JPH0577653B2 - - Google Patents
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- JPH0577653B2 JPH0577653B2 JP59269683A JP26968384A JPH0577653B2 JP H0577653 B2 JPH0577653 B2 JP H0577653B2 JP 59269683 A JP59269683 A JP 59269683A JP 26968384 A JP26968384 A JP 26968384A JP H0577653 B2 JPH0577653 B2 JP H0577653B2
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- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
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- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（発明の分野）
本発明は、特定の１，２−ジアシルグリセロ−
３−ホスホコリンを有効成分とし、所要に応じて
他に１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスフエー
トが混合されている粉剤または錠剤の形態の固体
薬剤形態をした胃腸病治療用薬剤およびその製造
方法に関するものである。 10％〜20％のヒトは、一生のうちに１回または
数回も胃または十二指腸の消化性潰瘍あるいは他
の炎症性胃腸病変を経験する。その原因には色々
とあり、例えば胃酸および胆汁酸のような内因性
の細胞毒性物質、あるいはエタノールまたは薬物
のような外因性因子が挙げられる。このように、
胃腸管は薬物の副作用により最も頻繁に影響を受
ける器官系に含まれる。実際には、非ステロイド
系抗炎症剤が胃のびらんおよび胃潰瘍形成をもた
らす。 今日、胃および十二指腸の粘膜損傷（潰瘍）の
治療は攻撃的要因の排除に基づくものであり、例
えば： −酸中和（制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、
炭酸カルシウム、マナセアイト、水酸化マグネ
シウムおよび重炭酸ナトリウム等）、分泌の抑
制（抗コリン作用薬、H2−拮抗薬、例えばシ
メチジンまたはランチジン、迷走神経切断また
は未端胃切除）あるいは排除速度の増加（メト
クロプラミド、スルピリド）による酸およびペ
プシンのブロツキング； −吸収（コレスチルアミン、制酸剤）または排除
速度の増加（メトクロプラミド、スルピリド）
による、胃における十二指腸液のある成分（胆
汁酸、リゾレシチン）の毒性作用の防止 が挙げられる。 更に、被膜形成剤、例えば硫酸化二糖類（スク
ラルフエート）が使用されている。 このように今日までの治療は、主に胃酸および
ペプシンの活性を減ずることによるものであり、
このことは粘膜壁のつきぬけ防止しようとするも
のである。しかし、この治療の結果、食物の消化
に悪影響を及ぼし、このことは結局更に障害をも
たらし、胃腸管を痛めることになる。 （発明が解決しようとする問題点） 今日まで使用されてきた上記治療薬は他に多く
の欠点があることが知られている。酸性の胃液自
体も、例えば、バクテリア抵抗性の点で防護機能
を有しているが、この自然の防護機能が失なわれ
る。更に制酸剤は、試薬剤の組成によつて便泌ま
たは結石形成の原因となり、あるいはミネラルお
よび薬剤の吸収を抑制するおそれがある。コリン
作用抑制剤および近年極めて頻繁に使用されてい
るH2−拮抗薬は同様の作用を有し、しかも、範
囲の一層広い障害をもたらす。これらの薬剤は吸
収されやすく、従従つて全身にわたつて作用し、
多くの副作用を伴う。例えば、コリン作用抑制剤
は口の乾燥および調節機能の障害をもたらし；
H2−拮抗薬は頭痛、下痢、関節および筋肉痛、
疲労、めまい、脱毛、性行為障害、肝臓障害等の
原因となる。 また、欧州特許第92121号では、粘膜損傷を防
止するために胃粘膜を両性の燐脂質で被覆するこ
とが提案された。これらの考えは、肺における天
然の界面活性剤の防護機能に基づくものである。
かかる「界面活性剤」の性質は、例えばB.H.
Hills氏等者、J.Appl.Physiol.：Environ.
Exercise Physiol.1982，53(1)，119−123；1982，
53(2)，463−469；1983，54(2)，420−426；
Respiration Physiology 1983，51，79−93；L.
M.Lichtenberger，Science 219（1983），1327−
1329において詳細に調べられている。 確認された最も重要な成分は： ジパルミトイルホスフアチジルコリン
（DPPC）、 ジパルミトイルホスフアチジルグリセロール
（DPPG）、 ジパルミトイルホスフアジルエタノールアミン
（DPPE） およびスフインゴミエリン（SP）である。 例えば、次のような組合せが特に有利である： DPPC：DPPE：DPPG：SP（５：２：２：１） DPPC：DPPE：DPPG（５：２：２） DPPC：DPPE（１：１） DPPC：DPPG（１：１）または DPPC：DPPE：SP しかし、被膜形成を可能にするにはリン脂質に
おいて脂肪酸基が直鎖状に延びていることができ
ることが重要である（B.A.Hills氏等著、A.J.
Physiol.224（Gastrointest.Liver Physiol ７），
G561−G568，1983）。従つて、飽和脂肪酸基の
み、特にパルミチン酸における脂肪酸基が適当で
ある。 しかし、粘膜損傷の治療のためにこの種の「界
面活性剤」を用いることは次のような多くの問題
を伴う： −複雑な構造の天然界面活性剤を得るのに多くの
労力を要する。 −この種の界面活性剤を治療に使用した場合に
は、リン脂質中の主として飽和されている脂肪
酸残基は、これらの脂質代謝に対する好ましく
ない作用およびかかる脂肪酸基に起因するアテ
ローム性動脈硬化症の危険により、大きな問題
となると考えなければならない。 −胃の中の防護被膜の形成は著しく困難である。
胃腸管の粘膜に対する肺胞内の界面活性剤の機
能を推定することは、二器官系の間の解剖学上
および生理学上の違いのために不可能である。 肺胞は非分泌性で単層の平坦な内皮で覆われて
おり、かかる内定は脂質の安定な分子薄膜に対す
る良好なる基体となる。その機能については、小
さい気体分子（O2，CO2の交換だけがそこで起こ
り、これらの分子は難なく脂質薄膜を通つて拡散
する。 これに対し、胃および腸においては激しい分泌
と吸収作用が起こる。特に、後者の作用は高水溶
性分子に関するものであるため、被膜形成はほと
んど不可能である。 現在の潰瘍治療法は対症療法であつて、決して
治療的処置ではない。それはせいぜい潰瘍を治癒
させるだけであり、潰瘍形成の疾病を治癒するこ
とはない。 従つて、粘膜の防護的性質を高める治療法は、
治療の別の目的として望ましいものといえる。粘
膜の防護的性質を高める最初の活性化合物はカル
ベノキサロンであつた。しかし、著しい副作用
（ナトリウムおよび水の遺残、低カリウム血症）
のため、限られた使用のみが可能である。 実験的に十分に証明されているプラスタグラン
ジンの性質、例えば、炭酸水素塩および粘液の分
泌粘膜中の血液の流れ、上皮細胞の成熟の促進お
よび胃の空比促進を高めるような性質は、かかる
活性化合物群の投与によつて細胞保護の治療原則
が理想的に満たされることを示すものである。 しかし、現在まで臨床的に試験されてきた長命
なPGE2同族体は、顕著な全身的副作用を伴う欠
点があつた。 対照的に、天然のプロスタグランジンは、他の
