JPH0578235A - 安定な医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】乳化剤として哺乳類の乳汁中の脂肪球被膜（例
えば牛乳脂肪球被膜）を用いて水に難溶ないし不溶の脂
溶性薬物、生理活性ペプチドを乳化し、得られたエマル
ジョン粒子をさらに分画精製することにより乳化安定性
の高いエマルジョンを得ることができる。 【効果】このようにして得られる医薬組成物は、リパー
ゼ抵抗性が高いことから経口投与によって高い血中濃度
を長時間維持することができるなど、脂溶性薬物、生理
活性ペプチドの吸収改善を図ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水に難溶ないし不溶の
脂溶性薬物または生理活性ペプチドの経口投与における
吸収を改善した、安定な医薬組成物の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、水に難溶ないし不溶の脂溶性薬物
は経口投与をしても吸収性が低いことから良好な血中濃
度を維持することは困難であった。そのため、これらの
薬物の投与に際しては経口による大量投与か、あるいは
注射によらざるをえず、臨床上患者への負担は大きなも
のであった。従って、これらの薬物について経口投与で
あっても吸収速度、吸収率などが改善されれば、経口投
与での治療が可能となり患者への負担も少なくなるの
で、当業界ではこのような水に難溶ないし不溶の脂溶性
薬物の経口投与用製剤の開発は急務とされている。

【０００３】近年の製剤技術の進展に伴い、この課題に
関して種々の面からの検討が加えられており、その一つ
としてこれらの脂溶性薬物を界面活性剤や油脂で溶解
し、または乳化分散の状態にして投与したり、そのよう
な状態のものを製剤化したりして経口吸収性を改善する
試みがなされている。しかし、未だ必ずしも十分な効果
を得るには到っていないのが実情である。また、安全性
などのうえからも界面活性剤などの使用に対しては配慮
が必要である。例えば、界面活性剤としては非イオン活
性剤のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートなどの使用が試みら
れてはいるが、これらの非イオン活性剤の使用は、溶血
性、粘膜刺激、粘膜欠損などの問題を有しているため、
実際上医薬としての利用が躊躇される機会が多い。ま
た、より安全度の高いポリグリセロール脂肪酸エステル
やグリセリン脂肪酸エステルなどの合成界面活性剤が広
く使用されだしているが、これらと同等以上の乳化能を
有し、安全性の極めて高い天然の乳化剤の開発も要望さ
れてきているのが現状であり、何らかの有用な医薬添加
物の使用によりこれらの脂溶性薬物の吸収改善がなされ
れば臨床上の有用性は大きい。

【０００４】また、生理活性ペプチドの場合は、従来よ
り投与経路が通常注射に限定されている。これは、生理
活性ペプチドは一般に高分子量のものが多いので、経口
投与では腸管からの吸収がなされ得ないことや、消化管
内で蛋白分解酵素により加水分解を受け血中への吸収が
期待できないと言うのが理由であった。しかし、注射に
よる投与では、前記の場合と同様に患者への負担は大き
なものであるので、生理活性ペプチドの経口投与用の製
剤の開発が近年種々進められているが、未だ良好な血中
への吸収を維持するような製剤は見出されていない。

【０００５】一方、ドラッグ・デリバリー・システムの
研究において牛乳脂肪球皮膜が安全性の高い天然の乳化
剤として一般に有用であることを示唆した報告が近年な
されている（Drug Delivery System, 5(2), 61〜64, 19
90) 。牛乳脂肪球皮膜は、主に脂質と蛋白質で構成され
る構造リポ蛋白質であることが知られており、牛乳１ｍ
ｌ中０．１〜１０μｍの脂肪球が平均３．６×１０⁹ 個
含まれており、乳汁中でこれらの脂肪球が安定なエマル
ジョンを保持できるのは、この牛乳脂肪球皮膜の乳化作
用によることが知られている。この牛乳脂肪球皮膜の構
造や組成についての生化学的な研究は多数報告されてい
るが、脂肪球の粒径は前記のようにかなり広範囲に分布
しており、脂溶性薬物や生理活性ペプチドをこの牛乳脂
肪球皮膜を用いてエマルジョンとした場合、どのような
粒径画分を用いた場合に吸収の改善が最も効果的である
のかについて試みた報告は未だなされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
課題を解決するためのものであり、その目的とするとこ
ろは、水に難溶ないし不溶の脂溶性薬物または生理活性
ペプチドの吸収改善すなわち高い血中濃度を維持するこ
とのできる安定な医薬組成物の製造方法を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、水に難溶
ないし不溶の脂溶性薬物または生理活性ペプチドの経口
での吸収改善を目的として鋭意研究を行なった。その結
果、乳化剤として哺乳類の乳汁中の脂肪球皮膜例えば牛
乳脂肪球皮膜を用いて調製した水中油滴型エマルジョン
粒子をさらに分画精製することにより得られる、水に難
溶ないし不溶の脂溶性薬物または生理活性ペプチド含有
の乳化安定性の高いエマルジョンまたは、これを製剤化
したものを投与することによってこれらの薬物の吸収性
を改善しえることを見い出し、本発明を完成させるに到
った。

