる塩を製造することを特
徴とする４−（イソキサゾリル）−チアゾール−２
−オキサミド酸誘導体の製造方法。 １０ 反応をピリジン中又は不活性溶媒中酸受容
体の存在で行う請求の範囲第９項記載の方法。 明細書 この発明は、４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体の抗関節炎剤として
の使用、それらの製造、それらを有効成分とする
医薬組成物及び新規４−（イソキサゾリル）−チア
ゾール化合物に関する。 いつそう詳細には、この発明は、式：
塩素原子、臭素原子又はOR3基であり、R3は前
記意味を有する。）で表される化合物とを反応さ
せ、このようにして得られた化合物を、所要に応
じて、有機塩基又は無機塩基の水溶液と反応させ
ること、又は更にR2がヒドロキシ基の場合には
無機又は有機の塩基との製薬上許容し得る塩又は
R2が塩基性官能基を含む場合には有機又は無機
の酸との製薬上許容しうる塩を製造することを特
徴とする４−（イソキサゾリル）−チアゾール−２
−オキサミド酸誘導体の製造方法。 １０ 反応をピリジン中又は不活性溶媒中酸受容
体の存在で行う請求の範囲第９項記載の方法。 明細書 この発明は、４−（イソキサゾリル）−チアゾー
ル−２−オキサミド酸誘導体の抗関節炎剤として
の使用、それらの製造、それらを有効成分とする
医薬組成物及び新規４−（イソキサゾリル）−チア
ゾール化合物に関する。 いつそう詳細には、この発明は、式：
【化】
（式中、Ｒ及びR1は、同じでも異なつてもよく、
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジン、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
ヒドロキシ基；水素又はハロゲン原子；C1〜C6
のアルキル基若しくはアルコキシ基、又はこれら
の基を更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキサリルオキシ基及びフエニ
ル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換
基により置換した基、又は、後者を順次更にハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
基及びトリフルオロアルキル基よりなる群の中か
ら選ばれた１〜３個の置換基により置換した基；
フエニル基又はこれを更にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アミノ基及びトリフルオ
ロメチル基よりなる群の中から選ばれた１〜３個
の置換基により置換した基を示し； R2はヒドロキシ基、OR3基又はNR4R5基であ
り； R3はC1〜C6のアルキル基、又はこれらを更に
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、カルボ
キシ基及びアルコキシカルボニル基よりなる群の
中から選ばれた１〜３個の置換基により置換した
基；C5〜C6シクロアルキル基、又はこれらを更
に１〜３個のアルキル基により置換した基；C7
〜C9フエニルアルキル基、又はこれらのフエニ
ル環を更にハロゲン原子、メチル基及びメトキシ
基よりなる群の中から選ばれた１〜３個の置換基
により置換した基；式−（CH2−CH2−Ｏ）o−R6
で表される基、式中のｎは２〜４の整数でR6は
水素原子又はアルキル基であり； R4及びR5は、同じでも異なつてもよく、水素
原子、アルキル基、C5〜C6シクロアルキル基、
C7〜C9フエニルアルキル基、若しくはフエニル
基であり；またはR4及びR5はこれらが結合する
窒素原子と共に１−ピペリジン、１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル又はイミダゾリル基を形成し；ま
たはR4かR5かのいずれかが水素原子で他方が式
【化】
（式中、Ｒ及びR1は上記意味を有する。）で表さ
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり； ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソ
キサゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基
又はOR3基でない）で表わされる化合物並びに
R2がヒドロキシ基である場合には有機又は無機
の塩基との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性
官能基を含む場合には有機又は無機の酸との製薬
上許容し得る塩である４−（イソキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸誘導体に関する。 他に特定しない場合、 アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖C1〜C4アルキ
ル基を意味し； アルコキシ基はC1〜C4のアルコキシ基を意味
し； アルコキシカルボニル基はアルコキシ部分に１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基を意味し； ハロゲン原子はフツ素、塩素、臭素又はヨウ素
原子を意味する。 置換基の意味によつては、式の若干の化合物
が異性体の形で存在しうる。 この発明の目的は、異性体混合物の使用か混合
物からの分離により又は立体特異性合成により得
られる単一異性体の使用かのいずれでもよい。 式に含まれる化合物の例は次のとおりであ
る。 Ｘ−NH−CO−CO−OH Ｘ−NH−CO−CO−O-Na+ Ｘ−NH−CO−CO−O-・H3 +N−CH2-CH2−
OH Ｘ−NH−CO−CO−O-H3 +N−Ｃ（CH2OH）3 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−C2H5 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−CH2−CH2−OCH3 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−C2H5 Ｘ−NH−CO−CO−NH2 Ｘ−NH−CO−CO−NH−CH（CH3）2
れる基であり； R7は水素原子又はC1〜C3アルキル基であり； ただし、イソキサゾリル基が３−又は５−イソ
キサゾリル基である場合にはR2はヒドロキシ基
又はOR3基でない）で表わされる化合物並びに
R2がヒドロキシ基である場合には有機又は無機
の塩基との製薬上許容しうる塩及びR2が塩基性
官能基を含む場合には有機又は無機の酸との製薬
上許容し得る塩である４−（イソキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸誘導体に関する。 他に特定しない場合、 アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖C1〜C4アルキ
ル基を意味し； アルコキシ基はC1〜C4のアルコキシ基を意味
し； アルコキシカルボニル基はアルコキシ部分に１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基を意味し； ハロゲン原子はフツ素、塩素、臭素又はヨウ素
原子を意味する。 置換基の意味によつては、式の若干の化合物
が異性体の形で存在しうる。 この発明の目的は、異性体混合物の使用か混合
物からの分離により又は立体特異性合成により得
られる単一異性体の使用かのいずれでもよい。 式に含まれる化合物の例は次のとおりであ
る。 Ｘ−NH−CO−CO−OH Ｘ−NH−CO−CO−O-Na+ Ｘ−NH−CO−CO−O-・H3 +N−CH2-CH2−
OH Ｘ−NH−CO−CO−O-H3 +N−Ｃ（CH2OH）3 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−C2H5 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−CH2−CH2−OCH3 Ｘ−NH−CO−CO−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−C2H5 Ｘ−NH−CO−CO−NH2 Ｘ−NH−CO−CO−NH−CH（CH3）2
【化】
【化】
上記式中、Ｘは
【化】
（式中、Ｒ、R1及びR7は前記意味を有する。）基
である。 Ｒ及びR1の代表例には、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素各原子、プロポキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、メトキシカルボニル、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、プロ
ピルオキシプロピル、プロピルオキシメチル、メ
チルオキシエチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、エトキサリルオキシプロピル（−
C3H6OCOCOOC2H5）、プロポキサリルオキシメ
チル（−CH2OCOCOOC3H7）、エトキサリルオ
キシメチル（−CH2OCOCOOC2H5）、２−プロ
モフエニル、２−ヨードフエニル、２−クロロフ
エニル、２，６−ジクロロフエニル、２−クロロ
−６−フルオロフエニル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、フエニルエトキシ及びベンジルオキ
シ各基が含まれる。 Ｒ及びR1の好ましい意味は、水素、塩素、臭
素各原子、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エト
キシ、ベンジルオキシ、フエニル、ハロゲン置換
フエニル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル、
エトキサリルオキシメチル及びカルベトキシ各基
である。 式（）の化合物は、哺乳動物の貴重な免疫抑
制剤である。 式の化合物の製造は、有機化学で知られる方
法によつて行われ、下記図式１で示す反応を経て
達成される。
である。 Ｒ及びR1の代表例には、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素各原子、プロポキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、メトキシカルボニル、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、プロ
ピルオキシプロピル、プロピルオキシメチル、メ
チルオキシエチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、エトキサリルオキシプロピル（−
C3H6OCOCOOC2H5）、プロポキサリルオキシメ
チル（−CH2OCOCOOC3H7）、エトキサリルオ
キシメチル（−CH2OCOCOOC2H5）、２−プロ
モフエニル、２−ヨードフエニル、２−クロロフ
エニル、２，６−ジクロロフエニル、２−クロロ
−６−フルオロフエニル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、フエニルエトキシ及びベンジルオキ
シ各基が含まれる。 Ｒ及びR1の好ましい意味は、水素、塩素、臭
素各原子、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エト
キシ、ベンジルオキシ、フエニル、ハロゲン置換
フエニル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル、
エトキサリルオキシメチル及びカルベトキシ各基
である。 式（）の化合物は、哺乳動物の貴重な免疫抑
制剤である。 式の化合物の製造は、有機化学で知られる方
法によつて行われ、下記図式１で示す反応を経て
達成される。
【化】
(2) ＋Ｗ−CO−CO−Ｙ （Ｗ＝R3O）→
（R2＝OR3） (3) Ｉ（R2＝OR3）OH- ――→ （R2＝OH） (4) （R2＝OR3）＋HNR4R5→（R2＝
NR4R5） （Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は、一般式
に関して示した意味を有する；Ｙは塩素原子又は
臭素原子であり；Ｗは塩素原子、臭素原子又は
R3O基である。） ブロモアセチル−イソキサゾール誘導体（式
）をチオ尿素と縮合させて（図式１の反応１）、
２−アミノ−４−イソキサゾリル−チアゾール誘
導体（式）を生成させる。 縮合は、反応体混合物をプロトン又は非プロト
ン極性溶媒中、好ましくは50〜100℃の温度で加
熱することにより行う。 次いで、式の化合物とシユウ酸モノエステル
のハロゲン化物と反応させて（反応２）、R2が
OR3基である式の化合物を得る。 反応２は、ピリジン中又は不活性溶媒中、酸受
容体の存在下に行うのが好ましい。 R2＝OR3である式の化合物から無機塩基水
溶液との反応（反応３）により遊離酸（、R2
＝OH）を製造し、式HNR4R5の有機塩基との反
応（反応４）によりR2＝NR4R5である式の化
合物を製造する。 当業者には明らかなように、この発明の化合物
は、図式１で示した手順とは異なる方法で製造す
ることができる。 例えば、式（R2＝OR3）のエステルは、式
の他のエステルのエステル交換反応により、又
は式（R2＝OH）の酸のハロゲン化アシルと式
R3−OHの適当なアルコールとの反応により製造
することもできる。 同様に、式
（R2＝OR3） (3) Ｉ（R2＝OR3）OH- ――→ （R2＝OH） (4) （R2＝OR3）＋HNR4R5→（R2＝
NR4R5） （Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は、一般式
に関して示した意味を有する；Ｙは塩素原子又は
臭素原子であり；Ｗは塩素原子、臭素原子又は
R3O基である。） ブロモアセチル−イソキサゾール誘導体（式
）をチオ尿素と縮合させて（図式１の反応１）、
２−アミノ−４−イソキサゾリル−チアゾール誘
導体（式）を生成させる。 縮合は、反応体混合物をプロトン又は非プロト
ン極性溶媒中、好ましくは50〜100℃の温度で加
熱することにより行う。 次いで、式の化合物とシユウ酸モノエステル
のハロゲン化物と反応させて（反応２）、R2が
OR3基である式の化合物を得る。 反応２は、ピリジン中又は不活性溶媒中、酸受
容体の存在下に行うのが好ましい。 R2＝OR3である式の化合物から無機塩基水
溶液との反応（反応３）により遊離酸（、R2
＝OH）を製造し、式HNR4R5の有機塩基との反
応（反応４）によりR2＝NR4R5である式の化
合物を製造する。 当業者には明らかなように、この発明の化合物
は、図式１で示した手順とは異なる方法で製造す
ることができる。 例えば、式（R2＝OR3）のエステルは、式
の他のエステルのエステル交換反応により、又
は式（R2＝OH）の酸のハロゲン化アシルと式
R3−OHの適当なアルコールとの反応により製造
することもできる。 同様に、式
【化】
の化合物は、通常図式の反応に従つて製造され
るが、置換基Ｒ及びR1の２対が同一である場合
には、これらは、式の適当な化合物の２モルと
ジハロゲン化オキサリル（Ｗ−CO−CO−Ｙ；Ｗ
＝Ｙ＝ハロゲン）とを縮合させることにより製造
することもできる。 塩の形の式の化合物は、R2＝OHである式
の化合物と製薬上許容しうる有機又は無機塩基と
を反応させることにより製造される。 同様に、塩は、またR2が塩基性官能基（例え
ば、R2＝４−メチル−１−ピペラジニル基）を
有する式の化合物と製作上許容しうる有機又は
無機酸とを反応させることによつて製造すること
もできる。 式の化合物は、一部それ自体又は前駆物質レ
ベルで知られる化合物である。 いかなる場合でも、これらは既知の技術により
製造される。 合成例を図式２に示す。
るが、置換基Ｒ及びR1の２対が同一である場合
には、これらは、式の適当な化合物の２モルと
ジハロゲン化オキサリル（Ｗ−CO−CO−Ｙ；Ｗ
＝Ｙ＝ハロゲン）とを縮合させることにより製造
することもできる。 塩の形の式の化合物は、R2＝OHである式
の化合物と製薬上許容しうる有機又は無機塩基と
を反応させることにより製造される。 同様に、塩は、またR2が塩基性官能基（例え