器官におけるように消化器官において所謂局部ホ
ルモンとして作用する。このことは、かかるプロ
スタグランジンが血液流によつて作用位置に到達
することはなく、組織の極近傍かまたは直接その
組織内に形成して、その短命な作用を発揮するこ
とを意味する。 従つて、粘膜を保護するプロスタグランジンを
腸粘膜の局部において生理的に合成させるのに有
利な治療手段を目指すことが有益である。理論的
考察から、これに特に適しているプロスタグラン
ジン合成の基体は、経口投与により胃腸粘膜にお
いて迅速かつ絶え間な蓄積されるものである。 本発明の目的は、経口投与により胃腸粘膜にお
いて迅速かつ絶え間なく蓄積され、れにより、粘
膜を保護するプロスタグランジンの合成のための
基体として使用することができる有用な胃腸病治
療用薬剤を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、粉剤または錠剤の形態の固体組成物
形態をした胃腸病治療用薬剤において、 ａ） 有効成分として、胃腸病を解消するのに有
効な量の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンを含み、該化合物におけるアシル基の
75〜86重量％は不飽和脂肪酸基であり、前記ア
シル基は次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物であり、 ｂ） さらに、前記ホスホコリンに対し１〜20％
の塩化カルシウムを含む 胃腸病治療用薬剤によつて上述の目的を達成す
る。 本願においては、驚くべきことには、アシル基
が16および／または18の炭素原子を有する主とし
て不飽和の脂肪酸基である特定の１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンが、胃腸病の治療
に著しく適していることを見い出した。適当な特
定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンは75〜86％の不飽和脂肪酸基を有する。適当な
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンは
次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物を含むものである。 特に好適な１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンは、１−および２−アシル基が異なる
脂肪酸基混合物からなるものである。 これら好適な１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンにおいては、１位におけるアシル基
は次の組成： 22〜26重量％のパルミチン酸 ６〜９重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 50〜54重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなり、２位における
アシル基は次の組成： １〜２重量％のパルミチン酸 ０〜１重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 78〜85重量％のリノール酸 ５〜８重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなる。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
は、次の一般式：
３−ホスホコリンを有効成分とし、所要に応じて
他に１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスフエー
トが混合されている粉剤または錠剤の形態の固体
薬剤形態をした胃腸病治療用薬剤およびその製造
方法に関するものである。 10％〜20％のヒトは、一生のうちに１回または
数回も胃または十二指腸の消化性潰瘍あるいは他
の炎症性胃腸病変を経験する。その原因には色々
とあり、例えば胃酸および胆汁酸のような内因性
の細胞毒性物質、あるいはエタノールまたは薬物
のような外因性因子が挙げられる。このように、
胃腸管は薬物の副作用により最も頻繁に影響を受
ける器官系に含まれる。実際には、非ステロイド
系抗炎症剤が胃のびらんおよび胃潰瘍形成をもた
らす。 今日、胃および十二指腸の粘膜損傷（潰瘍）の
治療は攻撃的要因の排除に基づくものであり、例
えば： −酸中和（制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、
炭酸カルシウム、マナセアイト、水酸化マグネ
シウムおよび重炭酸ナトリウム等）、分泌の抑
制（抗コリン作用薬、H2−拮抗薬、例えばシ
メチジンまたはランチジン、迷走神経切断また
は未端胃切除）あるいは排除速度の増加（メト
クロプラミド、スルピリド）による酸およびペ
プシンのブロツキング； −吸収（コレスチルアミン、制酸剤）または排除
速度の増加（メトクロプラミド、スルピリド）
による、胃における十二指腸液のある成分（胆
汁酸、リゾレシチン）の毒性作用の防止 が挙げられる。 更に、被膜形成剤、例えば硫酸化二糖類（スク
ラルフエート）が使用されている。 このように今日までの治療は、主に胃酸および
ペプシンの活性を減ずることによるものであり、
このことは粘膜壁のつきぬけ防止しようとするも
のである。しかし、この治療の結果、食物の消化
に悪影響を及ぼし、このことは結局更に障害をも
たらし、胃腸管を痛めることになる。 （発明が解決しようとする問題点） 今日まで使用されてきた上記治療薬は他に多く
の欠点があることが知られている。酸性の胃液自
体も、例えば、バクテリア抵抗性の点で防護機能
を有しているが、この自然の防護機能が失なわれ
る。更に制酸剤は、試薬剤の組成によつて便泌ま
たは結石形成の原因となり、あるいはミネラルお
よび薬剤の吸収を抑制するおそれがある。コリン
作用抑制剤および近年極めて頻繁に使用されてい
るH2−拮抗薬は同様の作用を有し、しかも、範
囲の一層広い障害をもたらす。これらの薬剤は吸
収されやすく、従従つて全身にわたつて作用し、
多くの副作用を伴う。例えば、コリン作用抑制剤
は口の乾燥および調節機能の障害をもたらし；
H2−拮抗薬は頭痛、下痢、関節および筋肉痛、
疲労、めまい、脱毛、性行為障害、肝臓障害等の
原因となる。 また、欧州特許第92121号では、粘膜損傷を防
止するために胃粘膜を両性の燐脂質で被覆するこ
とが提案された。これらの考えは、肺における天
然の界面活性剤の防護機能に基づくものである。
かかる「界面活性剤」の性質は、例えばB.H.
Hills氏等者、J.Appl.Physiol.：Environ.
Exercise Physiol.1982，53(1)，119−123；1982，
53(2)，463−469；1983，54(2)，420−426；
Respiration Physiology 1983，51，79−93；L.
M.Lichtenberger，Science 219（1983），1327−
1329において詳細に調べられている。 確認された最も重要な成分は： ジパルミトイルホスフアチジルコリン
（DPPC）、 ジパルミトイルホスフアチジルグリセロール
（DPPG）、 ジパルミトイルホスフアジルエタノールアミン
（DPPE） およびスフインゴミエリン（SP）である。 例えば、次のような組合せが特に有利である： DPPC：DPPE：DPPG：SP（５：２：２：１） DPPC：DPPE：DPPG（５：２：２） DPPC：DPPE（１：１） DPPC：DPPG（１：１）または DPPC：DPPE：SP しかし、被膜形成を可能にするにはリン脂質に
おいて脂肪酸基が直鎖状に延びていることができ
ることが重要である（B.A.Hills氏等著、A.J.