【０００８】即ち、本発明の要旨は、水に難溶ないし不
溶の脂溶性薬物または生理活性ペプチドを哺乳類乳汁中
の脂肪球皮膜を用いて乳化させ、次いで少なくとも２種
以上の異なる条件下での遠心分離操作により所望の粒径
画分を分画精製する工程を有することを特徴とする安定
な医薬組成物の製造方法に関する。

【０００９】本発明において水に難溶ないし不溶の脂溶
性薬物とは、水に難溶ないし不溶で有機溶媒に可溶な物
質、水及び有機溶媒のいずれにも難溶な物質等を意味
し、このような脂溶性薬物としては、例えばユビデカレ
ノンなどのユビキノン類、ビタミンＥなどの脂溶性ビタ
ミン類、プロゲステロン、メチルテストステロン、ハイ
ドロコーチゾンなどのステロイド類、ニフェジピン、リ
ファンピシン、グリセオフルビンなどを挙げることがで
きる。また、本発明において生理活性ペプチドとして
は、生理活性の性質から薬物として通常用いられるもの
であれば特に限定されるものではなく各種の組織からの
抽出品、合成品、遺伝子組換え手法によって得られるも
の、また、天然型のみならず変異体をも含むものであ
る。例えばインスリン、バソプレシン、オキシトシン、
胎盤性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）、下垂体性性腺刺激
ホルモン（ＨＭＧ）、成長ホルモン、コルチコトロピ
ン、カルシトニン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、エ
リスロポエチン、コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦな
ど）、上皮生長因子（ＥＧＦ）、神経細胞成長因子（Ｎ
ＧＦ）、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター、スタフィロキナーゼ、スーパーオキサイドディ
ズムターゼ、ソマトメジン、成長ホルモン放出因子、ソ
マトスタチン、心房ナトリウム利尿ペプタイド、プロテ
インＣ、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、
ラクトフェリン、トランスフェリン、免疫グロブリン等
である。また、本発明における水に難溶ないし不溶の脂
溶性薬物、生理活性ペプチドは、ヒトに用いるもののみ
ならず、動物薬としても使用されるものも含まれる。

【００１０】本発明の方法においては、先ず、水に難溶
ないし不溶の脂溶性薬物の場合、室温で油状の薬物の場
合は、そのままで、固体の場合は、通常、蛋白変成を起
こさせない適当な溶媒として油脂類に溶解させて用い
る。但し、固体であっても粉末の場合はそのまま用いら
れる。次にこれらの油状ないし油脂に溶解した脂溶性薬
物に哺乳類の乳汁中の脂肪球皮膜を加え、生理的等張緩
衝液（ｐＨ７．０）で適量にし、ホモジナイズ及び超音
波などによる乳化を行ない、水中油滴型エマルジョンを
形成することにより種々な粒子の脂溶性薬物を含有する
エマルジョンを調製する。この操作後、さらに少なくと
も２種以上の異なる条件下での遠心分離操作などの分画
精製のステップを加えることにより乳化安定性がより向
上した脂溶性薬物を含有するエマルジョンを得ることが
できるが、このときのリピドマイクロスフェアーの粒径
は乳化安定性及び含有率の点から約１〜３μｍのものが
高密度に存在する画分を用いることが好ましい。