ば、R2＝４−メチル−１−ピペラジニル基）を
有する式の化合物と製作上許容しうる有機又は
無機酸とを反応させることによつて製造すること
もできる。 式の化合物は、一部それ自体又は前駆物質レ
ベルで知られる化合物である。 いかなる場合でも、これらは既知の技術により
製造される。 合成例を図式２に示す。
【化】
図式２の反応１は、塩化アシルとマロン酸ジ
エチル又はアルキルマロン酸ジエチルと四塩素炭
素とをマグネシウムの存在で既知技術に従つて反
応させることにより行う。 図式２の反応２は、中間体をピリジンペルブ
ロミドヒドロブロミド又は他の臭素化剤で四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチルなどのような溶
媒中で臭素化することにより行う。 式及びの既知化合物中で下記化合物があげ
られる。３−ブロモ−５−アセチル−イソキサゾ
ール（ヨーロツパ特許第16255号）、 ３−メトキシ−５−アセチル−イソキサゾール
（Acta Chem.Scand.、Ｂ、28、639、1974年） ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソキサゾ
ール（ヨーロツパ特許第16255号）、 ４−アセチル−３−フエニル−５−メチルイソ
キサゾール（Gazz.Chim.It.、76、200ページ、
1946年）、 ４−アセチル−３−（２−クロロフエニル）−５
−メチルイソキサゾール（日本化学雑誌、92、
639ページ1971年）、 ３−ブロモアセチル−５−フエニル−イソキサ
ゾール（J.Med.Chem.、10、411ページ、1967
年）。 式の化合物は、イソキサゾリル基が４−イソ
キサゾリル基である場合は新規であり、これはこ
の発明の更に別の目的である。 薬理学的調査により、この発明の化合物が興味
ある抗関節炎特性を有することを確かめた。 抗関節炎作用は、ニユーボウルド・ビー・ビー
（Newbould B.B.）（Brit.J.Pharmacol.、1963
年、21、127ページ）が述べるように殺したブチ
リクムミコバクテリア（Butyri−cum
mycobacteria）の0.5％パラフイン油溶液の足底
下注射によりラツトに起こされたフロインド実験
関節炎試験を用いて評価された。 フロインドの実験関節炎で有効であることを確
かめた化合物は、類リチウム関節炎の治療にかな
りの臨床的有用性を有することが分かつた。 類リチウム関節炎、病因の明らかでない結合組
織の病気、の治療には、２種類に属する医薬：非
ステロイド及び免疫抑制消炎薬を主として使用す
る。 この発明の化合物の薬理学的調査に用いるフロ
インドの関節炎の実験モデルにより、試験化合物
の薬理作用を評価するのみでなくこの作用機構に
ついてのしつかりした指示を得ることも可能にな
る。 この実験モデルにおいて、抗炎症作用を有する
医療は、明確な炎症性機構により主として支持さ
れる段階でいつそう有効であり（第１段階）、他
方免疫抑制効果を有する医薬品は免疫機構により
主として支持される段階でいつそう有効である
（第２段階）。 この発明の化合物の薬理学的調査は、実験動物
に20〜40mg／Kg／日の薬量レベルをミコバクテリ
アの接種の前の日に始めて28日間連続で投与する
ことにより行つた。 薬理学的作用を赤血球沈降速度（VES）と後
肢の体積変化の両方を測定することにより測定し
た。 接種場所であつた四肢は、第１段階を示し、他
方病理学的過程の兆候が接種後約12日目に起こる
反対側性の四肢が第２段階を示す。 ミコバクテリア接種動物をＮ−〔４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オ
キサミドで処理することにより、40mg／Kgを経口
投与した場合は動物の40％で、20mg／Kgを腹膜に
注射した場合は動物の70％で、VES指数がほと
んど常態化にもさらされた。 また、腹膜処理は、反対側性四肢（第２段階）
の体積増大の60％防止をもたらした。 動物をＮ，N′−ビス−〔４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド（35mg／Kg腹膜的）で処理した場合、VESが
ミコバクテリアを接種されなかつた動物群の示す
値近くに維持され、すなわち100％保護した。 反対側性四肢の体積の増加については、Ｎ，
N′−ビス〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドの35mg／Kgの
腹膜投与は、70％の増加保護をもたらした。 調査した化合物は、実験関節炎の炎症発展段階
に何らの有意な効果を示さなかつた。 化合物の全身系耐薬性（systemic
tolerability）は極めて有利であることが分かつ
た。実験動物で行つた試験から非経口的投与での
0.5ｇ／Kgの薬量及び経口処置での1.5ｇ／Kgで毒
性現象は現れなかつた。有効薬理学的薬量対耐薬
性薬量の比は極めて有利であることが分かつた。 問題の化合物の治療適応症の代表例は、関節炎
及びリウマチ性の経過を伴う種々の症候群であ
る。 治療投薬量は５〜500mg／日の範囲内である。 この発明の化合物は、関節炎及びリウマチ性経
過を伴う種々の症候群を治療するのに有用であ
る。 この発明の他の目的は、有効成分として式
（）の化合物又はそれらの製薬上許容しうる塩
を含有する医薬組成物である。 これらの組成物は、有効成分を製薬上許容しう
る有機又は無機固体又は液体賦形剤と共に含有す
ることができ、局所的、経口的、非経口的、又は
直腸の投与に適当でありうる。 完成製薬は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉末剤、顆粒剤、坐剤のような固体薬、溶液、懸
濁液、エマルシヨンのような液体薬、又はクリー
ム及び軟膏剤のようなセミリキツド薬でありう
る。これらは医薬品の放出が投与後長く続くよう
に製造することさえ可能である。 賦形剤に加えて、これらは保存剤、安定化剤、
湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝
剤、着色剤、フレーバリングなどを含有しうる。 これらは、既知の方法に従つて製造しうるし、
他の治療成分を含有することもできる。 この発明をいつそう明らかにするために次の例
を示す。 例 Ａ １−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソキサゾリル〕−エタノール 27.60ｇ（273ｍmol）のトリエチルアミンを、
28.4ｇ（136.5ｍmol）のアルフア、２−ジクロロ
−６−フルオロベンズアルドキシム及び19.14ｇ
（273ｍmol）の３−ブチン−２−オールを250ml
のベンゼンに溶かした溶液に、これをかきまぜて
８〜10℃に保ちながら一滴ずつ加えた。 添加終了後、混合物を60℃に加熱した；１時間
後、混合物を冷却し10％塩酸で、次いで水で抽出
した。 有機層を蒸発させて31.1ｇの油を得、これを蒸
溜により精製し140〜150℃（0.3mmHg）で沸騰す
る留分を集めた。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.6〜７（m.3H）；6.4
（ｓ、1H）；5.1（ｑ、1H）；1.6（ｔ、3H）． 例 Ｂ (1) ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−アセチルイソキサゾール 30ｇ（124ｍmol）の１−〔３−（２−クロル
−６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾリ
ル〕−エタノールを187mlの酢酸に溶かしかきま
ぜ下に５℃に保つ溶液に9.34mlの水と132mlの
酢酸中の9.07ｇ（90.7ｍmol）のCrO3を一滴ず
つ加えた。 混合物をかきまぜながら室温に一夜保つた；
次いで溶媒を蒸発により除き残留物を水に溶解
し、炭酸水素ナトリウムで中性にしてエチルエ
ーテルで抽出した。 エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥して
蒸発乾固した；27.8ｇの橙色油状生成物を得
た。油を減圧下蒸溜し120〜122℃（0.4mmHg）
で沸騰する留分を集めた； 収量23.7ｇ。 油を放置して結晶化させ次いでイソプロピル
エーテルから再結晶した；融点46〜47℃ 1HNMR（DMSO）：デルタ7.9〜7.3（ｍ、
4H）；2.8（ｓ、3H）。 同様にして次のものを得た。 ３−カルベトキシ−５−アセチルイソキサゾ
ール 収率、82％；融点67〜68℃（イソプロピルエ
ーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.3（ｓ、1H）；4.5
（ｑ、2H）；2.7（ｓ、3H）；1.5（ｔ、3H）． 出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキ
シ−５−イソキサゾリル）−エタノールをヨー
ロツパ特許第28355号に従つて製造した。 ３−メトキシメチル−５−アセチルイソキサ
ゾール 収率、58.5％；無色油、沸点72〜74℃（0.4
mmHg） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.0（ｓ、1H）；4.6
（ｓ、2H）；3.4（ｓ、3H）；2.6（ｓ、3H）． 出発化合物、すなわち１−（３−メトキシエ
チル−５−イソキサゾリル）−エタノールを西
独国特許第2754832号に従つて製造した。 (2) ３−ベンジルオキシ−５−アセチルイソキサ
ゾール 63ｇの無水エチルアルコールと0.90mlの四塩
化炭素を含有する78mlのエチルエーテルに14ｇ
（87ｍmol）のマロン酸ジエチルを溶かした溶
液にかきまぜ下2.2ｇ（90.5ｍmol）のマグネシ
ウム削り屑を加えた。 混合物を２時間還流し次いで18.8ｇ（78ｍ
mol）の３−ベンジルオキシ−５−イソキサゾ
リルカルボニルクロリド（ベルギー国特許第
665249号）を65mlのエチルエーテルに溶かした
溶液を一滴ずつ加えた。 混合物を２時間還流し、室温に冷やし159ml
の2M硫酸を加えた。 激しくかきまぜた後、有機層を分離し、水洗
し蒸発乾固した。 このようにして得られら油状残留物（29.9
ｇ）を4.8ｇの濃硫酸を36.3mlの酢酸と25mlの
水に溶解した溶液に加えた；混合物を８時間還
流した。 混合物を20℃に冷却し10M水酸化カリウムで
一定温度で中性（PH6.5）にした。 混合物をクロロホルムで抽出した；合わせた
有機抽出液を蒸発して油状残留物を得、これを
150mlのヘキサンに取り上げた。結晶性沈澱を
ろ過して集め（6.7ｇ；収率、39％）イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。融点77〜78℃。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.5（ｍ、5H）；7.2
（ｓ、1H）；5.4（ｓ、2H）；2.5（ｓ、3H）． (3) ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−メチル−４−アセチルイソキサゾール 2.3ｇ（100ｍmol）のナトリウムを220mlの
無水エタノールに溶解した溶液に10ｇ（100ｍ
mol）のアセチルアセトンを加えた。 反応混合物を０℃に冷却し17ｇ（81.6ｍ
mol）のアルフア、２−クロロ−６−フルオロ
ベンザルオキシム（西独国特許出願第2323809
号）を激しくかきまぜ温度を、約５℃に保ちな
がら一滴ずつ加えた。 混合物を一夜室温でかきまぜ次いで10％塩酸
で中性にした。混合物を濃縮乾固し残留物を
100mlの水と150mlのエチルエーテルに取つた。 有機層を分離し、希薄水酸化ナトリウムで次
いで水で中性になるまで洗浄した。 溶媒を蒸発により除去し油状残留物を減圧下
蒸溜した；沸点129〜131℃（0.5mmHg）；収量、
14.5ｇ（70％）無色透明の油。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.9〜7.3（ｍ、
3H）；2.8（ｓ、3H）；2.3（ｓ、3H）． 例 Ｃ (1) ３−クロロ−５−ブロモアセチルイソキサゾ
ール 28.65ｇ（179ｍmol）の臭素を20mlのクロロ
ホルムに溶かし、これを10分間に4.9mlの氷酢
酸を含有する25ｇ（172ｍmol）の３−クロロ
−５−アセチルイソキサゾールの溶液に反応混
合物をかきまぜ下48〜50℃に保ちながら一滴ず
つ加えた。 ５分後混合物を330ｇの水と破氷にそそいだ。 有機層を分離し、水洗し、乾燥し蒸発して残
留物を得た。 収量、37ｇ（96％）の油状化合物を蒸溜によ
り精製できる；沸点97〜99℃（２mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.00（ｓ、1H）、
4.37（ｓ、2H）． 同様にして次の化合物を製造した： ３−メトキシ−５−ブロモアセチルイソサゾ
ール （３−メトキシ−５−アセチルイソキサゾール
から、Acta.Chem.Scand.28B、639ページ、
1947年）；収率91％；潮解性結晶化合物； 1HNMR（CDCl3）：デルタ6.63（ｓ、1H）；
4.33（ｓ、2H）；4.00（ｓ、3H）． ３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイ
ソキサゾール 収率、83％；白色結晶性化合物、融点80〜81
℃（イソプロピルエーテル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.37（ｓ、
5H）、7.29（ｓ、1H）、5.28（ｓ、2H）、4.71（ｓ、
2H）． ３−フエニル−５−メチル−４−ブロモアセ
チルイソキサゾール （３−フエニル−５−メチル−４−アセチルイ
ソキサゾールから、Gazz.Chim.It.76、200ペー
ジ、1946年）；収率、87％；白色結晶性化合物、
融点46〜48℃（イソプロピルエーテル）； 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.57（ｍ、5H）；
3.22（ｓ、2H）；2.71（ｓ、3H）． ５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチル
イソキサゾール （５−ヒドロキシルエチル−３−アセチルイソ
キサゾールから、Il Farmaco、Ed.sci、39、
487ページ、1984年）；収率、94％；油状化合
物、沸点160℃／0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：デルタ6.72（ｓ、1H）、
4.85（ｓ、2H）、4.60（ｓ、2H）． ３−メチル−５−ブロモアセチルイソキサゾ
ール （３−メチル−５−アセチルイソキサゾールか
ら、Gazz.Chim.Ital.72、242ページ、1942
年）；収率、87％；白色結晶性化合物、融点44
〜46℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.00（ｓ、1H）、
4.42（ｓ、2H）、2.43（ｓ、3H）． ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−ブロモアセチルイソキサゾール 収率、85％；油状化合物、沸点145〜150℃／
0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.8〜７（ｍ、4H）、
4.60（ｓ、2H） ３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソ
キサゾール 収率、83％；白色結晶性化合物、融点74〜75
℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.5（ｓ、1H）、
4.52（ｑ、2H）、4.50（ｓ、2H）、1.5（ｔ、3H） ３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイ
ソキサゾール （３−メトキシ−５−アセチルイソキサゾール
から、Acta Chem.Scand.28B、639ページ、
1947年）；収率、91％；油状化合物 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.1（ｓ、1H）、4.4
