JPH0578344A

JPH0578344A - アミジノ基置換芳香族化合物及びその塩

Info

Publication number: JPH0578344A
Application number: JP23960491A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Yamaguchi; 等山口; Koji Yamada; 晃司山田; Naoaki Kanetani; 直明金谷; Yukio Yokoyama; 幸夫横山
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1993-03-30
Anticipated expiration: 2015-06-05
Also published as: JP3048698B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】次の一般式（１）［式中、Ｒ^１は基−ＣＯＯＲ^５もしくは基−ＣＨ_２−Ｃ
ＯＯＲ^５を意味し、Ｒ^２及びＲ^３は水素もしくはＣ
_１〜６アルキル基を意味し、ＸはＯ，Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ
−，−Ｎ（Ｒ^４）−を意味し、こゝにＲ^４及びＲ^５は水
素もしくはＣ_１−６アルキル基を意味する。またｍ及び
ｎは０〜３の整数である］で表されるアミジノ基置換芳
香族化合物又はその塩、及びこれを含有する血液凝固抑
制剤又は血栓・寒栓の予防・治療剤。【効果】このアミジノ基置換芳香族化合物又はその塩
は活性化血液凝固第Ｘ因子（ファクターＸａ）を特異的
に阻害することによる優れた血液凝固抑制作用を有し、
血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防・治療薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因
子（以下ＦＸａと略す）を可逆的に阻害して強力な抗凝
固作用を示す経口投与可能な新規なアミジノ基置換芳香
族化合物又はその塩、及びそれらを有効成分として含有
する血液凝固抑制剤、又は血栓もしくは塞栓の予防・治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血栓形成抑制剤としては抗トロン
ビン剤の開発が広く行なわれてきたが、この抗トロンビ
ン剤は、抗凝固作用とともにトロンビンによる血小板の
凝集作用も併せて抑制することから出血傾向をきたすこ
とが知られていた。そこで、トロンビン阻害作用以外の
作用に基づく抗凝固剤の開発が進められ、この中からＦ
Ｘａ阻害作用に基づく抗凝固剤として次式（３）で表わ
される１，２−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾフラニ
ル）エタン（以下ＤＡＢＥと略す）〔トロンボシスリサ
ーチ（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳＲＥＳＥＡＲＣＨ）１９
巻，３３９−３４９ページ，１９８０年〕が見い出され
た。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この化
合物（３）はＦＸａ阻害作用だけでなくトロンビン阻害
作用をも有し、これらの作用の分離が不充分な上、水溶
性が甚だ低く、経口投与では抗凝固作用を示さない等の
欠点を有する。従って、更にＦＸａに特異的で活性が高
く、かつ溶解性が良好で経口投与でも有効な薬剤の開発
が臨床上望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み本発明者
らは、種々のアミジノ基置換芳香族化合物を合成し、そ
の薬理作用を鋭意検討した結果、新規のアミジノ基置換
芳香族化合物又はその塩が、良好な水溶性を有し、経口
投与においても強くＦＸａを特異的かつ可逆的に阻害し
て強力な抗凝固作用を示し、血栓・塞栓に基づく種々の
疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見い出
し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｒ¹はカルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカ
ルボニルメチル基を意味し、Ｒ²及びＲ³は各々独立して
水素原子、又はカルボキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル
基を意味し、ｍ及びｎは各々独立して０〜３の整数を意
味する。Ｘ及びＹは各々独立して酸素原子、イオウ原
子、エテニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）又は下記の式（２）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ⁴は水素原子、又はカルボキシ
ル基もしくはアルコキシカルボニル基が置換していても
よい炭素数１〜６のアルキル基を意味する）で示される
基を意味する〕で表わされるアミジノ基置換芳香族化合
物又はその塩、及び当該化合物又はその塩を有効成分と
して含有する血液凝固抑制剤又は血栓もしくは塞栓の予
防・治療剤に係るものである。