Physiol.224（Gastrointest.Liver Physiol ７），
G561−G568，1983）。従つて、飽和脂肪酸基の
み、特にパルミチン酸における脂肪酸基が適当で
ある。 しかし、粘膜損傷の治療のためにこの種の「界
面活性剤」を用いることは次のような多くの問題
を伴う： −複雑な構造の天然界面活性剤を得るのに多くの
労力を要する。 −この種の界面活性剤を治療に使用した場合に
は、リン脂質中の主として飽和されている脂肪
酸残基は、これらの脂質代謝に対する好ましく
ない作用およびかかる脂肪酸基に起因するアテ
ローム性動脈硬化症の危険により、大きな問題
となると考えなければならない。 −胃の中の防護被膜の形成は著しく困難である。
胃腸管の粘膜に対する肺胞内の界面活性剤の機
能を推定することは、二器官系の間の解剖学上
および生理学上の違いのために不可能である。 肺胞は非分泌性で単層の平坦な内皮で覆われて
おり、かかる内定は脂質の安定な分子薄膜に対す
る良好なる基体となる。その機能については、小
さい気体分子（O2，CO2の交換だけがそこで起こ
り、これらの分子は難なく脂質薄膜を通つて拡散
する。 これに対し、胃および腸においては激しい分泌
と吸収作用が起こる。特に、後者の作用は高水溶
性分子に関するものであるため、被膜形成はほと
んど不可能である。 現在の潰瘍治療法は対症療法であつて、決して
治療的処置ではない。それはせいぜい潰瘍を治癒
させるだけであり、潰瘍形成の疾病を治癒するこ
とはない。 従つて、粘膜の防護的性質を高める治療法は、
治療の別の目的として望ましいものといえる。粘
膜の防護的性質を高める最初の活性化合物はカル
ベノキサロンであつた。しかし、著しい副作用
（ナトリウムおよび水の遺残、低カリウム血症）
のため、限られた使用のみが可能である。 実験的に十分に証明されているプラスタグラン
ジンの性質、例えば、炭酸水素塩および粘液の分
泌粘膜中の血液の流れ、上皮細胞の成熟の促進お
よび胃の空比促進を高めるような性質は、かかる
活性化合物群の投与によつて細胞保護の治療原則
が理想的に満たされることを示すものである。 しかし、現在まで臨床的に試験されてきた長命
なPGE2同族体は、顕著な全身的副作用を伴う欠
点があつた。 対照的に、天然のプロスタグランジンは、他の
器官におけるように消化器官において所謂局部ホ
ルモンとして作用する。このことは、かかるプロ
スタグランジンが血液流によつて作用位置に到達
することはなく、組織の極近傍かまたは直接その
組織内に形成して、その短命な作用を発揮するこ
とを意味する。 従つて、粘膜を保護するプロスタグランジンを
腸粘膜の局部において生理的に合成させるのに有
利な治療手段を目指すことが有益である。理論的
考察から、これに特に適しているプロスタグラン
ジン合成の基体は、経口投与により胃腸粘膜にお
いて迅速かつ絶え間な蓄積されるものである。 本発明の目的は、経口投与により胃腸粘膜にお
いて迅速かつ絶え間なく蓄積され、れにより、粘
膜を保護するプロスタグランジンの合成のための
基体として使用することができる有用な胃腸病治
療用薬剤を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、粉剤または錠剤の形態の固体組成物
形態をした胃腸病治療用薬剤において、 ａ） 有効成分として、胃腸病を解消するのに有
効な量の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンを含み、該化合物におけるアシル基の
75〜86重量％は不飽和脂肪酸基であり、前記ア
シル基は次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物であり、 ｂ） さらに、前記ホスホコリンに対し１〜20％
の塩化カルシウムを含む 胃腸病治療用薬剤によつて上述の目的を達成す
る。 本願においては、驚くべきことには、アシル基
が16および／または18の炭素原子を有する主とし
て不飽和の脂肪酸基である特定の１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンが、胃腸病の治療
に著しく適していることを見い出した。適当な特
定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンは75〜86％の不飽和脂肪酸基を有する。適当な
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンは
次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物を含むものである。 特に好適な１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンは、１−および２−アシル基が異なる
脂肪酸基混合物からなるものである。 これら好適な１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンにおいては、１位におけるアシル基
は次の組成： 22〜26重量％のパルミチン酸 ６〜９重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 50〜54重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなり、２位における
アシル基は次の組成： １〜２重量％のパルミチン酸 ０〜１重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 78〜85重量％のリノール酸 ５〜８重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなる。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
は、次の一般式：
【式】
（式中のR1およびR2は同一または異なる基で
あつて、次の基： CH3（CH2）14CO− CH3（CH2）16CO− CH3（CH2）7CH：CHCH2（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）2（CH2）6CO− CH3CH2（CH：CHCH2）3（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）4（CH2）2CO− を示す）で表わされる化合物である。 活性成分として１，２−ジアシルグリセロ−３
−ホスホコリンを含む胃腸病治療用薬剤は、所要
に応じて20％以下の他の１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスフエート、例えば１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２
−ジアシルグリセロ−３−ホスホイノシトール、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホセリン、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホグリセロ
ール、またはこれらの混合物、特にアシル基が
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
関して示したものと同じ組成を有する、１，２−
ジアシルグリセロ−３−ホスホエタノールアミン
を含むことができる。 これらの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンは、特に大豆から、それ自体既知の方法
（欧州特許第54770号、同第54768号および同第
54796号）により得ることができる。 全身放射能写真により示されるように、特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
は、経口投与後に、迅速かつ絶え間なく胃腸粘膜
内に蓄積される。動物実験において、特定の１，
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンによる
予備治療により、実験動物が、粘膜を刺激する薬
剤によつて引き起こされた胃粘膜に対する損傷か
ら良好に保護されることが示された。 臨床研究を９人の患者について行なつた。この
研究では、胃および十二指腸における粘膜のびら
んおよび潰瘍形成に関連して起こる７種の特徴あ
る自覚パラメーター（胸やけ、上腹部痛、鼓脹、
食欲減退、むかつき、吐気、しやつくり）を、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
よる治療の前後において記録した。研究の結果
は、症状の軽量を考慮した半定量的なものであ
る。９人の患者のうち８人（この内４人は非ステ
ロイド系抗リウマチ薬を投与され、１人は細胞成
長抑止剤を投与され、１人は胃基部に胃炎が生
じ、１人は胆汁の逆流（bilious reflux）が生じ、
１人は慢性で再発生の消化性潰瘍が生じていた）
について、症状における著しい改善が治療後１〜
４日以内に記録され、そのうちの若干は劇的なも
のであつた。副作用もしくは他の薬剤による治療
に対する悪影響は起こらなかつた。 動物実験および臨床研究により示されているよ
うに、特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンの経口投与による治療は、胃粘膜の持
続的保護をもたらす。この細胞保護作用は、粘膜
内に１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンが蓄積するため、プロスタグランジン合成が局
部的に刺激されることによると説明することがで
きる。長命のPGE2同族体の試験において観察さ
れたように、プロスタグランジン作用の全身にわ
たる増大は検出されなかつた。 本発明において使用される特定の１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリンは、１日に１回
もしくは数回、体重１Kg当り0.2〜150mg、特に10
〜50mgの投与量で経口投与することができる。こ
の化合物は予防および治療のために投与すること
ができる。また、胃の潰瘍形成およびびらんの原
因となる薬剤で治療している間にこの化合物を投
与することができる。薬剤により引き起こされる
胃粘膜への損傷を予防または消滅させるために、
かかる薬剤による治療前、治療中または治療後に
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンを
投与することができる。１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンの投与によつて、あるいは
該薬剤との同時投与によつて予備治療を行つて、
該薬剤によつて起ることのある胃粘膜への損傷を
回避するのが好ましい。 ひどい潰瘍形成の治療においては、例えばH2
−拮抗薬のような潰瘍治療用薬剤を用いて攻撃的
因子を減少または消滅させ、次いで１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリンによる治療に変
えることができる。これは、上述の潰瘍治療用薬
剤の副作用を減ずるという利点がある。 特に、胃および腸に対して攻撃的である活性化
