JPH0577651B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は新規利尿剤に関する。 （従来技術） 利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電
解質の再吸収を抑制し、それらの排泄を促進させ
る薬剤である。このような利尿剤としてはクロロ
サイアザイド、ヒドロクロロサイアザイドの如き
サイアザイド系利尿剤、フロセミド、エタクリン
酸の如きループ利尿剤等が知られている。しかし
ながら、従来用いられてきた利尿剤は一般に高尿
酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによつて間質性腎炎や痛風
等の疾患を招来することが少なくなかつた。その
ため水分や電解質の排泄を促進すると共に、尿酸
の排泄をも促進する利尿剤の開発が望まれてい
た。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式（）で示されるフエノキシ酢
酸誘導体及びその塩を有効成分とする利尿剤に関
する。

【式】 （但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
R²は水素原子又は低級アルケニル基、R³は低級
アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル
基、フエニル低級アルキル基又はシクロアルキル
基、Ｘはハロゲン原子、Ｚは酸素原子又はメチレ
ン基を表す。） 本発明の有効成分であるフエノキシ酢酸誘導体
又はその塩はいずれも新規化合物であるととも
に、優れた利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿
酸排泄促進作用を有する。例えば、一夜絶食させ
たラツトに生理食塩水を経口投与し、その１時間
後に検体のカルボキシメチルセルロース懸濁液を
経口投与（投与量；100mg／Kg）して尿量及び尿
酸排泄量を調べたとろ、本発明の有効成分である
〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フエノキシ〕酢酸、
〔２，３−ジクロロ−４−（１−メトキシメチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フエノキシ〕酢酸、
〔２，３−ジクロロ−４−（１−エチル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）フエノキシ〕酢酸、〔２，３
−ジクロロ−４−（１−イソプロピル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）フエノキシ〕酢酸等を投与し
た群は検体非投与群に比べて２倍以上の尿量増加
を示し、また〔６−アリル−２，３−ジクロロ−
４−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）
フエノキシ〕酢酸又は｛２，３−ジクロロ−４−
〔１−（１−メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フ
エノキシ｝酢酸等を投与した群は検体非投与群に
比べて２倍以上の尿酸排泄量の増加を示した。 本発明の有効成分であるフエノキシ酢酸誘導体
の具体例としては、一般式（）において、低級
アルキル基がC_1-6アルキル基であり、低級アルケ
ニル基がC_2-6アルケニル基であり、低級アルコキ
シ基がC_1-6アルコキシ基であり、シクロアルキル
基がC_3-6シクロアルキル基である化合物があげら
れ、このうち好ましい化合物は、R₁が水素原子
又はC_1-3アルキル基、R₂が水素原子又はC_3-4ア
ルケニル基、R³がC_1-6アルキル基、フエニル−
C_1-3アルキル基又はC_1- ³アルコキシ−C_1-3アルキ
ル基の化合物である。 また、より好ましい化合物は、一般式（）に
おいて、R¹が水素原子又はエチル基、R²が水素
原子又はアリル基（＝２−プロペニル基）、R³が
C_1-6アルキル基、ベンジル基、メトキシメチル基
又はエトキシメチル基、Ｘが塩素原子の化合物で
ある。 さらに好ましい化合物としては、一般式（）
においてR¹が水素原子であり、R²が水素原子又
はアリル基であり、R³がエチル基又はエトキシ
メチル基であり、Ｘが塩素原子である化合物があ
げられる。 本発明の有効成分であるフエノキシ酢酸誘導体
（）及びその薬理的に許容しうる塩は優れた利
尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作
用を併せもつという特徴を有するため、うつ血性
心不全、種々の浮腫（例えば、肝臓性、腎炎性、
心臓性、妊娠性、リンパ性又は薬物性浮腫等）、
肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性腎炎、痛風或
いは高尿酸血症の疾患の治療・予防に使用するこ
とができる。 本発明の有効成分であるフエノキシ酢酸誘導体
（）は遊離型或いはその薬理的に許容しうる塩
の形のいずれの形でも医薬として使用することが
でき、化合物（）のその薬理的に許容しうる塩
としては、例えばナトリウム塩、カリカム塩の如
きアルカリ金属塩、カシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩の如き鉱酸塩、
メタンスルホン酸塩、シユウ酸塩の如き有機酸塩
等を好適にあげることができる。 本発明の利尿剤は、経口的に非経口的にも投与
することができる。経口的に投与する場合には、
そのまま又は経口投与に適した賦形剤、結合剤、
崩壊剤、湿潤剤等の医薬担体と共に医薬製剤とし
て使用することができる。このような医薬担体と
しては、例えば、デン粉、ラクトース、グルコー
ス、ゼラチン、ソルビツト、トラガンド、ポリビ
ニルピロリドン、乳糖、砂糖、トウモロシデン
粉、ポリエチレングリコール、タルク、リン酸カ
リウム、ステアリン酸マグネシウム、その他通常
の賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等を好適に使
用することができる。また、投与剤型は錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、坐剤の
如き固型剤であつてもよく、溶液、懸濁液、乳
液、シロツプ、エリキシル等の如き液剤であつて
もよい。一方、非経口投与で用いる場合、本発明
の利尿剤は注射剤として使用するのが好ましく、
このための溶剤としては、例えば、注射用蒸留
水、植物油、プロピレングリコール等を適宜用い
ることができる。さらには安全な溶解補助剤、緩
衝剤、安定剤等を含んでいてもよい。 本発明の有効成分である化合物（）又はその
薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によつても
異なるが、通常１日当たり0.3〜200mg／Kg、とり
わけ１〜100mg／Kgであるのが好ましい。 本発明の有効成分であるフエノキシ酢酸誘導体
（）は例えば、一般式