（ｓ、2H）、3.4（ｓ、3H）． １−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２
−ブロモ−１−ブタノン 収率、98％；白色結晶性化合物、融点53〜54
℃（ヘキサン）。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.2（ｓ、1H）、5.0
（ｔ、1H）、2.2（ｍ、4H）、1.1（ｔ、3H）． ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−メチル−４−ブロモアセチルイソキサゾー
ル、 収率、86％；白色結晶性化合物、融点74〜75
℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.88〜7.10（ｍ、
3H）、3.80（ｓ、2H）、2.84（ｅ、3H）． 例 Ｄ (1) ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール 400mlの無水エタノール中の32.4ｇ（120.4ｍ
mol）の５−ブロモアセチル−３−ブロモイソ
キサゾールと18.4ｇ（240ｍmol）のチオ尿素
とを90分間還流した。 溶媒を蒸溜により除き残留物をかきまぜなが
ら750mlのエチルエーテルと160mlの水酸化カリ
ウム10％水溶液で取り上げた。エーテル抽出液
を分離し50mlのエチルエーテルで洗浄した。 抽出液とエーテル洗浄液とを合わせて中性に
なるまで水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥し次
いで蒸発乾固した。 結晶性残留物（28.7ｇ；97％）をメタノール
から再結晶して精製した、融点160〜162℃； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.47（ｓ、
1H）、6.97（ｓ、1H）． 同様にして次の化合物を製造した。 ２−アミノ−４−〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−メチル−４−イソキサ
ゾリル〕−チアゾール、 収率、81.5％；結晶性化合物、融点148〜149
℃（イソプロピルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.9〜7.7（ｍ、
3H）、6.0（ｓ、1H）、2.8（ｓ、3H）． ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−メチ
ル−４−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、69.5％；結晶性化合物、融点223〜224
℃（メチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.62（ｓ、
1H）、6.43（ｓ、1H）、2.58（ｓ、3H）． (2) ２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール、 9.2ｇ（41.8ｍmol）の３−メトキシ−５−ブ
ロモアセチルイソキサゾールと6.36ｇ（83.6ｍ
mol）のチオ尿素を140mlのメチルアルコール
中90分間還流し次いで氷浴で１時間冷却した。 沈澱をろ過して集め120mlの水酸化ナトリウ
ム１％溶液に激しくかきまぜながら加えた。 溶液を30分間室温に放置し、沈澱をろ過して
集め中性になるまで水洗した。 収量、6.9ｇ（83.7％）；メチルアルコールか
ら再結晶後化合物は215〜217℃で溶融する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.37（ｓ、
1H）、6.43（ｓ、1H）、4.03（ｓ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した。 ２−アミノ−４−（５−ヒドロキシルメチル
−３−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、62.5％；融点185〜187℃（メチルアル
コール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.3（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、5.7（ｔ、1H）4.6（ｄ、
2H）． (3) ２−アミノ−４−（３−クロロ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール 11.2ｇ（50ｍmol）の３−クロロ−５−ブロ
モアセチルイソキサゾールと7.6ｇ（100ｍ
mol）のチオ尿素を146mlのエチルアルコール
中90分間還流し次いで１時間氷浴で冷却した。 沈澱をろ過して集め25mlの水酸化ナトリウム
10％水溶液と100mlの酢酸エチルに激しくかき
まぜながら加えた。 有機層を分離し、洗浄、乾燥し蒸発乾固し
た。収量、7.7ｇ（77％）；アセトニトリルから
再結晶後化合物は169〜170℃で溶融する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、6.9（ｓ、1H）． 同様にして次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール 収率、76.5％；融点129〜131℃（アセトニト
リル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.3（ｓ、1H）、6.5
（ｓ、1H）、5.4（ｓ、2H）． ２−アミノ−４−（５−フエニル−３−イソ
キサゾリル）−チアゾール （５−フエニル−３−ブロモアセチルイソキサ
ゾールから、J.Med.Chem.10、411ページ、
1967年）。収率、74.5％；融点215〜216℃（メ
チルアルコール）。 元素分析実測値：ｓ＝12.98％（計算値13.18
％） ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール （３−フエニル−５−ブロモアセチルイソキサ
ゾールから、J.Med.Chem.10、411ページ、
1967年）。収率、65.5％；融点192〜193℃（ア
セトニトリル）。 元素分析実測値：ｓ＝13.39％（計算値13.18
％） ２−アミノ−４−〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チア
ゾール、 収率、56.6％；融点168〜169℃（アセトニト
リル）。 元素分析実測値：ｓ＝11.03％（計算値10.84
％） ２−アミノ−４−（３−メチル−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール、 収率、57％；融点208〜210℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.03（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、2.6（ｓ、3H）． ２−アミノ−４−（３−メトキシエチル−５
−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、49％；融点137〜138℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.3（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.5（ｓ、2H）、3.4（ｓ、
3H）． ２−アミノ−４−（３−ブルモ−５−イソキ
サゾリル）−５−エチルチアゾール、 収率、70％；融点151〜152℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ6.8（ｓ、
1H）、3.0（ｑ、2H）、1.2（ｔ、3H）． (4) ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソキサゾリル）−チアゾール 4.4ｇ（116.2ｍmol）の水素化ホウ素ナトリ
ウムを少しずつ13.9ｇ（58.1ｍmol）の２−ア
ミノ−４−（３−カルベトキシ−５−イソキサ
ゾリル）−チアゾールを40mlのジメチルホルム
アミドと80mlのメチルアルコールに溶かした溶
液にかきまぜながら約35℃で添加した。 添加終了後、反応混合物を室温で90分間かき
まぜ次いで注意深く60mlの10％塩酸を加えて酸
性にした。 反応混合物を減圧下蒸発させ、残留物を水に
溶解し炭酸カリウムでアルカリ性にした。 沈澱をろ過して集め水洗した。収量11.1ｇ
（97％）；融点、184〜185℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.6（ｄ、2H）． (5) ２−アミノ−４−（３−カルベトキシ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール 54.8ｇ（209ｍmol）の３−カルベトキシ−
５−ブロモアセチルイソキサゾールと31.8ｇ
（418ｍmol）のチオ尿素を685mlのエタノール
中90分間還流し次いで１時間氷浴で冷却した。 沈澱をろ過して集め炭酸水素カリウム水溶液
に激しくかきまぜながら添加した。 反応混合物を酢酸エチルと振りまぜた。有機
抽出液を合わせてこれを水洗し、乾燥し蒸発し
た。収率43.4ｇ（86.7％）；融点156〜157℃
（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、7.0（ｓ、1H）、4.4（ｄ、2H）、1.4（ｔ、
3H）． (6) ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−５−イ
ソキサゾリル）−チアゾールヒドロブロミド 13.5ｇ（68.5ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−メトキシ−５−イソキサゾリル）−２−チア
ゾールと135mlの48％臭化水素酸との混合物を
かきまぜながら100℃の外部浴で１時間加熱し
た。 水／氷浴で冷却後、沈澱を減圧をろ過により
集め乾燥した。 13.3ｇ（73.6％）の白色結晶性化合物を得て
これを１％臭化水素酸から再結晶することによ
り精製した。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.5（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）． 例 Ｅ (1) エチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサマート 7.38ｇ（30ｍmol）の４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−５−チアゾールアミンと
3.50ｇ（34.6ｍmol）のトリエチルアミンとの
60mlピリジン中の混合物を10℃を超えない温度
でかきまぜながら、これに4.71ｇ（34.5ｍmol）
のエトキサリルクロリドを一滴ずつ加えた。 添加終了後、溶液を一晩中かきまぜ次いで
120mlの水で希釈した。 沈澱をろ過して集めフイルタ上多量の水で洗
浄した。 50℃で減圧乾燥後、化合物をそれぞれ110ml
及び130mlのアセトニトリルから２回再結晶し
て分析的に純粋な結晶性化合物6.90ｇを得た；
融点196.5〜197℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.20（ｓ、
1H）、7.20（ｓ、1H）、4.42（ｑ、2H）；1.40（ｔ、
3H）． 同様にして次の化合物を製造した： エチル−４−（３−フエニル−５−メチル−
４−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート、 収率、78％；融点157〜159℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.3（ｓ、1H）、3.2（ｑ、2H）、2.6（ｓ、
3H）、1.3（ｓ、3H）． (2) エチル４−（３−メトキシ−５−イソキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサマート 6.60ｇ（33.5ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾー
ルのピリジン67ml中の混合物にかきまぜながら
５〜10℃で5.25ｇ（38.5ｍmol）のエトキサリ
ルクロリドを一滴ずつ加えた。 反応混合物の一晩中かきまぜ、次いで120ｇ
の破氷にそそぎ濃塩酸で酸性にした。 混合物を750ｇの１，２−ジクロロエタンで
抽出し、有機層を分離し水洗した。 有機抽出液を蒸発させた：収量、9.40ｇ
（94.5％）；融点204〜205℃ 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.10（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.4（ｑ、2H）、4.0（ｓ、
3H）、1.4（ｔ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した： エチル−４−（５−フエニル−３−イソキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサマート、 収率、47％；融点169〜170℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.4（ｍ、
5H）、8.1（ｓ、1H）、7.5（ｓ、1H）、4.4（ｑ、
2H）、1.4（ｔ、3H）． エチル４−（３−エトキサリルオキシメチル
−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサマート、 収率、68％；融点150〜151℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.0（ｓ、1H）、5.5（ｓ、2H）、4.4（ｑ、
4H）、1.4（ｔ、6H）． ベンジル４−〔３−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チアゾー
ル−２−オキサマート、 収率、67％；融点199〜200℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.3（ｓ、
1H）、7.5（ｍ、8H）、7.2（ｓ、1H）、5.5（ｓ、
2H）． シクロヘキシル４〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チア
ゾール−５−オキサマート、 収率、74％；融点77〜78℃（エチルアルコー
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、3H）、7.1（ｓ、1H）、4.9（ｍ、
1H）、2.2〜1.1（ｍ、10H）． (3) ２−エトキシエチル４−（３−ベンジルオキ
シ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−５−
オキサマート 37.4mlのピリジン中の5.6ｇ（20.5ｍmol）の
２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５−
イソキサゾリル）−チアゾールの混合物にかき
まぜ下５℃で4.25ｇ（23.6ｍmol）の２−エト
キシエチルオキサリルクロリドを一滴ずつ加え
た。 反応混合物を一晩中かきまぜ、次いで100ｇ
の砕氷にそそぎ、濃塩酸で酸性にしてクロロホ
ルムで抽出した。 クロロホルム抽出液を水洗し、乾燥し蒸発乾
固した。残留物（8.30ｇ）を65mlのアセトニト
リルから再結晶した；融点142〜144℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、5H）、6.7（ｓ、1H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． 同様にして次の化合物が得られた： ２−エトキシエチル４−（５−フエニル−３