合物で疾病を治療する際には、特定の１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンを、１回また
は数回に分けて、別個あるいは同時に投与して予
備治療するのが有利である。上記活性化合物とし
ては、例えばメトレキサートのような細胞成長抑
止剤；レセルピンのような抗高血圧薬；リフアン
ピシンのような結核菌抑制薬；またはｐ−アミノ
サリチル酸；抗生物質、例えばペニシリン；また
はピラゾロン（フエニルブタゾン、オキシフエン
ブタゾン）、サリチル酸誘導体（サリチル酸、サ
リチルアミド、アセチルサリチル酸、ベノリレー
ト、ジフルニザール）のような鎮痛薬または抗炎
症薬；イブプロフエン、ナプロキセン、アルクロ
フエナツク、ケトプロフエン、ジクロフエナツ
ク、フエノプロフエン、トルメチン、フルルビプ
ロフエン、スプロフエン、インドプロフエン、カ
ルプロフエン、ピルプロフエン、フエンクロフエ
ナツク、スリンダツク、インドメタシン、ピロキ
シカム、アセメタシン、ピメタシン、ナムブメト
ン等のようなフエニルアルカン酸がある。 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを投与するには、これを適当な形態、例え
ば錠剤または粉剤の形態にする。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
を他の潰瘍治療用薬剤と一緒に、または粘膜に損
傷を与える副作用を有する薬剤とさえ一緒に、既
知の方法によつて加工することができる。この既
知方法としては、例えば１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンを容器内に充填した後に、
該化合物中に粉剤または錠剤の形態の後者の薬剤
を計量して加える方法がある。１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホコリンと他の活性化合物と
の比は0.1：１から１：20まで変えることができ
る。 錠剤および粉末混合物を製造するには、１，２
−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンを固体形
態に変えることが必要であるが、これは該化合物
が粘稠であるために極めて困難である。固体組成
物は、１〜20重量％の塩化カルシウムを添加する
ことにより得ることができる。 固体組成物を製造するには、特定の１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンを通常の助剤
と一緒に水または有機溶剤、例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールのようなアル
コール、ヘキサンのような炭化水素、塩素化炭化
水素またはこれらの混合液に溶解たまは乳化さ
せ、これに塩化カルシウムを添加し、得られた混
合物を穏やかに加熱しながらかきまぜ、次いで減
圧下に溶剤を除去すると、乾燥粉末が得られる。
この混合物に対する塩化カルシウムの添加量は
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
対し１〜20重量％、特に２〜10重量％である。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
の加工に好適な溶剤はアルコール、、特にエタノ
ールである。使用する懸濁媒は水またはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノールである。 乾燥には、真空ドラム乾燥、噴霧乾燥および凍
結乾燥のような通常の方法が適である。乾燥し粉
砕した１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコ
リン／塩化カルシウム混合物は、所要に応じて、
通常の方法により粉砕または粒状化することがで
きる。生成物の安定化のために、１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンの使用量に対して
0.1〜２重量％の安定化剤または安定化剤混合物、
例えば酢酸トコフエロールルおよび／またはアス
コルビルパルミタートを使用するのが有利であ
る。 また、特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンを、粘膜に損傷をえる副作用を有す
る薬剤と一緒に加工することもできる。かかる薬
剤としては、例えば細胞成長抑止剤、化学療法薬
剤、抗生物質、ステロイド類、特にステロイド系
および非ステロイド系の抗炎症剤がある。 かかる薬剤または非ステロイド系抗炎症剤と特
定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンとを含む固体経口薬組成物の製造は次の種々の
方法で実施することができる。 粉剤混合物： 適当な粉度まで小さくした上記薬剤と特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン／
塩化カルシウム混合物とを、通常の製薬助剤を添
加して混合し、次いで圧縮して錠剤とするかある
いはカプセルに充填する。 噴霧乾燥剤した薬剤組成物： 上記薬剤を有機溶媒または水に溶解した溶液ま
たは分散させた分散液を、特定の１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンを有機溶媒または
水に溶解した溶液または乳化させた浮濁液、およ
び塩化カルシウム有機溶媒または水に溶解した溶
液、および所要に応じて他の通常の製薬助剤と混
合し、この混合物を噴霧乾燥する。得られた噴霧
乾燥した組成物を、他の製薬助剤を添加して圧縮
して錠剤とするかあるいはカプセルに充填する。 コーテイング剤組成物： 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを有機溶媒または水に溶解した溶液または
分散させた分散液を、塩化カルシウムを有機溶媒
または水に溶解した溶液と混合し、次いで流動床
において、予め所望の粒度まで小さくした上記薬
剤に被着させる。自由流動性粉末の形態の得られ
た生成物に製薬助剤を添加し、圧縮して錠剤とす
るかあるいはカプセルに充填する。 上記薬剤対１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリン／塩化カルシウムの比は、治療の必要
条件に応じて１：0.1から１：20の重量比まで変
えることができる。上記薬剤の１回の投与量当り
50〜250mg、特に100mgの１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウム混合物を
用いるのが有利である。 （発明の効果） 粘膜に損傷を与える副作用を有する上記薬剤お
よび特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリン／塩化カルシウム混合物を含む固体経口
投与組成物が、例えば西独国特許出願第2856333
号（特開昭55−89225号に相当する）の明細書に
記載されているような上記薬剤およびリン脂質を
含む製剤より優れている利点は、、次のようにし
て求めることができる： 上記薬剤およびリン脂質を含む固体経口投与組
成物、または上記薬剤および１，２−ジアシルグ
リセロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウムを含
む固体経口投与組成物から、胃液中において乳化
または分散したリン脂質または１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホコリンの割合を、USP溶
解試験（回転バスケツト法、100rpm、胃液900
ml、PH1.2）により求めた。 材料： AS＝フエニルブタゾン PL＝ホスフアチジルコリン PC／CaCl2＝１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリン／塩化カルシウム（CaCl2含
量：6.34％） AS200mgおよびPL100mgを収容するカプセル
200mgのASおよび100mgのPC／CaCl2を収容する
カプセル
あつて、次の基： CH3（CH2）14CO− CH3（CH2）16CO− CH3（CH2）7CH：CHCH2（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）2（CH2）6CO− CH3CH2（CH：CHCH2）3（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）4（CH2）2CO− を示す）で表わされる化合物である。 活性成分として１，２−ジアシルグリセロ−３
−ホスホコリンを含む胃腸病治療用薬剤は、所要
に応じて20％以下の他の１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスフエート、例えば１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２
−ジアシルグリセロ−３−ホスホイノシトール、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホセリン、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホグリセロ
ール、またはこれらの混合物、特にアシル基が
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
関して示したものと同じ組成を有する、１，２−
ジアシルグリセロ−３−ホスホエタノールアミン
を含むことができる。 これらの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンは、特に大豆から、それ自体既知の方法
（欧州特許第54770号、同第54768号および同第
54796号）により得ることができる。 全身放射能写真により示されるように、特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
は、経口投与後に、迅速かつ絶え間なく胃腸粘膜
内に蓄積される。動物実験において、特定の１，
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンによる
予備治療により、実験動物が、粘膜を刺激する薬
剤によつて引き起こされた胃粘膜に対する損傷か
ら良好に保護されることが示された。 臨床研究を９人の患者について行なつた。この
研究では、胃および十二指腸における粘膜のびら
んおよび潰瘍形成に関連して起こる７種の特徴あ
る自覚パラメーター（胸やけ、上腹部痛、鼓脹、
食欲減退、むかつき、吐気、しやつくり）を、
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
よる治療の前後において記録した。研究の結果
は、症状の軽量を考慮した半定量的なものであ
る。９人の患者のうち８人（この内４人は非ステ
ロイド系抗リウマチ薬を投与され、１人は細胞成
長抑止剤を投与され、１人は胃基部に胃炎が生
じ、１人は胆汁の逆流（bilious reflux）が生じ、
１人は慢性で再発生の消化性潰瘍が生じていた）
について、症状における著しい改善が治療後１〜
４日以内に記録され、そのうちの若干は劇的なも