【００１１】本発明の一般式（１）で表される化合物に
於て、炭素数１〜６のアルキル基としては直鎖状、及び
分枝状のいずれをも挙げることができ、具体例としては
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第
二級又は第三級ブチル、ペンチル及びヘキシル基等が挙
げられる。また、アルコシキカルボニル基又はアルコキ
シカルボニルメチル基中のアルコシキ基としては炭素数
１〜６のものを挙げることができ、具体例としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第二級又は第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ある
いはヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１２】本発明化合物（１）にはＲ¹が結合する炭
素に、更にはＲ²あるいはＲ³に置換基として選択される
こともあるアルキル基に由来する光学異性体あるいは立
体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体異性
体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

【００１３】本発明化合物（１）の塩としては、医薬的
に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、
硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機スルホン酸塩類；並びに酢酸塩、プロパ
ン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタ
ル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が挙げら
れる。

【００１４】本発明化合物（１）は、例えば以下の反応
式に従って製造することができる。

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ
³は前記に同じであり、ｐは０〜１の整数を意味し、Ｒ⁵
は水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、
Ｒ⁶は炭素数１〜６のアルキル基を意味する）

【００１７】すなわち、式（４）で表わされるニトリル
体にハロゲン化水素の存在下アルコール（Ｒ⁶ＯＨ）を
反応させ、得られるイミノエーテル体（５）にアンモニ
アを反応させることにより、アミジノ基置換芳香族化合
物（１ａ）が製造される。さらに当該化合物（１ａ）を
加水分解することにより、カルボン酸誘導体（１ｂ）を
製造することができる。

【００１８】ニトリル体（４）とアルコール（Ｒ⁶Ｏ
Ｈ）との反応は、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲ
ン化水素の存在下、等量〜大過剰のメタノール、エタノ
ール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール（Ｒ
⁶ＯＨ）を作用させることにより行なわれる。必要なら
ば溶媒として、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル
類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン等の非プロトン性溶媒、又はこれらの
混合溶媒を使用してもよい。反応は通常零下１０℃〜摂
氏６０℃の温度で３〜１２０時間行なわれる。好ましく
は大過剰のメタノール、あるいはエタノール存在下クロ
ロホルム又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を
溶媒として摂氏０〜３０℃で１０〜７０時間行なわれ
る。

【００１９】得られたイミノエーテル体（５）とアンモ
ニアとの反応は、例えばイミノエーテル体（５）にエタ
ノール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール
類、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル類、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン等の非プロト
ン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中アン
モニアを作用させることにより行なわれる。この反応は
通常、零下１０℃〜摂氏１４０℃の温度で０．５〜２０
０時間行なわれる。好ましくはエタノール中摂氏１０〜
３０℃で１０〜４０時間行なわれる。

【００２０】さらに得られたアミジノ誘導体（１ａ）の
加水分解反応は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸あるいはト
シル酸等の有機酸の水溶液中０℃〜加熱還流の条件下処
理することにより行なわれる。

【００２１】かくして得られるアミジノ置換芳香族化合
物（１）及びその塩は、特異的かつ優れたＦＸａ阻害作
用を有し、血液凝固抑制剤、血栓・塞栓の予防・治療と
して有用である。この化合物（１）は経口でも効果を発
揮するため、経口、非経口のいずれでも投与することが
できる。本発明化合物の投与量は患者の症状、年齢、体
重等により適宜増減してもよい。一般的には経口投与の
場合成人１人当り１０〜６００mg／日、より好ましくは
５０〜３００mg／日が適当である。投与剤型としては錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。これら
は通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物と共に、公
知の製剤技術により製造できる。又、非経口投与の場合
成人１人当り０．１〜１００mg／日、好ましくは１〜３
０mg／日を皮下、静脈内注入、点滴静脈内注入するのが
適当である。