【式】 （但し、R²、R³、Ｘ及びＺは前記と同一意味
を有する。） で示されるフエノール誘導体と一般式 Ｙ−CH₂COOR¹ （） （但し、Ｙはハロゲン原子を表し、R¹は前記
と同一意味を有する。） で示される酢酸化合物とを適当な溶媒中脱酸剤
（例えば、水酸化アルカリ金属等）の存在下室温
〜加熱下に反応させることにより製することがで
きる。 また、化合物（）のうちR¹が水素原子であ
る化合物は、例えば一般式

【化】 （但し、R¹¹は低級アルキル基を表し、R²、
R³、Ｘ及びＺは前記と同一意味を有する。） で示されるフエノキシ酢酸エステル誘導体を適当
な溶媒中酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、
水酸化アルカリ金属）で室温〜加熱下に加水分解
することによつても製することができる。 尚、原料化合物（）のうちＺが酸素原子であ
る化合物は、例えば一般式

【式】 （但し、R⁴は低級アルキル基を表し、R²、R³
及びＸは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を常法により脱アルキル化処理
して製することができる。 また、原料化合物（）のうちＺがメチレン基
である化合物は、例えば一般式

【化】 （但し、R²、R³及びＸは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物と式 （C₆H₅）₃P＝CH₂ （） で示されるイリド化合物とを反応させることによ
つて製することができる。 更に、R²が低級アルケニル基である原料化合
物（）は、例えば一般式

【化】 （但し、R³、Ｘ及びＺは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を低級アルケニルハラ
イドと反応させた後、加熱処理して製することも
できる。 実験例 １ （方法） 一夜絶食させたSD雄性ラツト（チヤールスリ
バー）を用い、体重100ｇ当たり３mlの生理食塩
水を経口投与した。生理食塩水投与１時間後に検
体（投与量：100mg／Kg）を0.25％カルボキシメ
チルセルロース−生理食塩液に懸濁して、体重
100ｇ当たり３mlの割合で経口投与し、検体非投
与群には同量の0.25％カルボキシメチルセルロー
ス−生理食塩液のみを投与した。投与直後から５
時間にわたつて尿を採取し、検体の効力は、検体
投与群の尿量及び尿酸排泄量と非投与群のそれと
の比（効力比）を求め、下記基準で判定した。