のであつた。副作用もしくは他の薬剤による治療
に対する悪影響は起こらなかつた。 動物実験および臨床研究により示されているよ
うに、特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンの経口投与による治療は、胃粘膜の持
続的保護をもたらす。この細胞保護作用は、粘膜
内に１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンが蓄積するため、プロスタグランジン合成が局
部的に刺激されることによると説明することがで
きる。長命のPGE2同族体の試験において観察さ
れたように、プロスタグランジン作用の全身にわ
たる増大は検出されなかつた。 本発明において使用される特定の１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリンは、１日に１回
もしくは数回、体重１Kg当り0.2〜150mg、特に10
〜50mgの投与量で経口投与することができる。こ
の化合物は予防および治療のために投与すること
ができる。また、胃の潰瘍形成およびびらんの原
因となる薬剤で治療している間にこの化合物を投
与することができる。薬剤により引き起こされる
胃粘膜への損傷を予防または消滅させるために、
かかる薬剤による治療前、治療中または治療後に
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンを
投与することができる。１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンの投与によつて、あるいは
該薬剤との同時投与によつて予備治療を行つて、
該薬剤によつて起ることのある胃粘膜への損傷を
回避するのが好ましい。 ひどい潰瘍形成の治療においては、例えばH2
−拮抗薬のような潰瘍治療用薬剤を用いて攻撃的
因子を減少または消滅させ、次いで１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリンによる治療に変
えることができる。これは、上述の潰瘍治療用薬
剤の副作用を減ずるという利点がある。 特に、胃および腸に対して攻撃的である活性化
合物で疾病を治療する際には、特定の１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンを、１回また
は数回に分けて、別個あるいは同時に投与して予
備治療するのが有利である。上記活性化合物とし
ては、例えばメトレキサートのような細胞成長抑
止剤；レセルピンのような抗高血圧薬；リフアン
ピシンのような結核菌抑制薬；またはｐ−アミノ
サリチル酸；抗生物質、例えばペニシリン；また
はピラゾロン（フエニルブタゾン、オキシフエン
ブタゾン）、サリチル酸誘導体（サリチル酸、サ
リチルアミド、アセチルサリチル酸、ベノリレー
ト、ジフルニザール）のような鎮痛薬または抗炎
症薬；イブプロフエン、ナプロキセン、アルクロ
フエナツク、ケトプロフエン、ジクロフエナツ
ク、フエノプロフエン、トルメチン、フルルビプ
ロフエン、スプロフエン、インドプロフエン、カ
ルプロフエン、ピルプロフエン、フエンクロフエ
ナツク、スリンダツク、インドメタシン、ピロキ
シカム、アセメタシン、ピメタシン、ナムブメト
ン等のようなフエニルアルカン酸がある。 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを投与するには、これを適当な形態、例え
ば錠剤または粉剤の形態にする。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
を他の潰瘍治療用薬剤と一緒に、または粘膜に損
傷を与える副作用を有する薬剤とさえ一緒に、既
知の方法によつて加工することができる。この既
知方法としては、例えば１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンを容器内に充填した後に、
該化合物中に粉剤または錠剤の形態の後者の薬剤
を計量して加える方法がある。１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホコリンと他の活性化合物と
の比は0.1：１から１：20まで変えることができ
る。 錠剤および粉末混合物を製造するには、１，２
−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンを固体形
態に変えることが必要であるが、これは該化合物
が粘稠であるために極めて困難である。固体組成
物は、１〜20重量％の塩化カルシウムを添加する
ことにより得ることができる。 固体組成物を製造するには、特定の１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンを通常の助剤
と一緒に水または有機溶剤、例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールのようなアル
コール、ヘキサンのような炭化水素、塩素化炭化
水素またはこれらの混合液に溶解たまは乳化さ
せ、これに塩化カルシウムを添加し、得られた混
合物を穏やかに加熱しながらかきまぜ、次いで減
圧下に溶剤を除去すると、乾燥粉末が得られる。
この混合物に対する塩化カルシウムの添加量は
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに
対し１〜20重量％、特に２〜10重量％である。 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
の加工に好適な溶剤はアルコール、、特にエタノ
ールである。使用する懸濁媒は水またはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノールである。 乾燥には、真空ドラム乾燥、噴霧乾燥および凍
結乾燥のような通常の方法が適である。乾燥し粉
砕した１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコ
リン／塩化カルシウム混合物は、所要に応じて、
通常の方法により粉砕または粒状化することがで
きる。生成物の安定化のために、１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンの使用量に対して
0.1〜２重量％の安定化剤または安定化剤混合物、
例えば酢酸トコフエロールルおよび／またはアス
コルビルパルミタートを使用するのが有利であ
る。 また、特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンを、粘膜に損傷をえる副作用を有す
る薬剤と一緒に加工することもできる。かかる薬
剤としては、例えば細胞成長抑止剤、化学療法薬
剤、抗生物質、ステロイド類、特にステロイド系
および非ステロイド系の抗炎症剤がある。 かかる薬剤または非ステロイド系抗炎症剤と特
定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンとを含む固体経口薬組成物の製造は次の種々の
方法で実施することができる。 粉剤混合物： 適当な粉度まで小さくした上記薬剤と特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン／
塩化カルシウム混合物とを、通常の製薬助剤を添
加して混合し、次いで圧縮して錠剤とするかある
いはカプセルに充填する。 噴霧乾燥剤した薬剤組成物： 上記薬剤を有機溶媒または水に溶解した溶液ま
たは分散させた分散液を、特定の１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンを有機溶媒または
水に溶解した溶液または乳化させた浮濁液、およ
び塩化カルシウム有機溶媒または水に溶解した溶
液、および所要に応じて他の通常の製薬助剤と混
合し、この混合物を噴霧乾燥する。得られた噴霧
乾燥した組成物を、他の製薬助剤を添加して圧縮
して錠剤とするかあるいはカプセルに充填する。 コーテイング剤組成物： 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを有機溶媒または水に溶解した溶液または
分散させた分散液を、塩化カルシウムを有機溶媒
または水に溶解した溶液と混合し、次いで流動床
において、予め所望の粒度まで小さくした上記薬
剤に被着させる。自由流動性粉末の形態の得られ
た生成物に製薬助剤を添加し、圧縮して錠剤とす
るかあるいはカプセルに充填する。 上記薬剤対１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリン／塩化カルシウムの比は、治療の必要
条件に応じて１：0.1から１：20の重量比まで変
えることができる。上記薬剤の１回の投与量当り
50〜250mg、特に100mgの１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウム混合物を
用いるのが有利である。 （発明の効果） 粘膜に損傷を与える副作用を有する上記薬剤お
よび特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリン／塩化カルシウム混合物を含む固体経口
投与組成物が、例えば西独国特許出願第2856333
号（特開昭55−89225号に相当する）の明細書に
記載されているような上記薬剤およびリン脂質を
含む製剤より優れている利点は、、次のようにし
て求めることができる： 上記薬剤およびリン脂質を含む固体経口投与組
成物、または上記薬剤および１，２−ジアシルグ
リセロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウムを含
む固体経口投与組成物から、胃液中において乳化
または分散したリン脂質または１，２−ジアシル
グリセロ−３−ホスホコリンの割合を、USP溶
解試験（回転バスケツト法、100rpm、胃液900
ml、PH1.2）により求めた。 材料： AS＝フエニルブタゾン PL＝ホスフアチジルコリン PC／CaCl2＝１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリン／塩化カルシウム（CaCl2含
量：6.34％） AS200mgおよびPL100mgを収容するカプセル
200mgのASおよび100mgのPC／CaCl2を収容する
カプセル
【表】
この結果から、PLの乳化／分散の割は37.7％
（CaCl2が存在しない）であるのに対し、PCの乳
化／分散の割合は67.5÷（100−6.34）×100＝72.1
％（CaCl2が存在する）であることが分る。 本発明の薬剤の場合には、有効成分の乳化／分
散の割合が著しく増大する結果、胃腸雰囲気内に
おける有効成分の吸収が迅速になり、有効性が増
大する。 粘膜に損傷を与える副作用を有する上記薬剤お
よび１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／塩化カルシウムを含む本発明の好適な胃腸病
治療用薬剤の他の利点は、上記薬剤およびリン脂
質を含む薬剤組成物と比較して、CaCl2との混合
物の形態とすることにより、上記薬剤に対して多
量かつ必要量の１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンを既知方法によつて組み合わせるこ