【００１１】本発明において使用される油脂類として
は、医薬添加物としての油脂（動物油、植物油、精油、
脂質、合成油）であれば何ら制限はないが、なかでもセ
サミオイル、ピーナッツオイル、トリオレインなどが乳
化安定性の点からもっとも好ましい。また、このとき加
える脂肪球皮膜は１重量％以上であればよく、添加量を
増大させれば、懸濁液の乳化安定性、乳化活性、泡安定
性を上昇させることができるが、通常実用的には２〜８
重量％が好ましい。また、添加量を油脂１ｇに対してみ
た場合通常、約６０ｍｇ以上あれば良いが、乳化の程度
を考えて約８０ｍｇ使用すれば充分である。約６０ｍｇ
より少ないと乳化が充分ではなく、約８０ｍｇを越えて
使用しても効果にかわりはなく経済的ではない。また、
脂溶性薬物は前記の油脂に対して高濃度で添加可能であ
るが、用いる油脂の種類によっても異なり、通常、回収
率の点から１０〜５０％程度、好ましくは２０〜３０％
程度の添加である。生理的等張緩衝液（ｐＨ７．０）と
しては、リン酸ナトリウム等張緩衝液などが用いられ
る。

【００１２】本発明において用いられる哺乳類の乳汁中
の脂肪球皮膜としては、特に制限はないが原料の入手の
容易性からして牛乳脂肪球皮膜を用いるのが好ましい。
牛乳脂肪球皮膜は、公知の方法により容易に調製するこ
とができる。例えば、乳汁を遠心分離して得られるクリ
ームを水で数回洗浄後、チャーニング工程により脂肪球
を物理的に破壊する方法が一般的である（Journal ofDa
iry Research, 50,107 −133, 1983 ）。

【００１３】乳化の方法は、例えばホモジナイザーやソ
ニケーターなどを含む通常の乳化器などの製剤学上通常
用いられる方法が使用できる。ホモジナイザーなどの条
件、例えば速度、時間、温度などは脂肪球皮膜の濃度、
脂溶性薬物の濃度、ｐＨなどにより適宜選択して行なわ
れる。

【００１４】本発明の方法において用いられる遠心分離
による分画精製は、少なくとも２種以上の異なる条件下
で行なわれるものであり、即ち、約１μｍより小さな粒
径画分を除く工程（Ａ工程）および、約５μｍより大き
な粒径画分を除く工程（Ｂ工程）の通常２種の工程を有
している。Ａ工程では、例えば約３０００〜４０００ｒ
ｐｍ（約１５００〜２５００×ｇ）、好ましくは約３５
００ｒｐｍ（約２０００×ｇ）で例えば約６０分間以上
で遠心し、下層を取り除き上層をリン酸ナトリウム等張
緩衝液（ｐＨ７．０）で懸濁するという操作を数回繰り
返すことにより行なわれる。このＡ工程の結果、粒径が
約１μｍより小さくて脂溶性薬物の含有量の少ないエマ
ルジョンの画分を除くことができる。Ｂ工程では、例え
ば約５００〜１０００ｒｐｍ（約５０〜１５０×ｇ）、
好ましくは約７５０ｒｐｍ（約９０×ｇ）で例えば約１
０分以上遠心し、下層を分取することにより行なわれ
る。このＢ工程の結果、約５μｍより大きな粒径の乳化
安定性の良くないエマルジョンの画分を除去できる。こ
れらの遠心分離操作の条件は、前記の例に限定されるも
のではなく、約１μｍより小さな粒径画分を除き、また
は約５μｍより大きな粒径画分を除くことのできる条件
であれば、回転数および時間を適宜選択して行うことが
できる。

【００１５】このような分画精製により乳化安定性の高
いリピドマイクロスフェアーを高密度に有する画分を分
取することができる。この画分（約１〜５μｍ）中、特
に約１〜３μｍの粒径は後述の実験例で示すように乳化
安定性に優れ、かつ脂溶性薬物高含有量のリピドマイク
ロスフェアーが高密度存在する部分である。尚、分画精
製はＡ工程、Ｂ工程の順序で行なってもよく、Ｂ工程、
Ａ工程の順序であってもよい。