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート 収率、82％；融点146〜147℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、8.1〜7.5（ｍ、5H）、7.5（ｓ、1H）、4.5
（ｍ、2H）、３（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−フエニル−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート 収率、84％；融点146〜147℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、8.2〜7.4（ｍ、5H）、7.4（ｓ、1H）、4.5
（ｍ、2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−〔３−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕
−チアゾール−２−オキサマート、 収率、87％；融点140〜141℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.7（ｍ、3H）、7.2（ｓ、1H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−〔３−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）−５−メチル−４−イ
ソキサゾリル〕−チアゾール−２−オキサマー
ト、 収率、85％；融点47〜58℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ８〜7.3（ｍ、
3H）、6.7（ｓ、1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.5（ｑ、2H）、2.8（ｓ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メチル−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 収率、91％；融点155〜156℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、2.3（ｓ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−カルベトキシ
−５−イソキサゾリル）−チアゾール− ２−
オキサマート、 収率、75％；融点145〜146℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.7（ｓ、1H）、7.0
（ｓ、1H）、4.5（ｑ、2H）、4.5（ｍ、2H）、3.8
（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.4（ｔ、3H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メトキシメチ
ル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマート、 収率、86％；融点136〜137℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、4.4（ｍ、
2H）、3.7（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、3.4（ｓ、
3H）、1.2（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（５−ヒドロキシエチ
ル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマート、 収率、58％；融点159〜161℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.9（ｓ、1H）、4.7（ｓ、2H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−ヒドロキシ−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート、 融点217〜219℃（アセトニトリル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.00（ｓ、
1H）、6.37（ｓ、1H）、4.43（ｍ、2H）、3.73（ｍ、
2H）、3.53（ｑ、2H）、1.13（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−５−エチル−チアゾール−
２−オキサマート、 収率、92％；融点128〜129℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.0（ｓ、
1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、2H）、3.5（ｑ、
2H）、3.1（ｑ、2H）、1.3（ｔ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート、 収率、70％；融点162〜164℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、1.18（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−クロロ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 収率、81％；融点154〜156℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メトキシ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート、 収率、78％；融点142〜143℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.10（ｓ、
1H）、6.58（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、4.02（ｓ、
3H）、3.8（ｍ、2H）、3.60（ｑ、2H）、1.18（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−フエニル−５
−メチル−４−イソキサゾリル）−チアゾール
−２−オキサマート、 収率、80％；融点113〜115℃（エチルアルコ
ール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.50（ｍ、
5H）、7.20（ｓ、1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.5（ｑ、2H）、2.57（ｓ、3H）、1.13（ｔ、
3H）． (4) ２−メトキシエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 2.50ｇ（10ｍmol）の２−アミノ−４−（ブ
ロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾール
と1.16ｇ（11.5ｍmol）のトリエチルアミンと
の20mlのピリジン中の混合物に絶えずかきまぜ
ながら５℃の温度で1.91ｇ（11.5ｍmol）の２
−メトキシ−エチル−オキサリルクロリド（２
−メトキシ−エタノールを過剰のオキサクロリ
ドに添加し沸点124〜128℃／90mmHgの留分を
蒸溜して捕集することにより製造）を一滴ずつ
添加した。添加終了後、溶液を一晩中かきまぜ
次いで50mlの水で希釈した。 沈澱を減圧ろ過により集め、フイルター上で
多量の水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥した。
3.10ｇの粗物質を得てこれをアセトニトリルか
ら２回再結晶して2.30ｇ（61％）の分析的に純
粋な結晶性化合物を得た、融点175.5〜177℃； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.17（ｓ、
1H）；7.13（ｓ、1H）；4.50（ｍ、2H）；3.50（ｍ、
2H）；3.35（ｓ、3H）． 例 Ｆ (1) ４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸 500mlのＮ／水酸化ナトリウム中の12.60ｇ
（36.4ｍmol）のエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート懸濁液を40℃で45分間かきまぜた。 反応混合物を室温に冷却し、150mlのエチル
エーテルで２回抽出し、活性炭で処理し、ろ過
した。 ろ液を60mlの1N塩酸で酸性にし沈澱をろ過
により集めフイルター上多量の水で洗浄した。 9.80ｇ（84.5％）；融点217〜218.5℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）デルタ8.13（ｓ、
1H）；7.16（ｓ、1H）． (2) ２−アミノエタノール４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート塩 2.85ｇ（8.95ｍmol）の４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸の25mlのエタノール中の懸濁液の蒸気浴
上のかきまぜながら加熱した。この混合物に
0.59ｇ（9.66ｍmol）のエタノールアミンを10
mlのエチルアルコールと20mlの水に溶かし添加
した。 溶液を室温に冷却し次いで４℃で一晩中放置
した。 沈澱をろ過して集め、乾燥し２：１エチルア
ルコール／水混合物65mlから再結晶した。 収量、２ｇ（59％）；融点190〜193℃（分
解）。 1HNMR（DMSO−d6）：8.0（ｓ、1H）、７
（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、3.0（ｍ、2H）． (3) トロメタミン（tromethamine）４−（３−
ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩 75mlのメタノールに3.20ｇ（26.4ｍmol）の
トロメタミンを溶かした溶液に、わずかに還流
させつつかきまぜながら、8.4ｇ（26.3ｍmol）
の４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２
−チアゾリルオキサミド酸を全部一度に加え
た。 反応混合物を室温に冷却し約15分後沈澱をろ
過により集め、フイルター上冷メタノールで洗
浄し、乾燥した。 粗化合物（7.10ｇ、61.5％）をメタノールか
ら再結晶した；融点183℃（分割）； 1HNMR（DMSO−d6＋D2O）：デルタ8.07
（ｓ、1H）；7.17（ｓ、1H）；3.65（ｓ、6H）． (4) Ｌ−リシン４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩 2.6ｇ（8.2ｍmol）の４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸を1.25ｇ（8.6ｍmol）のＬ−リシンを140
mlの75％水性エチルアルコールに溶かした溶液
に還流かきまぜ下に加えた。 ０℃に冷却後、混合物を３時間かきまぜた。
沈澱をろ過して集めた；収量2.7ｇ（71％）；融
点196〜197℃（分解） 1HNMR（D2O）：デルタ7.5（ｓ、1H）、6.5
（ｓ、1H）、3.9（ｔ、3H）、3.1（ｍ、2H）、2.2〜
1.3（ｍ、6H）． 同様にして次の化合物を製造した； ４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 収率、82％；融点224〜225℃（分解） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−（３−メトキシ−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、83.7％；融点214〜215℃（分解）（75
％エチルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.1（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−クロロ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート塩、 収率、71％；融点211℃（分解）（70％エチル
アルコール）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
7.1（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（５−フエニル−
３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、68.5％；融点210〜211℃（分解）（75
％メチルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.1（ｍ、
5H）、8.2（ｓ、1H）、7.4（ｓ、1H）、3.8（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−フエニル−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、73％；融点207〜208℃（分解）（85％
エチルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ９〜7.3（ｍ、
6H）、7.4（ｓ、1H）、3.8（ｍ、2H）、3.1（ｍ、
2H）． Ｌ−リシン４−（５−フエニル−３−イソキ
サゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩 収率、64.5％；融点240〜241℃（分解）（20
％メチルアルコール）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1〜7.3（ｍ、
5H）、8.0（ｓ、1H）、7.3（ｓ、1H）、4.0（ｔ、
1H）、2.9（ｍ、2H）、2.2〜1.3（ｍ、6H）． ２−アミノエタノール４−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾイ
ル〕−チアゾール−２−オキサマート塩、 収率、56％；融点230〜231℃（分解）（70％
エチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.0（ｍ、
3H）、8.1（ｓ、1H）、7.1（ｓ、1H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ４−（３−フエニル−５−メチル−４−イソ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸、 収率、62％；融点187〜188℃（分解）（イソプ
ロピルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.2（ｓ、1H）、2.6（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−メチル−４−
イソキサゾリル〕−チアゾール−２−オキサマ
ート塩、 収率、60％；融点164〜166℃（分解）（イソ
プロピルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ８〜7.3（ｍ、
3H）、6.6（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、2.9（ｍ、
2H）、2.8（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−（５−ヒドロキシ
メチル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩、 収率、61％；融点185〜187℃（分解）（メチ
ルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d2）：デルタ7.9（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−ヒドロキシ
メチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩、 収率、69％；融点196〜197℃（分解）（75％
メチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.9（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． (5) ナトリウム４−（３−メトキシ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩、 11.9ｇ（35ｍmol）のエトキシエチル４−
（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾ
ール−２−オキサマートを500mlのＮ／10水酸
化ナトリウム中40℃で30分間かきまぜた。 ０℃に冷却後、沈澱をろ過して集め乾燥し
た。 収量、2.4ｇ（23.5％）；融点320℃（分解）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
6.8（ｓ、1H）、4.2（ｓ、3H）． 例 Ｇ (1) Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾール〕−オキサミド 3.50ｇ（10ｍmol）のエチル４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートと25mlのアンモニアの10％メチル
アルコール溶液との混合物を室温で24時間かき
まぜた。 沈澱をろ過して集め、減圧下50℃で乾燥し
（2.70ｇ）55mlの氷酢酸から再結晶して2.20ｇ
（69％）の分析的に純粋な結晶性生成物を得た。
これは255℃で溶融せずに分解する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.20（ｓ、
1H）、7.20（ｓ、1H）． (2) Ｎ−〔４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド 8.6ｇ（28.9ｍmol）のエチル４−（３−メト
キシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２
−オキサマートを143mlの水酸化アンモニウム
16％メチルアルコール溶液に加えた混合物を一
晩中室温でかきまぜた。 溶媒を蒸発させ残留物（7.5ｇ）を220mlの氷
酢酸から再結晶した。収量、6.2ｇ（80％）； 250℃で溶融しないで分解する結晶性化合物。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した： Ｎ−〔４−（３−フエニル−５−メチル−４−
イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド、 収率、73％；融点204〜205℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.2（S1H）、2.6（ｓ、3H）． Ｎ−〔４−（５−フエニル−３−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、74％；融点246〜247℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.4（ｍ、
5H）、8.1（ｓ、Ｈ）、7.5（ｓ、1H）． Ｎ−〔（４−（２−クロロ−６−フルオロフエ
ニル）−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリ
ル〕−オキサミド、 収率、77％；融点235〜237℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、3H）、7.2（ｓ、1H）． Ｎ−〔４−（３−メチル−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、90％；融点245〜246℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、3.3（ｓ、3H）． Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−５−エチル−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド、 収率、85％；融点219〜221℃（分解）（氷酢
酸）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.0（ｓ、
1H）、3.1（ｑ、2H）、1.3（ｔ、3H）． Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソ
キサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、45％；融点250〜255℃（分解）（氷酢
酸）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）． (3) １−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサモイル〕−４−メ
チル−ピペラジン 7.3ｇ（21.1ｍmol）のエチル４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートと36.5mlのＮ−メチル−ピペラジ
ンを一晩中室温でかきまぜた。 次いで溶液を350mlのイソプロピルエーテル
にかきまぜながらそそぎ、沈澱をろ過して集め
熱メチルアルコールに取つた。 懸濁液を30分間還流しかきまぜ、次いで０℃
に冷却しろ過した。 ろ過残留物を100℃で80mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。溶液を０℃に冷却し、沈澱
をろ過して集め乾燥した。 収量、3.5ｇ（41.5％）の結晶性化合物、200
℃で徐々に溶融する。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
7.2（ｓ、1H）、4.2〜3.5（ｍ、8H）、3.2（ｓ、
3H）． (4) Ｎ，N′−ビス〔４−（３−ブロモ−５−イソ
キサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミド 10.1ｇ（41ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール
を160mlの１，２−ジクロロエタンに溶解した
溶液に15mlの１，２−ジクロロエタン中の4.13
ｇ（41ｍmol）のトリエチルアミンを加えた。 混合物を60℃に加熱しかきまぜた；2.60ｇ
（20.5ｍmol）の塩化オキサリルを15mlの１，
２−ジクロロエタンに溶かした溶液を徐々に一
滴ずつ加えた。 このようにして得られた混合物を一晩中室温
でかきまぜた。沈澱をろ過して集めメチルアル
コールで洗浄した。 粗生成物（5.8ｇ）を195mlのテトラヒドロフ
ランから再結晶した。 収量4.5ｇ（40％）の結晶性化合物。徐々に
280℃で分解する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）． (5) Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−N′−イソプロピル−
オキサミド 7.1ｇ（20.5ｍmol）のエチル４−（３−ブル
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートを30mlのイソプロピルアミンに溶
かした溶液を一晩中室温でかきまぜた。 溶媒を蒸発により除き残留物を300mlのメチ
ルアルコールから再結晶した。 収量3.2ｇ（43.5％）；融点194〜195℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、7.1（ｓ、1H）、4.1
（m1H）、1.2（ｄ、6H）．
エチル又はアルキルマロン酸ジエチルと四塩素炭
素とをマグネシウムの存在で既知技術に従つて反
応させることにより行う。 図式２の反応２は、中間体をピリジンペルブ
ロミドヒドロブロミド又は他の臭素化剤で四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチルなどのような溶
媒中で臭素化することにより行う。 式及びの既知化合物中で下記化合物があげ
られる。３−ブロモ−５−アセチル−イソキサゾ
ール（ヨーロツパ特許第16255号）、 ３−メトキシ−５−アセチル−イソキサゾール
（Acta Chem.Scand.、Ｂ、28、639、1974年） ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソキサゾ
ール（ヨーロツパ特許第16255号）、 ４−アセチル−３−フエニル−５−メチルイソ
キサゾール（Gazz.Chim.It.、76、200ページ、
1946年）、 ４−アセチル−３−（２−クロロフエニル）−５
−メチルイソキサゾール（日本化学雑誌、92、
639ページ1971年）、 ３−ブロモアセチル−５−フエニル−イソキサ
ゾール（J.Med.Chem.、10、411ページ、1967
年）。 式の化合物は、イソキサゾリル基が４−イソ
キサゾリル基である場合は新規であり、これはこ
の発明の更に別の目的である。 薬理学的調査により、この発明の化合物が興味
ある抗関節炎特性を有することを確かめた。 抗関節炎作用は、ニユーボウルド・ビー・ビー
（Newbould B.B.）（Brit.J.Pharmacol.、1963
年、21、127ページ）が述べるように殺したブチ
リクムミコバクテリア（Butyri−cum
mycobacteria）の0.5％パラフイン油溶液の足底
下注射によりラツトに起こされたフロインド実験
関節炎試験を用いて評価された。 フロインドの実験関節炎で有効であることを確
かめた化合物は、類リチウム関節炎の治療にかな
りの臨床的有用性を有することが分かつた。 類リチウム関節炎、病因の明らかでない結合組
織の病気、の治療には、２種類に属する医薬：非
ステロイド及び免疫抑制消炎薬を主として使用す
る。 この発明の化合物の薬理学的調査に用いるフロ
インドの関節炎の実験モデルにより、試験化合物
の薬理作用を評価するのみでなくこの作用機構に
ついてのしつかりした指示を得ることも可能にな
る。 この実験モデルにおいて、抗炎症作用を有する
医療は、明確な炎症性機構により主として支持さ
れる段階でいつそう有効であり（第１段階）、他
方免疫抑制効果を有する医薬品は免疫機構により
主として支持される段階でいつそう有効である
（第２段階）。 この発明の化合物の薬理学的調査は、実験動物
に20〜40mg／Kg／日の薬量レベルをミコバクテリ
アの接種の前の日に始めて28日間連続で投与する
ことにより行つた。 薬理学的作用を赤血球沈降速度（VES）と後
肢の体積変化の両方を測定することにより測定し
た。 接種場所であつた四肢は、第１段階を示し、他
方病理学的過程の兆候が接種後約12日目に起こる
反対側性の四肢が第２段階を示す。 ミコバクテリア接種動物をＮ−〔４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オ
キサミドで処理することにより、40mg／Kgを経口
投与した場合は動物の40％で、20mg／Kgを腹膜に
注射した場合は動物の70％で、VES指数がほと
んど常態化にもさらされた。 また、腹膜処理は、反対側性四肢（第２段階）
の体積増大の60％防止をもたらした。 動物をＮ，N′−ビス−〔４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド（35mg／Kg腹膜的）で処理した場合、VESが
ミコバクテリアを接種されなかつた動物群の示す
値近くに維持され、すなわち100％保護した。 反対側性四肢の体積の増加については、Ｎ，
N′−ビス〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミドの35mg／Kgの
腹膜投与は、70％の増加保護をもたらした。 調査した化合物は、実験関節炎の炎症発展段階
に何らの有意な効果を示さなかつた。 化合物の全身系耐薬性（systemic
tolerability）は極めて有利であることが分かつ
た。実験動物で行つた試験から非経口的投与での
0.5ｇ／Kgの薬量及び経口処置での1.5ｇ／Kgで毒
性現象は現れなかつた。有効薬理学的薬量対耐薬
性薬量の比は極めて有利であることが分かつた。 問題の化合物の治療適応症の代表例は、関節炎
及びリウマチ性の経過を伴う種々の症候群であ
る。 治療投薬量は５〜500mg／日の範囲内である。 この発明の化合物は、関節炎及びリウマチ性経
過を伴う種々の症候群を治療するのに有用であ
る。 この発明の他の目的は、有効成分として式
（）の化合物又はそれらの製薬上許容しうる塩
を含有する医薬組成物である。 これらの組成物は、有効成分を製薬上許容しう
る有機又は無機固体又は液体賦形剤と共に含有す
ることができ、局所的、経口的、非経口的、又は
直腸の投与に適当でありうる。 完成製薬は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉末剤、顆粒剤、坐剤のような固体薬、溶液、懸
濁液、エマルシヨンのような液体薬、又はクリー
ム及び軟膏剤のようなセミリキツド薬でありう
る。これらは医薬品の放出が投与後長く続くよう
に製造することさえ可能である。 賦形剤に加えて、これらは保存剤、安定化剤、
湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝
剤、着色剤、フレーバリングなどを含有しうる。 これらは、既知の方法に従つて製造しうるし、
他の治療成分を含有することもできる。 この発明をいつそう明らかにするために次の例
を示す。 例 Ａ １−〔３−（２−クロロ−６−フルオロフエニ
ル）−５−イソキサゾリル〕−エタノール 27.60ｇ（273ｍmol）のトリエチルアミンを、
28.4ｇ（136.5ｍmol）のアルフア、２−ジクロロ
−６−フルオロベンズアルドキシム及び19.14ｇ
（273ｍmol）の３−ブチン−２−オールを250ml
のベンゼンに溶かした溶液に、これをかきまぜて
８〜10℃に保ちながら一滴ずつ加えた。 添加終了後、混合物を60℃に加熱した；１時間
後、混合物を冷却し10％塩酸で、次いで水で抽出
した。 有機層を蒸発させて31.1ｇの油を得、これを蒸
溜により精製し140〜150℃（0.3mmHg）で沸騰す
る留分を集めた。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.6〜７（m.3H）；6.4
（ｓ、1H）；5.1（ｑ、1H）；1.6（ｔ、3H）． 例 Ｂ (1) ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−アセチルイソキサゾール 30ｇ（124ｍmol）の１−〔３−（２−クロル
−６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾリ
ル〕−エタノールを187mlの酢酸に溶かしかきま
ぜ下に５℃に保つ溶液に9.34mlの水と132mlの
酢酸中の9.07ｇ（90.7ｍmol）のCrO3を一滴ず
つ加えた。 混合物をかきまぜながら室温に一夜保つた；
次いで溶媒を蒸発により除き残留物を水に溶解
し、炭酸水素ナトリウムで中性にしてエチルエ
ーテルで抽出した。 エーテル抽出液を合わせて水洗し、乾燥して
蒸発乾固した；27.8ｇの橙色油状生成物を得
た。油を減圧下蒸溜し120〜122℃（0.4mmHg）
で沸騰する留分を集めた； 収量23.7ｇ。 油を放置して結晶化させ次いでイソプロピル
エーテルから再結晶した；融点46〜47℃ 1HNMR（DMSO）：デルタ7.9〜7.3（ｍ、
4H）；2.8（ｓ、3H）。 同様にして次のものを得た。 ３−カルベトキシ−５−アセチルイソキサゾ