【００２２】

【発明の効果】本発明化合物は特異的なＦＸａ阻害作用
に基づく優れた抗血液凝固作用を示す。従って、本発明
化合物は何ら血小板には作用することなく、血栓並びに
塞栓によって引き起こされる各種疾病例えば脳梗塞、脳
塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部
静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の
血栓形成、血行再建術後の再閉塞、及び血液体外循環時
の血栓形成などを治療又は予防することができる。

【００２３】

【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって
限定されるものではない。

【００２４】参考例１２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−オキソ
酢酸メチルエステルａ）ダン等の方法〔リービッヒ・アンナーレン・デア・
ケミエ，１９８２年，１８３６−１８６９ページ〕によ
り得た２−アセチル−５−ベンゾフランカルボニトリル
２１．０ｇをジクロロメタン３００mlに溶解したもの
に、撹拌下零下１０℃で臭素１８．２ｇのジクロロメタ
ン３０ml溶液を滴下した。氷冷まで昇温し、反応液にク
ロロホルムを加えたものを、１０％チオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮乾固して得た粗
結晶をベンゼンとｎ−ヘキサンの混合物より再結晶して
無色結晶の２−（２−ブロム−１−オキソエチル）−５
−ベンゾフランカルボニトリル２１．０ｇを得た。 mp 156-158℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.44(2H,s),7.60-7.90(3H,m),8.11(1
H,s) FD MS(m/z):263(M⁺),265(M⁺) ｂ）二酸化ゼレン４４４mgを乾燥メタノール１０mlに熱
時溶解したものに、ａ項で得た２−（２−ブロム−１−
オキソエチル）−５−ベンゾフランカルボニトリル１．
０５６ｇを加え、１２時間加熱還流した。冷後不溶物を
ろ去し、濃縮乾固して得た残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルエステ
ルの混合溶媒で流出し、無色針状晶の標題化合物１２９
mgを得た。 mp 196-199℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.03(3H,s),7.66-7.96(2H,m),8.17(2
H,s) FD MS(m/z):229(M⁺)

【００２５】参考例２（７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウムブロミドａ）アドコック等の方法〔オーストラリアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイアティ，１９６５年，１８
巻，１３５１−１３６４〕により得た７−メチル−２−
ナフタレンカルボン酸１１．０ｇを塩化チオニル７０ml
と混合し４時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固して得
た残渣に、冷却下濃アンモニア水３００mlを加え溶解し
て室温にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽
出し、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後溶媒を留去し
て無色針状晶の７−メチル−２−ナフタレンカルボキサ
ミド８．５ｇを得た。 mp 210-212℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.50(3H,s),7.40-8.50(6H,m) ｂ）ａ項で得た７−メチル−２−ナフタレンカルボキサ
ミド８．０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに懸濁した
ものに、室温でトリフェニルホスフィン２２．６６ｇの
四塩化炭素１００ml溶液を加えた。室温にて３０分撹拌
後浴温６０℃にて４０時間撹拌した。室温まで冷却し不
溶物をろ去、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物２
８．３５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルエステルの混合溶媒で流
出し、無色鱗片状晶の７−メチル−２−ナフタレンカル
ボニトリル５．７３ｇを得た。 mp 134-136℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.54(3H,s),7.40-8.20(6H,m) ｃ）ｂ項で得た７−メチル−２−ナフタレンカルボニト
リル５．７ｇを四塩化炭素１００mlに懸濁したものにＮ
−ブロムコハク酸イミド６．３７ｇ、２，２−アゾジ−
ｉｓｏ−ブチロニトリル（３０mg）を加え２時間加熱還
流した。反応液をジクロロメタンにて希釈したものを、
水、飽和食塩水にて洗浄し乾燥した。溶媒を留去し、７
−ブロムメチル−２−ナフタレンカルボニトリル８．３
４ｇを淡黄色針状晶として得た。 mp 110-116℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.65(2H,s),7.55-8.28(6H,m) ｄ）ｃ項で得た７−ブロムメチル−２−ナフタレンカル
ボニトリル８．３４ｇをキシレン２００mlに溶解したも
のにトリフェニルホスフィン１１．６ｇを加え、１６時
間加熱還流した。ジエチルエーテルを加え析出晶をろ
取、乾燥して標題化合物１２．１０ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:5.96(2H,d,J=15.3Hz),7.10-8.00(21H,
m)