【００１６】薬物として生理活性ペプチドを用いる場合
としては、生理活性ペプチドを水に溶解あるいは懸濁し
た後、中性脂肪と哺乳類の乳汁中の脂肪球皮膜を添加
し、前記と同様にして乳化せしめることにより行なわれ
る。この際、蛋白分解酵素阻害剤を同時に加えてもよ
い。蛋白分解酵素阻害剤としては特に制限されるもので
はないが、例えばペプスタチン、ロイペプチン、トラピ
ビール等が挙げられる。なお、生理活性ペプチドを水に
溶解あるいは分散するかわりに中性の緩衝液に溶解ある
いは分散してもよい。中性の緩衝液としては、例えば、
ｐＨ７のリン酸緩衝液、トリス・塩酸緩衝液等が挙げら
れる。中性脂肪は生理活性ペプチドの懸濁化に用いられ
るが、例えば常温で液状もしくは半固体状のものから任
意に選択することができる。例えば、人工的な中性脂肪
であるオクチルデシルトリグリセライド、ヤシ油等の植
物油、バターオイル、不飽和脂肪酸を含む動植物油等が
挙げられる。なお、生理活性ペプチドとしてインスリン
を用いる場合、その溶解性が優れている点からヤシ油は
好適な中性脂肪の例である。このように生理活性ペプチ
ドを用いる場合も、脂肪球皮膜を用いて、生理活性ペプ
チドを含有するエマルジョンを調製することができ、次
いで、脂溶性薬物の場合と同様にして分画精製を行なう
ことにより、乳化安定性に優れたエマルジョン画分を得
ることができる。

【００１７】このようにして得た画分を医薬組成物とし
て調製するには、該画分の粉末化方法として、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドンなどの合成又は半合成高分子物質や、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチンなどの天然高分子物質、
粉末乳糖、カゼイン、微結晶セルロース、澱粉、小麦
粉、デキストリン、二酸化硅素などの適当な増量剤を加
え、噴霧乾燥、混練造粒、凍結乾燥など常法により行な
うことにより可能であり、さらにこうして得た粉末は適
宜、錠剤もしくはハードカプセル剤などの製剤の形態を
とることができる。あるいは、こうした分画精製によっ
て脂肪球皮膜のリッチなかつ水分含量の極めて減少した
脂溶性薬物や生理活性ペプチド含有のエマルジョン組成
物を得ることができるので、該エマルジョン自体または
グリセリンなどの粘稠剤の添加により、ソフト（軟）カ
プセルのかたちに製剤化することもできる。

【００１８】本発明の方法により得られた医薬組成物
は、種々の製剤の形で服用された場合、消化管のなかで
乳化状態となり、リパーゼなどによる脂肪球皮膜の急激
な崩壊が生ずる心配が予想される。このリパーゼなどに
よる脂肪球皮膜の崩壊が急激に進行すれば、大部分の脂
溶性薬物や生理活性ペプチドが一度に脂肪球皮膜内から
腸管内に放出され、これらの薬物を含有するエマルジョ
ン組成物による持続性などの吸収改善は期待できなくな
る。従って、リパーゼなどの酵素に対して抵抗性を示す
ことが血中濃度の持続性のために必要であると考えられ
るが、本発明における医薬組成物は、リパーゼに対して
優れた抵抗性を有する。

【００１９】即ち、後述の実験例で述べるように、例え
ば、リパーゼ（ Porcine Pancreas(110〜120 unit／mg
蛋白で２５％蛋白を含む画分）由来、フナコシ薬品よ
り購入）を選び、脂溶性薬物としてユビデカレノンを用
いた場合のユビデカレノン含有組成物に対して添加し、
乳化安定性、粒径分布、電顕安定性をみたところ、リパ
ーゼに対して抵抗性があることが観察される。このリパ
ーゼ抵抗性は、意外にも本発明の方法において分画精製
することによりさらに高めることができ、前記のＢ工程
により約５μｍより大きな粒径画分を除いたエマルジョ
ン画分とすることにより、経時的な乳化安定性に優れた
製剤とすることができる。