ール 収率、82％；融点67〜68℃（イソプロピルエ
ーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.3（ｓ、1H）；4.5
（ｑ、2H）；2.7（ｓ、3H）；1.5（ｔ、3H）． 出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキ
シ−５−イソキサゾリル）−エタノールをヨー
ロツパ特許第28355号に従つて製造した。 ３−メトキシメチル−５−アセチルイソキサ
ゾール 収率、58.5％；無色油、沸点72〜74℃（0.4
mmHg） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.0（ｓ、1H）；4.6
（ｓ、2H）；3.4（ｓ、3H）；2.6（ｓ、3H）． 出発化合物、すなわち１−（３−メトキシエ
チル−５−イソキサゾリル）−エタノールを西
独国特許第2754832号に従つて製造した。 (2) ３−ベンジルオキシ−５−アセチルイソキサ
ゾール 63ｇの無水エチルアルコールと0.90mlの四塩
化炭素を含有する78mlのエチルエーテルに14ｇ
（87ｍmol）のマロン酸ジエチルを溶かした溶
液にかきまぜ下2.2ｇ（90.5ｍmol）のマグネシ
ウム削り屑を加えた。 混合物を２時間還流し次いで18.8ｇ（78ｍ
mol）の３−ベンジルオキシ−５−イソキサゾ
リルカルボニルクロリド（ベルギー国特許第
665249号）を65mlのエチルエーテルに溶かした
溶液を一滴ずつ加えた。 混合物を２時間還流し、室温に冷やし159ml
の2M硫酸を加えた。 激しくかきまぜた後、有機層を分離し、水洗
し蒸発乾固した。 このようにして得られら油状残留物（29.9
ｇ）を4.8ｇの濃硫酸を36.3mlの酢酸と25mlの
水に溶解した溶液に加えた；混合物を８時間還
流した。 混合物を20℃に冷却し10M水酸化カリウムで
一定温度で中性（PH6.5）にした。 混合物をクロロホルムで抽出した；合わせた
有機抽出液を蒸発して油状残留物を得、これを
150mlのヘキサンに取り上げた。結晶性沈澱を
ろ過して集め（6.7ｇ；収率、39％）イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。融点77〜78℃。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.5（ｍ、5H）；7.2
（ｓ、1H）；5.4（ｓ、2H）；2.5（ｓ、3H）． (3) ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−メチル−４−アセチルイソキサゾール 2.3ｇ（100ｍmol）のナトリウムを220mlの
無水エタノールに溶解した溶液に10ｇ（100ｍ
mol）のアセチルアセトンを加えた。 反応混合物を０℃に冷却し17ｇ（81.6ｍ
mol）のアルフア、２−クロロ−６−フルオロ
ベンザルオキシム（西独国特許出願第2323809
号）を激しくかきまぜ温度を、約５℃に保ちな
がら一滴ずつ加えた。 混合物を一夜室温でかきまぜ次いで10％塩酸
で中性にした。混合物を濃縮乾固し残留物を
100mlの水と150mlのエチルエーテルに取つた。 有機層を分離し、希薄水酸化ナトリウムで次
いで水で中性になるまで洗浄した。 溶媒を蒸発により除去し油状残留物を減圧下
蒸溜した；沸点129〜131℃（0.5mmHg）；収量、
14.5ｇ（70％）無色透明の油。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.9〜7.3（ｍ、
3H）；2.8（ｓ、3H）；2.3（ｓ、3H）． 例 Ｃ (1) ３−クロロ−５−ブロモアセチルイソキサゾ
ール 28.65ｇ（179ｍmol）の臭素を20mlのクロロ
ホルムに溶かし、これを10分間に4.9mlの氷酢
酸を含有する25ｇ（172ｍmol）の３−クロロ
−５−アセチルイソキサゾールの溶液に反応混
合物をかきまぜ下48〜50℃に保ちながら一滴ず
つ加えた。 ５分後混合物を330ｇの水と破氷にそそいだ。 有機層を分離し、水洗し、乾燥し蒸発して残
留物を得た。 収量、37ｇ（96％）の油状化合物を蒸溜によ
り精製できる；沸点97〜99℃（２mmHg）。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.00（ｓ、1H）、
4.37（ｓ、2H）． 同様にして次の化合物を製造した： ３−メトキシ−５−ブロモアセチルイソサゾ
ール （３−メトキシ−５−アセチルイソキサゾール
から、Acta.Chem.Scand.28B、639ページ、
1947年）；収率91％；潮解性結晶化合物； 1HNMR（CDCl3）：デルタ6.63（ｓ、1H）；
4.33（ｓ、2H）；4.00（ｓ、3H）． ３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイ
ソキサゾール 収率、83％；白色結晶性化合物、融点80〜81
℃（イソプロピルエーテル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.37（ｓ、
5H）、7.29（ｓ、1H）、5.28（ｓ、2H）、4.71（ｓ、
2H）． ３−フエニル−５−メチル−４−ブロモアセ
チルイソキサゾール （３−フエニル−５−メチル−４−アセチルイ
ソキサゾールから、Gazz.Chim.It.76、200ペー
ジ、1946年）；収率、87％；白色結晶性化合物、
融点46〜48℃（イソプロピルエーテル）； 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.57（ｍ、5H）；
3.22（ｓ、2H）；2.71（ｓ、3H）． ５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチル
イソキサゾール （５−ヒドロキシルエチル−３−アセチルイソ
キサゾールから、Il Farmaco、Ed.sci、39、
487ページ、1984年）；収率、94％；油状化合
物、沸点160℃／0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：デルタ6.72（ｓ、1H）、
4.85（ｓ、2H）、4.60（ｓ、2H）． ３−メチル−５−ブロモアセチルイソキサゾ
ール （３−メチル−５−アセチルイソキサゾールか
ら、Gazz.Chim.Ital.72、242ページ、1942
年）；収率、87％；白色結晶性化合物、融点44
〜46℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.00（ｓ、1H）、
4.42（ｓ、2H）、2.43（ｓ、3H）． ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−ブロモアセチルイソキサゾール 収率、85％；油状化合物、沸点145〜150℃／
0.3mmHg。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.8〜７（ｍ、4H）、
4.60（ｓ、2H） ３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソ
キサゾール 収率、83％；白色結晶性化合物、融点74〜75
℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.5（ｓ、1H）、
4.52（ｑ、2H）、4.50（ｓ、2H）、1.5（ｔ、3H） ３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイ
ソキサゾール （３−メトキシ−５−アセチルイソキサゾール
から、Acta Chem.Scand.28B、639ページ、
1947年）；収率、91％；油状化合物 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.1（ｓ、1H）、4.4
（ｓ、2H）、3.4（ｓ、3H）． １−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２
−ブロモ−１−ブタノン 収率、98％；白色結晶性化合物、融点53〜54
℃（ヘキサン）。 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.2（ｓ、1H）、5.0
（ｔ、1H）、2.2（ｍ、4H）、1.1（ｔ、3H）． ３−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−
５−メチル−４−ブロモアセチルイソキサゾー
ル、 収率、86％；白色結晶性化合物、融点74〜75
℃（イソプロピルエーテル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.88〜7.10（ｍ、
3H）、3.80（ｓ、2H）、2.84（ｅ、3H）． 例 Ｄ (1) ２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール 400mlの無水エタノール中の32.4ｇ（120.4ｍ
mol）の５−ブロモアセチル−３−ブロモイソ
キサゾールと18.4ｇ（240ｍmol）のチオ尿素
とを90分間還流した。 溶媒を蒸溜により除き残留物をかきまぜなが
ら750mlのエチルエーテルと160mlの水酸化カリ
ウム10％水溶液で取り上げた。エーテル抽出液
を分離し50mlのエチルエーテルで洗浄した。 抽出液とエーテル洗浄液とを合わせて中性に
なるまで水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥し次
いで蒸発乾固した。 結晶性残留物（28.7ｇ；97％）をメタノール
から再結晶して精製した、融点160〜162℃； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.47（ｓ、
1H）、6.97（ｓ、1H）． 同様にして次の化合物を製造した。 ２−アミノ−４−〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−メチル−４−イソキサ
ゾリル〕−チアゾール、 収率、81.5％；結晶性化合物、融点148〜149
℃（イソプロピルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.9〜7.7（ｍ、
3H）、6.0（ｓ、1H）、2.8（ｓ、3H）． ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−メチ
ル−４−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、69.5％；結晶性化合物、融点223〜224
℃（メチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.62（ｓ、
1H）、6.43（ｓ、1H）、2.58（ｓ、3H）． (2) ２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール、 9.2ｇ（41.8ｍmol）の３−メトキシ−５−ブ
ロモアセチルイソキサゾールと6.36ｇ（83.6ｍ
mol）のチオ尿素を140mlのメチルアルコール
中90分間還流し次いで氷浴で１時間冷却した。 沈澱をろ過して集め120mlの水酸化ナトリウ
ム１％溶液に激しくかきまぜながら加えた。 溶液を30分間室温に放置し、沈澱をろ過して
集め中性になるまで水洗した。 収量、6.9ｇ（83.7％）；メチルアルコールか
ら再結晶後化合物は215〜217℃で溶融する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.37（ｓ、
1H）、6.43（ｓ、1H）、4.03（ｓ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した。 ２−アミノ−４−（５−ヒドロキシルメチル
−３−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、62.5％；融点185〜187℃（メチルアル
コール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.3（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、5.7（ｔ、1H）4.6（ｄ、
2H）． (3) ２−アミノ−４−（３−クロロ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール 11.2ｇ（50ｍmol）の３−クロロ−５−ブロ
モアセチルイソキサゾールと7.6ｇ（100ｍ
mol）のチオ尿素を146mlのエチルアルコール
中90分間還流し次いで１時間氷浴で冷却した。 沈澱をろ過して集め25mlの水酸化ナトリウム
10％水溶液と100mlの酢酸エチルに激しくかき
まぜながら加えた。 有機層を分離し、洗浄、乾燥し蒸発乾固し
た。収量、7.7ｇ（77％）；アセトニトリルから
再結晶後化合物は169〜170℃で溶融する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、6.9（ｓ、1H）． 同様にして次の化合物を製造した： ２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール 収率、76.5％；融点129〜131℃（アセトニト
リル） 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.3（ｓ、1H）、6.5
（ｓ、1H）、5.4（ｓ、2H）． ２−アミノ−４−（５−フエニル−３−イソ
キサゾリル）−チアゾール （５−フエニル−３−ブロモアセチルイソキサ
ゾールから、J.Med.Chem.10、411ページ、
1967年）。収率、74.5％；融点215〜216℃（メ
チルアルコール）。 元素分析実測値：ｓ＝12.98％（計算値13.18
％） ２−アミノ−４−（３−フエニル−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール （３−フエニル−５−ブロモアセチルイソキサ
ゾールから、J.Med.Chem.10、411ページ、
1967年）。収率、65.5％；融点192〜193℃（ア
セトニトリル）。 元素分析実測値：ｓ＝13.39％（計算値13.18
％） ２−アミノ−４−〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チア
ゾール、 収率、56.6％；融点168〜169℃（アセトニト
リル）。 元素分析実測値：ｓ＝11.03％（計算値10.84
％） ２−アミノ−４−（３−メチル−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール、 収率、57％；融点208〜210℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.03（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、2.6（ｓ、3H）． ２−アミノ−４−（３−メトキシエチル−５
−イソキサゾリル）−チアゾール、 収率、49％；融点137〜138℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.3（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.5（ｓ、2H）、3.4（ｓ、
3H）． ２−アミノ−４−（３−ブルモ−５−イソキ
サゾリル）−５−エチルチアゾール、 収率、70％；融点151〜152℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ6.8（ｓ、
1H）、3.0（ｑ、2H）、1.2（ｔ、3H）． (4) ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−
５−イソキサゾリル）−チアゾール 4.4ｇ（116.2ｍmol）の水素化ホウ素ナトリ
ウムを少しずつ13.9ｇ（58.1ｍmol）の２−ア
ミノ−４−（３−カルベトキシ−５−イソキサ
ゾリル）−チアゾールを40mlのジメチルホルム
アミドと80mlのメチルアルコールに溶かした溶