とができることにある。例えば、既知の流動床法
を用いた場合には、アセチルサリチル酸（ASA）
とホスフアチジルコリン（PL）とを混合する際
に達成可能な最大混合比は僅かに１：0.2にすぎ
ないが、アセチルサリチル酸（ASA）と特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
（LC）／塩化カルシウムとの混合物は１：0.5よ
り大きい混合比で製造することができる。 さらに他の大きな利点は、特定の１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウ
ムを使用して製造した胃腸病治療用薬剤の粉末工
学的特性にある。
（CaCl2が存在しない）であるのに対し、PCの乳
化／分散の割合は67.5÷（100−6.34）×100＝72.1
％（CaCl2が存在する）であることが分る。 本発明の薬剤の場合には、有効成分の乳化／分
散の割合が著しく増大する結果、胃腸雰囲気内に
おける有効成分の吸収が迅速になり、有効性が増
大する。 粘膜に損傷を与える副作用を有する上記薬剤お
よび１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／塩化カルシウムを含む本発明の好適な胃腸病
治療用薬剤の他の利点は、上記薬剤およびリン脂
質を含む薬剤組成物と比較して、CaCl2との混合
物の形態とすることにより、上記薬剤に対して多
量かつ必要量の１，２−ジアシルグリセロ−３−
ホスホコリンを既知方法によつて組み合わせるこ
とができることにある。例えば、既知の流動床法
を用いた場合には、アセチルサリチル酸（ASA）
とホスフアチジルコリン（PL）とを混合する際
に達成可能な最大混合比は僅かに１：0.2にすぎ
ないが、アセチルサリチル酸（ASA）と特定の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン
（LC）／塩化カルシウムとの混合物は１：0.5よ
り大きい混合比で製造することができる。 さらに他の大きな利点は、特定の１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリン／塩化カルシウ
ムを使用して製造した胃腸病治療用薬剤の粉末工
学的特性にある。
【表】
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／塩化カルシウム混合物を使用して製造した薬
剤組成物の粉末工学的特性の利点は、純粋な１，
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに比
し、１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／塩化カルシウム混合物の有利な物理特性に帰
することができる。
ン／塩化カルシウム混合物を使用して製造した薬
剤組成物の粉末工学的特性の利点は、純粋な１，
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンに比
し、１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／塩化カルシウム混合物の有利な物理特性に帰
することができる。
【表】
特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを他の上記薬剤と一緒に投与しようとする
場合には、上記薬剤を芯とし、これを１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンで被覆するこ
ともできる。また、投与しようとする上記薬剤お
よび特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリン組成物を含むパツクを組み合わせること
もできる。 （実施例） 次に本発明を例について説明する。 例 １ 薬効を証明するために次の実験を行つた：胃腸
粘膜内における特定の１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンの蓄積 ラツトに、3H（１，２−〔９，10，12，13−3H4〕
−ジリノリル−sn−グリセロ−３−ホスホコリン
で標別したホスホコリン70mg／Kgを胃管栄養法に
より与えた。放射能は動物１匹当り4.4×106dpm
の3Hであつた。投与してから1.5，3.6および24時
間経過後に、ラツトをエーテルによる深い麻酔状
態下にアセトンとドライアイスとの混合物（−72
℃）中に浸漬することにより殺した。次いでに、
全身切片（whole−body section）を作つた。こ
の乾燥全身切片および異なる放射能を有する２種
の標準試験片を均一加圧下に写真乳剤と接触さ
せ、−20℃で感光させた。感光は47日間続けた。
この放射能写真像より、投与した１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンが胃腸粘膜に迅速
かつ長時間持続する蓄積を生ぜしめることが分つ
た。これは写真像における胃壁の極めて顕著な黒
色化により明らかであつた。 例 ２ 粘膜に対する化学損傷 ３日間白パンだけを与え次いで24時間断食させ
た雄ラツトに、潰瘍誘発投与量（200mg／Kg、５
ml／Kg）のフエニルブタゾンを経口投与した。そ
の後直ちに試験物質を経口投与した。3.5時間後
にこの動物にエーテル麻酔を施して殺し、胃を肉
眼で検査した。潰瘍形成を、Takagiおよび
Okabe氏の方法（Jap，J.Pharmacol.18，９−18
（1968）によつて潰瘍指数を求めることにより評
価した。
コリンを他の上記薬剤と一緒に投与しようとする
場合には、上記薬剤を芯とし、これを１，２−ジ
アシルグリセロ−３−ホスホコリンで被覆するこ
ともできる。また、投与しようとする上記薬剤お
よび特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリン組成物を含むパツクを組み合わせること
もできる。 （実施例） 次に本発明を例について説明する。 例 １ 薬効を証明するために次の実験を行つた：胃腸
粘膜内における特定の１，２−ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホコリンの蓄積 ラツトに、3H（１，２−〔９，10，12，13−3H4〕
−ジリノリル−sn−グリセロ−３−ホスホコリン
で標別したホスホコリン70mg／Kgを胃管栄養法に
より与えた。放射能は動物１匹当り4.4×106dpm
の3Hであつた。投与してから1.5，3.6および24時
間経過後に、ラツトをエーテルによる深い麻酔状
態下にアセトンとドライアイスとの混合物（−72
℃）中に浸漬することにより殺した。次いでに、
全身切片（whole−body section）を作つた。こ
の乾燥全身切片および異なる放射能を有する２種
の標準試験片を均一加圧下に写真乳剤と接触さ
せ、−20℃で感光させた。感光は47日間続けた。
この放射能写真像より、投与した１，２−ジアシ
ルグリセロ−３−ホスホコリンが胃腸粘膜に迅速
かつ長時間持続する蓄積を生ぜしめることが分つ
た。これは写真像における胃壁の極めて顕著な黒
色化により明らかであつた。 例 ２ 粘膜に対する化学損傷 ３日間白パンだけを与え次いで24時間断食させ
た雄ラツトに、潰瘍誘発投与量（200mg／Kg、５
ml／Kg）のフエニルブタゾンを経口投与した。そ
の後直ちに試験物質を経口投与した。3.5時間後
にこの動物にエーテル麻酔を施して殺し、胃を肉
眼で検査した。潰瘍形成を、Takagiおよび
Okabe氏の方法（Jap，J.Pharmacol.18，９−18
（1968）によつて潰瘍指数を求めることにより評
価した。
【表】
【表】
この表から明らかなように、本発明に係る１，
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンが最も
大きな潰瘍誘発抑制作用を示すことは明らかであ
る。 例 ３ 98ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを加温しながらエタノールに溶解し、次い
で２ｇの塩化カルシウム（無水）を50mlのメタノ
ールに溶解した溶液と混合した。減圧下に溶媒を
除去し、得られた生成物に１％のアエロジル
（Aerosil）200（商品名）を添加して＜100μmまで
小さくした。得られた粉末をカプセルに充填し
た。 この混合物に適当な助剤を添加し、圧縮して錠
剤形態とすることもできた。 例 ４ 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを200mlのクロロホルムに溶解し、10ｇの
無水CaCl2を200mlのメタノールに溶解した溶液
と混合し、次いでこの混合物をブチ（Buchi）型
190噴霧乾燥機を用いて乾燥した。 得られた生成物に、１％のアエロジル200を添
加して＜100μmの粒度まで小さくし、その後にカ
プセルに充填するかあるいは圧縮して錠剤形態と
することができた。 例 ５ 80重量％１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンと20重量％の１，２−ジアシルグリセロ
−３−ホスホエタノールアミンとの混合物94ｇを
エタノールに溶解し、次いで６ｇのCaCl2（無水）
を120mlのエタノールに溶解した溶液と混合した。
溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物を例３と
同様な方法により処理した。 例 ６ 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを500mlの蒸留水中に乳化させ、次いで10
ｇの無水CaCl2を50mlの蒸留水に溶解した溶液と
混合し、その後に例３と同様な方法により処理し
た。 例 ７ 水分散液剤 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 56.0Kg 芳香乳剤（cream aroma） 0.8Kg モカチヨコレートエツセンス 5.6Kg バニリン 0.4Kg ブドウ糖 37.0Kg サツカリンナトリウム 0.16Kg 上述の成分を粉末ミキサー内で均一に混合し
た。 飲用水分散液剤を製造するために、使用直前に
12.5ｇの粉末混合物を100mlの水に添加し、この
混合物を短時間振とうした。 例 ８ ASA錠剤： ASA＝アセチルサリチル酸 300mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 20mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg 水素化ひまし油 10mg 微結晶セルロース 150mg 上述の成分を混合し、圧縮し、これに通常の方
法により既知の錠剤用被覆剤、例えば酢酸フタル
酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシメチルセ
ルロースを被着させた。 例 ９ ASAカプセル剤： ASA＝アセチルサリチル酸、＜100μmに微粉砕
300mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 15mg 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリン／CaCl2を200mlのクロロホルムに溶解し