【００２０】このように、乳化安定性が良好でかつリパ
ーゼに対して抵抗性を示す本発明における医薬組成物
は、生体内に経口投与された場合、消化器の中で極めて
良好かつ安定的に乳化し、かつリパーゼなどの酵素に対
しエマルジョンの性状を維持し、徐々に崩壊していく薬
物の分散乳化の挙動がみられるので、本発明における医
薬組成物の経口投与により高い血中濃度の維持などの吸
収改善の効果が得られる。事実、後述の実験例で示すよ
うに動物（ラット）に経口投与することによりこの有用
性が確認されている。

【００２１】

【実施例】以下、実施例および実験例により本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら限定されるものではない。 実施例１ 脂溶性薬物としてユビデカレノン（鐘淵化学工業（株）
製）１００ｍｇをトリオレイン１ｇに溶解し、これに８
０ｍｇの牛乳脂肪球皮膜（中外製薬（株）より入手）を
添加し、リン酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ７．０）に
て全容量を２０ｍｌとし、ポリトロンホモジナイザー
（KINEMATICA ＰＴ１０−３５）を用い、２５０００ｒ
ｐｍ２分間ホモジナイズし、さらに４０Ｗ、２分間ブラ
ンソンソニファイアー（Branson ２５０）を用い、超音
波処理を行ない水中油滴型エマルジョンを得た。このエ
マルジョンの粒径分布の分析を行なった結果を図１に示
したが、１μｍより小さな粒径から数μｍまでの粒径の
ものまで分布していた（測定限界が約４〜５μｍである
ため、それ以上大きい粒径のものについてのデータは得
られていない）。この調製したエマルジョンを３５００
ｒｐｍ（２０００×ｇ）で遠心し、下層を取り除き上層
をリン酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ７．０）で懸濁す
る。この操作を３回繰り返すことにより、粒径が約１μ
ｍより小さなエマルジョンの画分を除いた。取り除かれ
た下層の粒径分布は、図２に示す。さらに７５０ｒｐｍ
（９０×ｇ）で１０分間遠心し下層を得ることにより、
約５μｍより大きな粒径のエマルジョンの画分を除去し
た。この様にして得たユビデカレノン含有エマルジョン
画分（約１〜５μｍ）は、図３に示す様に約１〜３μｍ
の粒径のリピドマイクロスフェアーの高密度なものであ
り、乳化安定性の極めて高いものであった。このユビデ
カレノン含有エマルジョン画分を微結晶セルロースに噴
霧、乾燥することにより粉末化し、ユビデカレノン含有
粉末製剤を調製した。粒径分布の測定はNICOMP 370／Au
todilute Submicron Particle Sizerを用いて行なっ
た。

【００２２】実施例２ 脂溶性薬物としてユビデカレノン（鐘淵化学工業（株）
製）５００ｍｇをトリオレイン５ｇに溶解し、牛乳脂肪
球皮膜（中外製薬（株）より入手）４００ｍｇを添加
し、リン酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ７．０）にて全
量を２０ｍｌとし、ポリトロンホモジナイザー（KINEMA
TICA ＰＴ１０−３５）２５０００ｒｐｍ２分間ホモジ
ナイズし、さらにブランソンソニファイアー（Branson
２５０）４０Ｗ、２分間超音波処理を行なうことにより
水中油滴型エマルジョンを得た。この調製したエマルジ
ョンを出来るだけ多量の例えば５倍希釈になる様、リン
酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ７．０）で希釈し、３５
００ｒｐｍ（２０００×ｇ）６０分間遠心し、下層を除
く。この操作を３回繰り返した後、７５０ｒｐｍ（９０
×ｇ）で遠心し下層を分取することにより粒径が約１〜
３μｍのリピドマイクロスフェアーが高密度な乳化安定
性の高いユビデカレノン含有エマルジョン画分（約１〜
５μｍ）を得ることができた。このユビデカレノン含有
エマルジョン画分にグリセリンを添加して、ユビデカレ
ノン含有ソフトカプセルを調製した。粒径の測定は実施
例１と同様にNICOMP 370／Autodilute Submicron Parti
cle Sizer を用いて行なった。