液にかきまぜながら約35℃で添加した。 添加終了後、反応混合物を室温で90分間かき
まぜ次いで注意深く60mlの10％塩酸を加えて酸
性にした。 反応混合物を減圧下蒸発させ、残留物を水に
溶解し炭酸カリウムでアルカリ性にした。 沈澱をろ過して集め水洗した。収量11.1ｇ
（97％）；融点、184〜185℃（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.6（ｄ、2H）． (5) ２−アミノ−４−（３−カルベトキシ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール 54.8ｇ（209ｍmol）の３−カルベトキシ−
５−ブロモアセチルイソキサゾールと31.8ｇ
（418ｍmol）のチオ尿素を685mlのエタノール
中90分間還流し次いで１時間氷浴で冷却した。 沈澱をろ過して集め炭酸水素カリウム水溶液
に激しくかきまぜながら添加した。 反応混合物を酢酸エチルと振りまぜた。有機
抽出液を合わせてこれを水洗し、乾燥し蒸発し
た。収率43.4ｇ（86.7％）；融点156〜157℃
（アセトニトリル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.4（ｓ、
1H）、7.0（ｓ、1H）、4.4（ｄ、2H）、1.4（ｔ、
3H）． (6) ２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−５−イ
ソキサゾリル）−チアゾールヒドロブロミド 13.5ｇ（68.5ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−メトキシ−５−イソキサゾリル）−２−チア
ゾールと135mlの48％臭化水素酸との混合物を
かきまぜながら100℃の外部浴で１時間加熱し
た。 水／氷浴で冷却後、沈澱を減圧をろ過により
集め乾燥した。 13.3ｇ（73.6％）の白色結晶性化合物を得て
これを１％臭化水素酸から再結晶することによ
り精製した。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.5（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）． 例 Ｅ (1) エチル４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサマート 7.38ｇ（30ｍmol）の４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−５−チアゾールアミンと
3.50ｇ（34.6ｍmol）のトリエチルアミンとの
60mlピリジン中の混合物を10℃を超えない温度
でかきまぜながら、これに4.71ｇ（34.5ｍmol）
のエトキサリルクロリドを一滴ずつ加えた。 添加終了後、溶液を一晩中かきまぜ次いで
120mlの水で希釈した。 沈澱をろ過して集めフイルタ上多量の水で洗
浄した。 50℃で減圧乾燥後、化合物をそれぞれ110ml
及び130mlのアセトニトリルから２回再結晶し
て分析的に純粋な結晶性化合物6.90ｇを得た；
融点196.5〜197℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.20（ｓ、
1H）、7.20（ｓ、1H）、4.42（ｑ、2H）；1.40（ｔ、
3H）． 同様にして次の化合物を製造した： エチル−４−（３−フエニル−５−メチル−
４−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート、 収率、78％；融点157〜159℃（アセトニトリ
ル）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.3（ｓ、1H）、3.2（ｑ、2H）、2.6（ｓ、
3H）、1.3（ｓ、3H）． (2) エチル４−（３−メトキシ−５−イソキサゾ
リル）−チアゾール−２−オキサマート 6.60ｇ（33.5ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾー
ルのピリジン67ml中の混合物にかきまぜながら
５〜10℃で5.25ｇ（38.5ｍmol）のエトキサリ
ルクロリドを一滴ずつ加えた。 反応混合物の一晩中かきまぜ、次いで120ｇ
の破氷にそそぎ濃塩酸で酸性にした。 混合物を750ｇの１，２−ジクロロエタンで
抽出し、有機層を分離し水洗した。 有機抽出液を蒸発させた：収量、9.40ｇ
（94.5％）；融点204〜205℃ 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.10（ｓ、
1H）、6.6（ｓ、1H）、4.4（ｑ、2H）、4.0（ｓ、
3H）、1.4（ｔ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した： エチル−４−（５−フエニル−３−イソキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサマート、 収率、47％；融点169〜170℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.4（ｍ、
5H）、8.1（ｓ、1H）、7.5（ｓ、1H）、4.4（ｑ、
2H）、1.4（ｔ、3H）． エチル４−（３−エトキサリルオキシメチル
−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オ
キサマート、 収率、68％；融点150〜151℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.0（ｓ、1H）、5.5（ｓ、2H）、4.4（ｑ、
4H）、1.4（ｔ、6H）． ベンジル４−〔３−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チアゾー
ル−２−オキサマート、 収率、67％；融点199〜200℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.3（ｓ、
1H）、7.5（ｍ、8H）、7.2（ｓ、1H）、5.5（ｓ、
2H）． シクロヘキシル４〔３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕−チア
ゾール−５−オキサマート、 収率、74％；融点77〜78℃（エチルアルコー
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、3H）、7.1（ｓ、1H）、4.9（ｍ、
1H）、2.2〜1.1（ｍ、10H）． (3) ２−エトキシエチル４−（３−ベンジルオキ
シ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−５−
オキサマート 37.4mlのピリジン中の5.6ｇ（20.5ｍmol）の
２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５−
イソキサゾリル）−チアゾールの混合物にかき
まぜ下５℃で4.25ｇ（23.6ｍmol）の２−エト
キシエチルオキサリルクロリドを一滴ずつ加え
た。 反応混合物を一晩中かきまぜ、次いで100ｇ
の砕氷にそそぎ、濃塩酸で酸性にしてクロロホ
ルムで抽出した。 クロロホルム抽出液を水洗し、乾燥し蒸発乾
固した。残留物（8.30ｇ）を65mlのアセトニト
リルから再結晶した；融点142〜144℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、5H）、6.7（ｓ、1H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． 同様にして次の化合物が得られた： ２−エトキシエチル４−（５−フエニル−３
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート 収率、82％；融点146〜147℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、8.1〜7.5（ｍ、5H）、7.5（ｓ、1H）、4.5
（ｍ、2H）、３（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−フエニル−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート 収率、84％；融点146〜147℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、8.2〜7.4（ｍ、5H）、7.4（ｓ、1H）、4.5
（ｍ、2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−〔３−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾリル〕
−チアゾール−２−オキサマート、 収率、87％；融点140〜141℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.7（ｍ、3H）、7.2（ｓ、1H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−〔３−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）−５−メチル−４−イ
ソキサゾリル〕−チアゾール−２−オキサマー
ト、 収率、85％；融点47〜58℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ８〜7.3（ｍ、
3H）、6.7（ｓ、1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.5（ｑ、2H）、2.8（ｓ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メチル−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 収率、91％；融点155〜156℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、2.3（ｓ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−カルベトキシ
−５−イソキサゾリル）−チアゾール− ２−
オキサマート、 収率、75％；融点145〜146℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（CDCl3）：デルタ7.7（ｓ、1H）、7.0
（ｓ、1H）、4.5（ｑ、2H）、4.5（ｍ、2H）、3.8
（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.4（ｔ、3H）、1.2
（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メトキシメチ
ル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマート、 収率、86％；融点136〜137℃（エチルアルコ
ール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、4.4（ｍ、
2H）、3.7（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、3.4（ｓ、
3H）、1.2（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（５−ヒドロキシエチ
ル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマート、 収率、58％；融点159〜161℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.9（ｓ、1H）、4.7（ｓ、2H）、4.5（ｍ、
2H）、3.8（ｍ、2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−ヒドロキシ−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート、 融点217〜219℃（アセトニトリル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.00（ｓ、
1H）、6.37（ｓ、1H）、4.43（ｍ、2H）、3.73（ｍ、
2H）、3.53（ｑ、2H）、1.13（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−５−エチル−チアゾール−
２−オキサマート、 収率、92％；融点128〜129℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.0（ｓ、
1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、2H）、3.5（ｑ、
2H）、3.1（ｑ、2H）、1.3（ｔ、3H）、1.1（ｔ、
3H）． エトキシエチル４−（３−ブロモ−５−イソ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサマート、 収率、70％；融点162〜164℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、1.18（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−クロロ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 収率、81％；融点154〜156℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、3.8（ｍ、
2H）、3.6（ｑ、2H）、1.2（ｔ、3H）． ２−エトキシエチル４−（３−メトキシ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート、 収率、78％；融点142〜143℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.10（ｓ、
1H）、6.58（ｓ、1H）、4.5（ｍ、2H）、4.02（ｓ、
3H）、3.8（ｍ、2H）、3.60（ｑ、2H）、1.18（ｔ、
3H）． ２−エトキシエチル４−（３−フエニル−５
−メチル−４−イソキサゾリル）−チアゾール
−２−オキサマート、 収率、80％；融点113〜115℃（エチルアルコ
ール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.50（ｍ、
5H）、7.20（ｓ、1H）、4.4（ｍ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.5（ｑ、2H）、2.57（ｓ、3H）、1.13（ｔ、
3H）． (4) ２−メトキシエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート、 2.50ｇ（10ｍmol）の２−アミノ−４−（ブ
ロモ−５−イソキサゾリル）−２−チアゾール
と1.16ｇ（11.5ｍmol）のトリエチルアミンと
の20mlのピリジン中の混合物に絶えずかきまぜ
ながら５℃の温度で1.91ｇ（11.5ｍmol）の２
−メトキシ−エチル−オキサリルクロリド（２
−メトキシ−エタノールを過剰のオキサクロリ
ドに添加し沸点124〜128℃／90mmHgの留分を
蒸溜して捕集することにより製造）を一滴ずつ
添加した。添加終了後、溶液を一晩中かきまぜ
次いで50mlの水で希釈した。 沈澱を減圧ろ過により集め、フイルター上で
多量の水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥した。
3.10ｇの粗物質を得てこれをアセトニトリルか
ら２回再結晶して2.30ｇ（61％）の分析的に純
粋な結晶性化合物を得た、融点175.5〜177℃； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.17（ｓ、
1H）；7.13（ｓ、1H）；4.50（ｍ、2H）；3.50（ｍ、