【表】 （結果） 結果は下記第２表及び第３表の通りである。

【表】

【表】 実験例 ２ （方法） ペントバルビタール麻酔下で、尿酸を静脈内持
続注入して血漿尿酸濃度を上昇させた雑種成犬
に、等モルのトリス−塩酸緩衝液を加え５％グル
コース水溶液に溶解した検体を静脈内投与（投与
量：５mg／Kg）した。投与前後に３回ずつ10分間
の採尿及び中間点での採血を行い、尿酸及びクレ
アチニンクリアランスから尿酸排泄率を求めた。
検体の効力は投与前後30分間の尿量及び尿酸排泄
率の比（効力比）を求め、いずれも下記基準で判
定した。

【表】 （結果） 結果は下記第５表及び第６表の通りである。

【表】

【表】 製造例 １ ２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フエノール1.67
ｇ、ブロモ酢酸エチル1.15ｇ及び炭酸カリウム
1.68ｇをアセトン60mlに加え、１時間還流する。
反応液をろ過し、ろ液から溶媒を留去する。残査
をベンゼンに溶解し、活性炭処理後、溶媒を留去
する。残査をイソプロピルエーテルから結晶化す
ることにより、〔２，３−ジクロロ−４−（１−エ
トキシメチル−５−ピラゾリルカルボニル）フエ
ノキシ〕酢酸エチルエステル1.89ｇを結晶として
得る。 m.p.92〜94℃ Mass（ｍ／ｅ）：400（M⁺） 製造例 ２ ２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フエノール0.63
ｇ、ブロモ酢酸エチル0.58ｇ及び炭酸カリウム
1.11ｇをアセトン40mlに加え、48時間還流する。
反応液を濃縮し、残査に水を加え酢酸エチルで洗
浄した後、10％塩酸で酸性として酢酸エチルで抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を留去する。残査を水から結晶化し、得られ
た結晶を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄
後、乾燥することにより〔２，３−ジクロロ−４
−（１−エトキシメチル−５−ピラゾリルカルボ
ニル）フエノキシ〕酢酸の結晶0.42ｇを得る。 m.p.148〜149℃ Mass（ｍ／ｅ）：372（M⁺） 本品のナトリウム・１水和物 m.p.194〜196.5℃ 製造例 ３〜９ 対応するフエノール誘導体とブロモ酢酸エステ
ル誘導体とを製造例１と同様に処理することによ
り下記第７表記載の化合物を得る。

【表】 製造例 10 ６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−メ
チル−５−ピラゾリルカルボニル）フエノール
1.13ｇとブロモ酢酸エチルエステル0.67ｇとを製
造例１と同様に処理して（６−アリル−２，３−
ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピラゾリルカ
ルボニル）フエノキシ〕酢酸エチルエステルの油
状物1.44ｇを得る。 IRν^Liquid _nax（cm^-1）：1755，1735，1665，1640，
1585，1550 Mass（ｍ／ｅ）：396（M⁺） 製造例 11〜13 対応するフエノール誘導体とブロモ酢酸エチル
エステルを製造例１と同様に処理することによつ
て、下記第８表記載の化合物を得る。

【表】 製造例 14 〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチ
ル−５−ピラゾリルカルボニル）フエノキシ〕酢
酸エチルエステル0.9ｇのエタノール20ml懸濁液
に10％水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温
にて１時間攪拌する。反応液からエタノールを留
去し、10％塩酸でPH１〜２に調製し、析出晶をろ
取する。該結晶を水及びイソプロピルエーテルで
順次洗浄後、乾燥することにより、〔２，３−ジ
クロロ−４−（１−エトキシメチル−５−ピラゾ
リルカルボニル）フエノキシ酢酸0.82ｇを結晶と
して得る。 尚、本品の物理恒数は製造例２で得られた化合
物のそれと一致した。 製造例 15〜22 対応するフエノキシ酢酸エステル誘導体を製造
例14と同様に処理することにより下記第９表記載
の化合物を得る。