【００２３】実験例１ ユビデカレノン（鐘淵化学工業（株）製）５００ｍｇを
トリオレイン５ｇに溶解し、卵黄レシチン４００ｍｇ、
コレステロール４００ｍｇを添加し、リン酸ナトリウム
等張緩衝液（ｐＨ７．０）にて全量２０ｍｌとし、ポリ
トロンホモジナイザー（KINEMATICA ＰＴ１０−３５）
を用いて２５０００ｒｐｍ、２分間ホモジナイズし、さ
らにブランソンソニファイアー（Branson ２５０）４０
Ｗ、２分間超音波処理を行なった。得られた水中油滴型
エマルジョンを実施例２と同様にして遠心分離を行なう
ことにより、対照としてのユビデカレノン含有卵黄レシ
チンエマルジョン画分を調製した。この卵黄レシチンエ
マルジョン画分と実施例２の本発明エマルジョン画分に
対して、リパーゼ（ Porcine Pancreas (110〜120 unit
／mg 蛋白で２５％蛋白を含む画分）由来、フナコシ薬
品より購入）を、０，５，１０，２０，３０ｍｇ／ｄｌ
になるように加え、乳化安定性、粒径分布、電顕などの
観察から両者のリパーゼ抵抗性を比較した。乳化安定性
は酵素処理した後、２５℃、２４時間迄静置し、また粒
径分布および電顕は酵素処理した後、３７℃、６０分間
静置して検討を行なった。乳化安定性については、乳化
液１０ｍｌを径１４．５ｍｍのガラスカラムに充填し、
室温で鉛直方向に静置し、経時的にガラスカラムの下端
より一定量ずつ試料採取を行ない、リン酸ナトリウム等
張緩衝液（ｐＨ７．０）で１００倍希釈後、２４時間静
置し、乳化液全長及びクリーム長を測定する（非乳化率
＝クリーム長／乳化液全長×１００）の方法により検討
を行ない、非乳化率が低い程、乳化安定性が高いことを
指標にしてエマルジョンの乳化安定性を判断した。粒径
分布はNICOMP 370／Autodilute Submicron Particle Si
zer 、及び電顕は日本電子ＪＥＭ−１００ＣＸを用いて
測定した。図４〜８に示した様に実施例２の本発明エマ
ルジョン画分の場合はリパーゼを加えても、非乳化率は
低く乳化状態や粒径に大きな影響を与えることはない
が、卵黄レシチンエマルジョン画分の場合には明らかに
エマルジョン画分の粒度の破壊を生じ大粒径のものがみ
られ、また乳化表面にもユビデカレノンを溶解したトリ
オレインの層が生じるなど非乳化率が上昇していた。こ
の現象から、ユビデカレノン含有の牛乳脂肪球皮膜を用
いた本発明エマルジョン画分は、リパーゼに対して抵抗
性を示し、生体内に投与されたときには血中濃度の持続
性を示すことが予想された。

【００２４】実験例２ 実施例１と同様の方法により得た分画精製前の水中油滴
型エマルジョンと、さらに７５０ｒｐｍ（９０×ｇ）で
１０分間遠心して下層を分取することにより、約５μｍ
より大きな粒径を除いたエマルジョン画分について、リ
パーゼ（ Porcine Pancreas (110〜120 unit／mg 蛋白
で２５％蛋白を含む画分）由来、フナコシ薬品より購
入）を３０ｍｇ／ｄｌになるように加えて酵素処理した
後２５℃、２４時間迄静置し、経時的に乳化安定性を検
討した。乳化安定性は実験例１と同様に、非乳化率を測
定して行なった。その結果を図９に示したが、分画精製
前エマルジョンと比較して分画精製により、分画精製後
エマルジョンは非乳化率の上昇がみられないなど乳化安
定性が向上することが判明した。

【００２５】実験例３ 実施例２で得た本発明エマルジョン画分を用いて、ユビ
デカレノンの吸収改善の程度を知る目的で、ラットにユ
ビデカレノンとして１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与
したときの血清中のユビデカレノン濃度を測定した（検
体試料）。対照としてはユビデカレノンをトリオレイン
に溶解した状態で投与したものを選択して比較した（対
照試料）。血清中のユビデカレノンはｎ−ヘキサンで抽
出後、ジオキサンにて溶解し、高速液体クロマトグラフ
ィーによって定量した。高速液体クロマトグラフィーの
条件は、Finepak SIL Ｃ₁₈Ｔ−５（４．６×２５０ｍ
ｍ）のカラムを用い、メタノール／エタノール（５／
１）の移動相で１．５ｍｌ／ｍｉｎの流速で２７５ｎｍ
の波長で検出を行なった。血清中に出現したユビデカレ
ノン量の経時的推移を図１０に示したが、本発明のエマ
ルジョン画分の投与により高い血清中濃度が長時間維持
されることが判明した。