た溶液と10ｇの無水CaCl2を200mlのメタノール
に溶解した溶液とからなる溶液を、＜100μmに微
粉砕したASA上に流動床内において吹き付けた。
得られた自由流動性粉末を、１個のカプセル当り
300mgのASAを収容する硬質ゼラチンカプセルに
充填した。 例 10 フエニルブタゾン錠剤： フエニルブタゾン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 30mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg 水素化ひまし油 10mg 微結晶性セルロース 140mg 200ｇのフエニルブタゾンを500mlのクロロホル
ムに溶解し、この溶液に93.5ｇのリン脂質を添加
してかきまぜ、次いで6.5ｇ9CaCl2を100mlのメタ
ノールに溶解した溶液を添加した。得られた混合
物を噴霧乾燥し、残りの成分と混合し、粉砕し、
圧縮して各々200mgのフエニルブタゾンを含有す
る錠剤とし、その後に例８と同様な方法により被
覆した。 例 11 インドメタシンカプセル： インドメタシン 50mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 ５mg 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを500mlのイソプロパノールに溶解した溶
液と10ｇのCaCl2を100mlのメタノールに溶解し
た溶液とからなる溶液を、微粉砕したインドメタ
シン上に流動床内において吹き付けた。得られた
粉末を例３に記載したようにして処理した。 例 12 イブプロフエン錠剤： イブプロフエン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 30mg 微結晶性セルロース 150mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例３と同様な方法により製造した。 例 13 イブプロフエンカプセル： イブプロフエン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 10mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。 例 14 スリンダク錠剤： スリンダク 100mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 20mg 微結晶性セルロース 100mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例８と同様な方法により製造した。 例 15 ナプロキセンカプセル： ナプロキセン 250mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 吸着剤 15mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。 例 16 プレドニゾロン錠剤： ブレドニゾロン ５mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 微結晶性セルロース 60mg アエロジル200 10mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 15mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 17 デキサメタゾン（９−フルオロ−16α−メチルプ
レドニゾロン）錠剤： デキサメタゾン 0.5mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 50.0mg 微結晶性セルロース 30.0mg アエロジル200 5.0mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 10.0mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 18 メトトレキサート錠剤： メトトレキサート 2.5mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100.0mg 微結晶性セルロース 50.0mg アエロジル200 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 7.5mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 19 ｐ−アミノサリチル酸錠剤： ｐ−アミノサリチル酸ナトリウム・2H2O
400.0mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100.0mg STA−RX1500（特定のコーンスターチ）
45.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 15.0mg アエロジル200 10.0mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。
２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリンが最も
大きな潰瘍誘発抑制作用を示すことは明らかであ
る。 例 ３ 98ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを加温しながらエタノールに溶解し、次い
で２ｇの塩化カルシウム（無水）を50mlのメタノ
ールに溶解した溶液と混合した。減圧下に溶媒を
除去し、得られた生成物に１％のアエロジル
（Aerosil）200（商品名）を添加して＜100μmまで
小さくした。得られた粉末をカプセルに充填し
た。 この混合物に適当な助剤を添加し、圧縮して錠
剤形態とすることもできた。 例 ４ 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを200mlのクロロホルムに溶解し、10ｇの
無水CaCl2を200mlのメタノールに溶解した溶液
と混合し、次いでこの混合物をブチ（Buchi）型
190噴霧乾燥機を用いて乾燥した。 得られた生成物に、１％のアエロジル200を添
加して＜100μmの粒度まで小さくし、その後にカ
プセルに充填するかあるいは圧縮して錠剤形態と
することができた。 例 ５ 80重量％１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンと20重量％の１，２−ジアシルグリセロ
−３−ホスホエタノールアミンとの混合物94ｇを
エタノールに溶解し、次いで６ｇのCaCl2（無水）
を120mlのエタノールに溶解した溶液と混合した。
溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物を例３と
同様な方法により処理した。 例 ６ 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを500mlの蒸留水中に乳化させ、次いで10
ｇの無水CaCl2を50mlの蒸留水に溶解した溶液と
混合し、その後に例３と同様な方法により処理し
た。 例 ７ 水分散液剤 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 56.0Kg 芳香乳剤（cream aroma） 0.8Kg モカチヨコレートエツセンス 5.6Kg バニリン 0.4Kg ブドウ糖 37.0Kg サツカリンナトリウム 0.16Kg 上述の成分を粉末ミキサー内で均一に混合し
た。 飲用水分散液剤を製造するために、使用直前に
12.5ｇの粉末混合物を100mlの水に添加し、この
混合物を短時間振とうした。 例 ８ ASA錠剤： ASA＝アセチルサリチル酸 300mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 20mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg 水素化ひまし油 10mg 微結晶セルロース 150mg 上述の成分を混合し、圧縮し、これに通常の方
法により既知の錠剤用被覆剤、例えば酢酸フタル
酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシメチルセ
ルロースを被着させた。 例 ９ ASAカプセル剤： ASA＝アセチルサリチル酸、＜100μmに微粉砕
300mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 15mg 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリン／CaCl2を200mlのクロロホルムに溶解し
た溶液と10ｇの無水CaCl2を200mlのメタノール
に溶解した溶液とからなる溶液を、＜100μmに微
粉砕したASA上に流動床内において吹き付けた。
得られた自由流動性粉末を、１個のカプセル当り
300mgのASAを収容する硬質ゼラチンカプセルに
充填した。 例 10 フエニルブタゾン錠剤： フエニルブタゾン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 30mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg 水素化ひまし油 10mg 微結晶性セルロース 140mg 200ｇのフエニルブタゾンを500mlのクロロホル
ムに溶解し、この溶液に93.5ｇのリン脂質を添加
してかきまぜ、次いで6.5ｇ9CaCl2を100mlのメタ
ノールに溶解した溶液を添加した。得られた混合
物を噴霧乾燥し、残りの成分と混合し、粉砕し、
圧縮して各々200mgのフエニルブタゾンを含有す
る錠剤とし、その後に例８と同様な方法により被
覆した。 例 11 インドメタシンカプセル： インドメタシン 50mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 ５mg 90ｇの１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホ
コリンを500mlのイソプロパノールに溶解した溶
液と10ｇのCaCl2を100mlのメタノールに溶解し
た溶液とからなる溶液を、微粉砕したインドメタ
シン上に流動床内において吹き付けた。得られた