2H）；3.35（ｓ、3H）． 例 Ｆ (1) ４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チ
アゾール−２−オキサミド酸 500mlのＮ／水酸化ナトリウム中の12.60ｇ
（36.4ｍmol）のエチル４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサマ
ート懸濁液を40℃で45分間かきまぜた。 反応混合物を室温に冷却し、150mlのエチル
エーテルで２回抽出し、活性炭で処理し、ろ過
した。 ろ液を60mlの1N塩酸で酸性にし沈澱をろ過
により集めフイルター上多量の水で洗浄した。 9.80ｇ（84.5％）；融点217〜218.5℃（分解）。 1HNMR（DMSO−d6）デルタ8.13（ｓ、
1H）；7.16（ｓ、1H）． (2) ２−アミノエタノール４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート塩 2.85ｇ（8.95ｍmol）の４−（３−ブロモ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
ミド酸の25mlのエタノール中の懸濁液の蒸気浴
上のかきまぜながら加熱した。この混合物に
0.59ｇ（9.66ｍmol）のエタノールアミンを10
mlのエチルアルコールと20mlの水に溶かし添加
した。 溶液を室温に冷却し次いで４℃で一晩中放置
した。 沈澱をろ過して集め、乾燥し２：１エチルア
ルコール／水混合物65mlから再結晶した。 収量、２ｇ（59％）；融点190〜193℃（分
解）。 1HNMR（DMSO−d6）：8.0（ｓ、1H）、７
（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、3.0（ｍ、2H）． (3) トロメタミン（tromethamine）４−（３−
ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩 75mlのメタノールに3.20ｇ（26.4ｍmol）の
トロメタミンを溶かした溶液に、わずかに還流
させつつかきまぜながら、8.4ｇ（26.3ｍmol）
の４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−２
−チアゾリルオキサミド酸を全部一度に加え
た。 反応混合物を室温に冷却し約15分後沈澱をろ
過により集め、フイルター上冷メタノールで洗
浄し、乾燥した。 粗化合物（7.10ｇ、61.5％）をメタノールか
ら再結晶した；融点183℃（分割）； 1HNMR（DMSO−d6＋D2O）：デルタ8.07
（ｓ、1H）；7.17（ｓ、1H）；3.65（ｓ、6H）． (4) Ｌ−リシン４−（３−ブロモ−５−イソキサ
ゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩 2.6ｇ（8.2ｍmol）の４−（３−ブロモ−５−
イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミ
ド酸を1.25ｇ（8.6ｍmol）のＬ−リシンを140
mlの75％水性エチルアルコールに溶かした溶液
に還流かきまぜ下に加えた。 ０℃に冷却後、混合物を３時間かきまぜた。
沈澱をろ過して集めた；収量2.7ｇ（71％）；融
点196〜197℃（分解） 1HNMR（D2O）：デルタ7.5（ｓ、1H）、6.5
（ｓ、1H）、3.9（ｔ、3H）、3.1（ｍ、2H）、2.2〜
1.3（ｍ、6H）． 同様にして次の化合物を製造した； ４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−
チアゾール−２−オキサミド酸 収率、82％；融点224〜225℃（分解） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−（３−メトキシ−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、83.7％；融点214〜215℃（分解）（75
％エチルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.1（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−クロロ−５
−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキサ
マート塩、 収率、71％；融点211℃（分解）（70％エチル
アルコール）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
7.1（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（５−フエニル−
３−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、68.5％；融点210〜211℃（分解）（75
％メチルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.1（ｍ、
5H）、8.2（ｓ、1H）、7.4（ｓ、1H）、3.8（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−フエニル−
５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−オキ
サマート塩、 収率、73％；融点207〜208℃（分解）（85％
エチルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ９〜7.3（ｍ、
6H）、7.4（ｓ、1H）、3.8（ｍ、2H）、3.1（ｍ、
2H）． Ｌ−リシン４−（５−フエニル−３−イソキ
サゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩 収率、64.5％；融点240〜241℃（分解）（20
％メチルアルコール）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1〜7.3（ｍ、
5H）、8.0（ｓ、1H）、7.3（ｓ、1H）、4.0（ｔ、
1H）、2.9（ｍ、2H）、2.2〜1.3（ｍ、6H）． ２−アミノエタノール４−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−イソキサゾイ
ル〕−チアゾール−２−オキサマート塩、 収率、56％；融点230〜231℃（分解）（70％
エチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.0（ｍ、
3H）、8.1（ｓ、1H）、7.1（ｓ、1H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ４−（３−フエニル−５−メチル−４−イソ
キサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸、 収率、62％；融点187〜188℃（分解）（イソプ
ロピルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.2（ｓ、1H）、2.6（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−〔３−（２−クロロ
−６−フルオロフエニル）−５−メチル−４−
イソキサゾリル〕−チアゾール−２−オキサマ
ート塩、 収率、60％；融点164〜166℃（分解）（イソ
プロピルアルコール）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ８〜7.3（ｍ、
3H）、6.6（ｓ、1H）、3.7（ｍ、2H）、2.9（ｍ、
2H）、2.8（ｓ、3H）． ２−アミノエタノール４−（５−ヒドロキシ
メチル−３−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩、 収率、61％；融点185〜187℃（分解）（メチ
ルアルコール）。 1HNMR（DMSO−d2）：デルタ7.9（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． ２−アミノエタノール４−（３−ヒドロキシ
メチル−５−イソキサゾリル）−チアゾール−
２−オキサマート塩、 収率、69％；融点196〜197℃（分解）（75％
メチルアルコール） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.9（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）、3.7（ｍ、
2H）、3.0（ｍ、2H）． (5) ナトリウム４−（３−メトキシ−５−イソキ
サゾリル）−チアゾール−２−オキサマート塩、 11.9ｇ（35ｍmol）のエトキシエチル４−
（３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−チアゾ
ール−２−オキサマートを500mlのＮ／10水酸
化ナトリウム中40℃で30分間かきまぜた。 ０℃に冷却後、沈澱をろ過して集め乾燥し
た。 収量、2.4ｇ（23.5％）；融点320℃（分解）。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
6.8（ｓ、1H）、4.2（ｓ、3H）． 例 Ｇ (1) Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾール〕−オキサミド 3.50ｇ（10ｍmol）のエチル４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートと25mlのアンモニアの10％メチル
アルコール溶液との混合物を室温で24時間かき
まぜた。 沈澱をろ過して集め、減圧下50℃で乾燥し
（2.70ｇ）55mlの氷酢酸から再結晶して2.20ｇ
（69％）の分析的に純粋な結晶性生成物を得た。
これは255℃で溶融せずに分解する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.20（ｓ、
1H）、7.20（ｓ、1H）． (2) Ｎ−〔４−（３−メトキシ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド 8.6ｇ（28.9ｍmol）のエチル４−（３−メト
キシ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２
−オキサマートを143mlの水酸化アンモニウム
16％メチルアルコール溶液に加えた混合物を一
晩中室温でかきまぜた。 溶媒を蒸発させ残留物（7.5ｇ）を220mlの氷
酢酸から再結晶した。収量、6.2ｇ（80％）； 250℃で溶融しないで分解する結晶性化合物。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.5（ｓ、1H）、4.0（ｓ、3H）． 同様にして次の化合物を製造した： Ｎ−〔４−（３−フエニル−５−メチル−４−
イソキサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド、 収率、73％；融点204〜205℃（アセトニトリ
ル）； 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.6（ｍ、
5H）、7.2（S1H）、2.6（ｓ、3H）． Ｎ−〔４−（５−フエニル−３−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、74％；融点246〜247℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2〜7.4（ｍ、
5H）、8.1（ｓ、Ｈ）、7.5（ｓ、1H）． Ｎ−〔（４−（２−クロロ−６−フルオロフエ
ニル）−５−イソキサゾリル）−２−チアゾリ
ル〕−オキサミド、 収率、77％；融点235〜237℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.2（ｓ、
1H）、7.6（ｍ、3H）、7.2（ｓ、1H）． Ｎ−〔４−（３−メチル−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、90％；融点245〜246℃（氷酢酸） 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.7（ｓ、1H）、3.3（ｓ、3H）． Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−５−エチル−２−チアゾリル〕−オキサミ
ド、 収率、85％；融点219〜221℃（分解）（氷酢
酸）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ7.0（ｓ、
1H）、3.1（ｑ、2H）、1.3（ｔ、3H）． Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソ
キサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミド、 収率、45％；融点250〜255℃（分解）（氷酢
酸）。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.0（ｓ、
1H）、6.8（ｓ、1H）、4.6（ｓ、2H）． (3) １−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−チアゾール−２−オキサモイル〕−４−メ
チル−ピペラジン 7.3ｇ（21.1ｍmol）のエチル４−（３−ブロ
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートと36.5mlのＮ−メチル−ピペラジ
ンを一晩中室温でかきまぜた。 次いで溶液を350mlのイソプロピルエーテル
にかきまぜながらそそぎ、沈澱をろ過して集め
熱メチルアルコールに取つた。 懸濁液を30分間還流しかきまぜ、次いで０℃
に冷却しろ過した。 ろ過残留物を100℃で80mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。溶液を０℃に冷却し、沈澱
をろ過して集め乾燥した。 収量、3.5ｇ（41.5％）の結晶性化合物、200
℃で徐々に溶融する。 1HNMR（TFAA）：デルタ8.1（ｓ、1H）、
7.2（ｓ、1H）、4.2〜3.5（ｍ、8H）、3.2（ｓ、
3H）． (4) Ｎ，N′−ビス〔４−（３−ブロモ−５−イソ
キサゾリル）−２−チアゾリル〕−オキサミド 10.1ｇ（41ｍmol）の２−アミノ−４−（３
−ブロモ−５−イソキサゾリル）−チアゾール
を160mlの１，２−ジクロロエタンに溶解した
溶液に15mlの１，２−ジクロロエタン中の4.13
ｇ（41ｍmol）のトリエチルアミンを加えた。 混合物を60℃に加熱しかきまぜた；2.60ｇ
（20.5ｍmol）の塩化オキサリルを15mlの１，
２−ジクロロエタンに溶かした溶液を徐々に一
滴ずつ加えた。 このようにして得られた混合物を一晩中室温
でかきまぜた。沈澱をろ過して集めメチルアル
コールで洗浄した。 粗生成物（5.8ｇ）を195mlのテトラヒドロフ
ランから再結晶した。 収量4.5ｇ（40％）の結晶性化合物。徐々に
280℃で分解する。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）． (5) Ｎ−〔４−（３−ブロモ−５−イソキサゾリ
ル）−２−チアゾリル〕−N′−イソプロピル−
オキサミド 7.1ｇ（20.5ｍmol）のエチル４−（３−ブル
モ−５−イソキサゾリル）−チアゾール−２−
オキサマートを30mlのイソプロピルアミンに溶
かした溶液を一晩中室温でかきまぜた。 溶媒を蒸発により除き残留物を300mlのメチ
ルアルコールから再結晶した。 収量3.2ｇ（43.5％）；融点194〜195℃。 1HNMR（DMSO−d6）：デルタ8.1（ｓ、
1H）、7.1（ｓ、1H）、7.1（ｓ、1H）、4.1
（m1H）、1.2（ｄ、6H）．
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