【００２６】参考例３（６−シアノ−１−メチル−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウムブロミドａ）ダン等の方法〔リービッヒ・アンナーレン・デア・
ケミエ，１９８６年，４３８−４５５ページ〕により得
た６−シアノ−２−インドールカルボン酸メチルエス
テル１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに
溶解したものに、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム３
２０mgを加え、室温にて１０分間撹拌した。ついで、ヨ
ウ化メチル０．４７mlを加え室温にて２時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え析出晶をろ
取、メタノールにて洗浄した。得られた結晶をジクロロ
メタンとメタノールの混合物より再結晶して６−シアノ
−１−メチル−２−インドールカルボン酸メチルエス
テル１．４ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.92(3H,s),4.10(3H,s),7.42(1H,
s),7.52(1H,dd),7.98(1H,d),8.38(1H,br) ｂ）ａ項で得た６−シアノ−１−メチル−２−インドー
ルカルボン酸メチルエステル５．７ｇをテトラヒドロ
フラン１２０mlに溶解したものに、氷冷撹拌下触媒量の
炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カルシウム５．６ｇ及び水
素化ホウ素ナトリウム１．８ｇを加え５時間撹拌した。
反応液に氷水と酢酸を加え、減圧下にテトラヒドロフラ
ンを留去して得られる残留物を酢酸エチルにて抽出し乾
燥した。溶媒留去して得られた残渣をジクロロメタン５
０mlに溶解したものに、氷冷撹拌下三臭化リン１mlのジ
クロロメタン１０ml溶液を滴下し、同温にて２時間撹拌
し、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え
たものを、炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後乾燥した。
有機層を約半分に減圧濃縮後、トリフェニルホスフィン
１５ｇを加えて１２時間加熱還流した。析出物をろ取す
ることにより、標題化合物１０．５ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.33(3H,s),5.55(2H,d),6.26(1H,
s),7.20-8.10(18H,m)

【００２７】参考例４２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−２−ベンゾフラニル）プロパン酸メチルエス
テルａ）（６−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド１．９１ｇ及び２−（５−
シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−オキソ酢酸メチ
ルエステル０．９１ｇをテトラヒドロフラン５０mlとメ
タノール５０mlの混液に懸濁して撹拌した中へ、室温で
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセ
ン７４０mg加えた。２時間撹拌した後、析出晶をろ取す
ることにより黄色粉末の２−（５−シアノ−２−ベンゾ
フラニル）−３−（６−シアノ−２−ベンゾフラニル）
プロペン酸メチルエステル１．４５ｇをＥ，Ｚ体の混
合物として得た。 mp 254-256℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:4.08(3H,s),6.96-7.96(9H,m) ｂ）ａ項で得たＥ体とＺ体の混合物の２−（５−シアノ
−２−ベンゾフラニル）−３−（６−シアノ−２−ベン
ゾフラニル）プロペン酸メチルエステル１．３ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlに懸濁した中
に、ハース等の方法〔アンゲバンデット・ケミエ，１９
５５年，６７巻，７８５ページ〕により得た酸化パラジ
ウム・１水和物・硫酸バリウム１．２ｇを加え３時間常
圧接触還元した。触媒をろ去し、溶媒を留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムにより流出し無色粉末の標題化合物
１．０９ｇを得た。 mp 163-166℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.60(2H,t),3.76(3H,s),4.44(1H,t),
6.52(1H,s),6.72(1H,s),6.52-6.92(6H,m)