粉末を例３に記載したようにして処理した。 例 12 イブプロフエン錠剤： イブプロフエン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 30mg 微結晶性セルロース 150mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例３と同様な方法により製造した。 例 13 イブプロフエンカプセル： イブプロフエン 200mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 賦形剤 10mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。 例 14 スリンダク錠剤： スリンダク 100mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg アエロジル200 20mg 微結晶性セルロース 100mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例８と同様な方法により製造した。 例 15 ナプロキセンカプセル： ナプロキセン 250mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 吸着剤 15mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。 例 16 プレドニゾロン錠剤： ブレドニゾロン ５mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100mg 微結晶性セルロース 60mg アエロジル200 10mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 15mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 17 デキサメタゾン（９−フルオロ−16α−メチルプ
レドニゾロン）錠剤： デキサメタゾン 0.5mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 50.0mg 微結晶性セルロース 30.0mg アエロジル200 5.0mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 10.0mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 18 メトトレキサート錠剤： メトトレキサート 2.5mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100.0mg 微結晶性セルロース 50.0mg アエロジル200 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 7.5mg 目的物を例10と同様な方法により製造した。 例 19 ｐ−アミノサリチル酸錠剤： ｐ−アミノサリチル酸ナトリウム・2H2O
400.0mg １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ン／CaCl2 100.0mg STA−RX1500（特定のコーンスターチ）
45.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 15.0mg アエロジル200 10.0mg 目的物を例９と同様な方法により製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 粉剤または錠剤の形態の固体組成物形態をし
た胃腸病治療用薬剤において、 ａ） 有効成分として、胃腸病を解消するのに有
効な量の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンを含み、該化合物におけるアシル基の
75〜86重量％は不飽和脂肪酸基であり、前記ア
シル基は次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物であり、 ｂ） さらに、前記ホスホコリンに対し１〜20％
の塩化カルシウムを含む ことを特徴とする胃腸病治療用薬剤。 ２ 前記脂肪酸基混合物として、１−アシル基は
次の組成： 22〜26重量％のパルミチン酸 ６〜９重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 50〜54重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなり、２−アシル基
は次の組成： １〜２重量％のパルミチン酸 ０〜１重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 75〜85重量％のリノール酸 ５〜８重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなる特許請求の範囲
第１項記載の薬剤。 ３ １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミン、 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホイノシ
トール、 １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホセリ
ン、および １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホグリセ
ロール からなる群から選択した１種または２種以上の
１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスフエートを
20％以下含み、該化合物において、アシル基の75
〜86重量％は不飽和脂肪酸基であり、前記アシル
基は次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物である特許請求の範囲第
１項記載の薬剤。 ４ １−アシル基は次の組成： 22〜26重量％のパルミチン酸 ６〜９重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 50〜54重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなり、２−アシル基
は次の組成： １〜２重量％のパルミチン酸 ０〜１重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 75〜85重量％のリノール酸 ５〜８重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物からなる特許請求の範囲
第３項記載の薬剤。 ５ 前記ホスホコリンに対し２〜10％の塩化カル
シウムを含む特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
か一つの項に記載の薬剤。 ６ １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンのほかに、他の潰瘍治療用薬剤を含む特許請求
の範囲第１〜５項のいずれか一つの項に記載の薬
剤。 ７ １，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリ
ンのほかに、抗炎症薬剤を、0.1：１〜１：20の
重量比で含む特許請求の範囲第５項記載の薬剤。 ８ 粉剤または錠剤の形態の固体組成物形態をし
ており、 ａ） 有効成分として、胃腸病を解消するのに有
効な量の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンを含み、該化合物におけるアシル基の
75〜86重量％は不飽和脂肪酸基であり、前記ア
シル基は次の組成： 10〜14重量％のパルミチン酸 ３〜５重量％のステアリン酸 ８〜12重量％のオレイン酸 62〜68重量％のリノール酸 ４〜６重量％のリノレン酸 を有する脂肪酸基混合物であり、 ｂ） さらに、前記ホスホコリンに対し１〜20％
の塩化カルシウムを含む 胃腸病治療用薬剤を製造するに当り、 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホス
ホコリンを水または有機溶媒に溶解または乳化
させ、これに、水または有機溶媒に溶解または
懸濁させた塩化カルシウムを添加し、減圧下に
溶媒を除去し、得られた生成物を乾燥し、所要
に応じて微粉砕し、しかる後に薬剤に加工する
ことを特徴とする胃腸病治療用薬剤の製造方
法。 ９ 所望粒度まで小さくした薬剤を１，２−ジア
シルグリセロ−３−ホスホコリンと塩化カルシウ
ムとの粉末化された混合物と混合し、次いで錠剤
およびカプセルのような通常の薬剤形態に加工す
る特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １０ 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンを有機溶媒または水に溶解または乳化
させた溶液または乳濁液、および塩化カルシウム
を有機溶媒または水に溶解した溶液を、薬剤を有
機溶媒または水に溶解または分散させた溶液また
は分散液、および所要に応じて他の通常の製薬助
剤と混合し、次いでこの混合物を噴霧乾燥し、得
られた噴霧乾燥組成物に所要に応じて他の製薬助
剤を添加し、圧縮して錠剤形態とするかまたはカ
プセルに充填する特許請求の範囲第８項記載の製
造方法。 １１ 特定の１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スホコリンを有機溶媒または水に溶解または乳化
させた溶液または乳濁液と、塩化カルシウムを有
機溶媒または水に溶解した溶液とを混合し、得ら
れた混合液を、予め所望粒度まで小さくした薬剤
に流動床において被着させ、自由流動性粉末形態
で得られた生成物に製薬助剤を添加し、圧縮して
錠剤形態とするかまたはカプセルに充填する特許
請求の範囲第８項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346525A DE3346525C2 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-glycero-3-phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich |
| DE3346525.8 | 1983-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60169421A JPS60169421A (ja) | 1985-09-02 |
| JPH0577653B2 true JPH0577653B2 (ja) | 1993-10-27 |
Family
ID=6217767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59269683A Granted JPS60169421A (ja) | 1983-12-22 | 1984-12-22 | 胃腸病治療用薬剤およびその製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0147741B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60169421A (ja) |
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| US4626527A (en) * | 1985-09-28 | 1986-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for utilizing choline to sustain muscular performance |
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