【００２６】

【発明の効果】本発明の方法により、乳化剤として哺乳
類の乳汁中の脂肪球皮膜（例えば牛乳脂肪球皮膜）を用
いて水に難溶ないし不溶の脂溶性薬物、生理活性ペプチ
ドを乳化し、得られたエマルジョン粒子をさらに分画精
製することにより乳化安定性の高いエマルジョンを得る
ことができる。このようにして得られる医薬組成物は、
リパーゼ抵抗性が高いことから経口投与により、高い血
中濃度を長時間維持することができるなど、脂溶性薬
物、生理活性ペプチドの吸収改善を図ることができる。
また、乳化剤が哺乳類の乳汁由来のものであるので安全
性の高いものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の乳化時におけるエマルジョンの粒径
のボリューム分析の結果を示した図である。

【図２】実施例１の３５００ｒｐｍ（２０００×ｇ）の
遠心後、下層の画分粒径のボリューム分析の結果を示し
た図である。

【図３】実施例１の３５００ｒｐｍ（２０００×ｇ）の
遠心後、上層を７５０ｒｐｍ（９０×ｇ）で遠心を行な
った際の下層の画分粒径のボリューム分析の結果を示し
た図である。

【図４】実験例１のリパーゼ濃度と非乳化率の関係を示
した図である。

【図５】実験例１の卵黄レシチンエマルジョン画分にお
けるリパーゼ未処理、６０分間静置後のエマルジョン粒
子の構造を示した電子顕微鏡写真である。

【図６】実験例１の卵黄レシチンエマルジョン画分にお
けるリパーゼ３０ｍｇ／ｄｌ処理、６０分間静置後のエ
マルジョン粒子の構造を示した電子顕微鏡写真である。

【図７】実験例１の本発明エマルジョン画分におけるリ
パーゼ未処理、６０分間静置後のエマルジョン粒子の構
造を示した電子顕微鏡写真である。

【図８】実験例１の本発明エマルジョン画分におけるリ
パーゼ３０ｍｇ／ｄｌ処理、６０分間静置後のエマルジ
ョン粒子の構造を示した電子顕微鏡写真である。

【図９】実験例２の分画精製前後のエマルジョンの乳化
安定性について、比較を示した図である。

【図１０】実験例３の本発明エマルジョン画分をラット
に経口投与した際の血中濃度を示した図である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水に難溶ないし不溶の脂溶性薬物または
   生理活性ペプチドを哺乳類乳汁中の脂肪球皮膜を用いて
   乳化させ、次いで少なくとも２種以上の異なる条件下で
   の遠心分離操作により所望の粒径画分を分画精製する工
   程を有することを特徴とする安定な医薬組成物の製造方
   法。
2. 【請求項２】 請求項１記載の哺乳類乳汁中の脂肪球皮
   膜が、牛乳脂肪球皮膜である請求項１記載の安定な医薬
   組成物の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の所望の粒径画分が、約１
   〜５μｍの粒径画分である請求項１記載の安定な医薬組
   成物の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載の分画精製が、約１μｍよ
   り小さな粒径画分を除く工程（Ａ工程）および約５μｍ
   より大きな粒径画分を除く工程（Ｂ工程）を有すること
   を特徴とする請求項１記載の安定な医薬組成物の製造方
   法。
5. 【請求項５】 請求項４記載のＡ工程が、約１５００〜
   ２５００×ｇ、約６０分間以上の遠心分離により得られ
   る上層を分取する工程を有し、請求項４記載のＢ工程が
   約５０〜１５０×ｇ、約１０分間以上の遠心分離により
   得られる下層を分取する工程を有することを特徴とする
   請求項４記載の安定な医薬組成物の製造方法。