【表】

【表】 製造例 23 〔６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フエノキ
シ〕酢酸エチルエステル1.44ｇを製造例14と同様
に処理（但し、エーテル−ヘキサンから結晶化）
することにより（６−アリル−２，３−ジクロロ
−４−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）
フエノキシ〕酢酸の結晶1.19ｇを得る。 m.p.111〜113℃ Mass（ｍ／ｅ）：368（M⁺） 製造例 24〜27 対応するフエノキシ酢酸エステル誘導体を製造
例14と同様に処理することにより下記第10表記載
の化合物を得る。

【表】 製造例 28 〔２，３−ジクロロ−４−〔１−（１−エトキシ
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フエノキ
シ〕酢酸エチルエステル1.03ｇのエタノール25ml
溶液に濃塩酸を加え、60〜65℃で3.5時間攪拌す
る。反応液に氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液を
加えてPH８〜９とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；ベン
ゼン−酢酸エチル）で精製したのち、ベンゼン−
クロロホルムから結晶化することにより〔２，３
−ジクロロ−４−（５−ピラゾリルカルボニル）
フエノキシ〕酢酸エチルエステルの結晶0.54ｇを
得る。 m.p.142〜149℃ Mass（ｍ／ｅ）：342（M⁺） 製造例 29 ｛２，３−ジクロロ−４−〔１−（１−エトキシ
メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フエノキシ｝
酢酸エチルエステル1.10ｇを製造例28と同様に処
理（但し、イソプロピルエーテルから結晶化）す
ることによつて、｛２，３−ジクロロ−４−〔１−
（５−ピラゾリル）ビニル〕フエノキシ｝酢酸エ
チルエステルの結晶0.81ｇを得る。 m.p.110〜112℃ Mass（ｍ／ｅ）：340（M⁺）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
   R²は水素原子又は低級アルケニル基、R³は水素
   原子、低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級
   アルキル基、フエニル低級アルキル基又はシクロ
   アルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｚは酸素原子又
   はメチレン基を表す。） で示されるフエノキシ酢酸誘導体又はその薬理的
   に許容しうる塩を有効成分とする利尿剤。 ２ 一般式（）において、Ｘが塩素原子である
   化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分
   とする請求項１記載の利尿剤。 ３ 一般式（）において、R²が水素原子又は
   アリル基、R³が炭素数１〜６のアルキル基、ベ
   ンジル基、メトキシメチル基又はエトキシメチル
   基、Ｘが塩素原子である化合物又はその薬理的に
   許容しうる塩を有効成分とする請求項１記載の利
   尿剤。 ４ 有効成分が｛２，３−ジクロロ−４−〔１−
   （１−エトキシメチル−５−ピラゾリル）ビニル〕
   フエノキシ｝酢酸又はその薬理的に許容しうる塩
   である請求項１記載の利尿剤。 ５ 有効成分が〔２，３−ジクロロ−４−（１−
   エチル−５−ピラゾリルカルボニル）フエノキシ
   酢酸又はその薬理的に許容しうる塩である請求項
   １記載の利尿剤。 ６ 有効成分が｛２，３−ジクロロ−４−〔１−
   （１−メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フエノ
   キシ｝酢酸又はその薬理的に許容しうる塩である
   請求項１記載の利尿剤。 ７ 尿酸排泄促進剤及び／又は電解質排泄促進剤
   である請求項１〜６記載の利尿剤。 ８ うつ血性心不全、浮腫、肺水腫、胸膜浸出、
   間質性腎炎、痛風又は高尿酸血症の治療・予防剤
   である請求項１〜７記載の利尿剤。 ９ 浮腫が肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リ
   ンパ性又は薬物性浮腫である請求項８記載の利尿
   剤。