【００２８】参考例４と同様の方法に従い、参考例５〜
８の化合物を合成した。参考例５２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−１−メチル−２−インドリル）プロパン酸メ
チルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.42-3.80(2H,m),3.70(3H,s),3.72(3
H,s),4.35(1H,t),6.30(1H,s),6.70(1H,s),7.16-7.90(6
H,m) 参考例６２，３−ビス（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロ
パン酸メチルエステル無色粉末 mp 145-147℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.52(2H,t),3.76(3H,s),4.40(1H,t),
6.52(1H,s),6.72(1H,s),7.52-7.92(6H,m) 参考例７２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−
シアノ−2 −ナフチル）プロパン酸メチルエステル¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60-3.80(2H,m),3.70(3H,s),4.00-
4.20(1H,m),6.83(1H,s),7.50-8.20(8H,m) 参考例８２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６−
シアノ−2 −インドリル）プロパン酸メチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.45-3.85(2H,m),3.77(3H,s),4.40(1
H,t),6.37(1H,s),6.70(1H,s),7.20-7.85(6H,m),9.45(1
H,s)

【００２９】実施例１２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロパン酸二塩酸塩２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロパン酸メチルエステル５
７０mgをエタノール５０mlに溶解したものに、氷冷撹拌
下塩酸ガスを吹き込み飽和させ室温まで昇温後２４時間
放置した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアンモニ
アを１３％（ｗ／ｖ）含有するエタノール溶液５０mlに
溶解して２４時間放置した。溶媒を留去して２−（５−
アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロパン酸エチルエステル二塩酸
塩を得た。これを２規定塩酸１００mlに溶解し３０分加
熱還流し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をハイポー
ラスポリマー型合成吸着剤（ジビニルベンゼン重合
体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラ
フィー付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で流出し
た。目的物を含む部分を濃縮して得られる残渣を、オク
タデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相系
高速液体クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリ
ルの混合溶媒で流出し、目的物のフラクションに希塩酸
を加えて乾固することにより淡黄色固体の標題化合物３
５２mgを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.30-4.60(1H,m),6.95(1H,s),7.60-
8.20(7H,m),8.40(1H,br),9.20-9.60(8H,m) FAB MS(m/z):401(M+1)

【００３０】実施例１と同様の方法に従い、実施例２〜
５の化合物を合成した。実施例２２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−１−メチル−２−インドリル）プロパン酸
二塩酸塩固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.82(3H,s),4.40-4.70(1H,m),6.40
(1H,s),7.10(1H,s),7.40-8.40(6H,m),8.80-9.70(8H,m) 実施例３２，３−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）プ
ロパン酸二塩酸塩固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60(2H,m),4.56(1H,t),6.84(1H,
s),7.08(1H,s),7.72-8.16(6H,m),9.36(8H) 実施例４２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−２−ベンゾフラニル）プロパン酸二塩酸
塩固体¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.60(2H,m),4.56(1H,t),6.84(1H,
s),7.08(1H,s),7.82-8.16(6H,m),9.28(8H) 実施例５２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（６
−アミジノ−２−インドリル）プロパン酸二塩酸塩固体 FAB MS (m/z):390(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.60(1H,t),6.36(1H,s),7.01(1H,
s),7.36-8.00(5H,m),8.15(1H,s),8.90-9.60(8H,m),11.9
5(1H,s)

【００３１】実施例６２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５
−アミジノ−２−インドリル）プロパン酸二塩酸塩（５−シアノ−２−インドリル）メチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド４ｇ及び２−（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）−２−オキソ酢酸メチルエステル２ｇ
をテトラヒドロフラン３０mlとメタノール１００mlの混
液に溶解したものに、氷冷撹拌下１，８−ジアザビシシ
クロ（５．４．０）−７−ウンデセン１．６mlを加え
た。室温に戻し、２時間撹拌後溶媒を留去して得られる
残留物にクロロホルムを加え析出晶をろ取した。更に、
ろ液を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとアセトンの混合溶媒
で流出し目的物を含む部分を濃縮乾固し、先にろ取した
結晶と合わせ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）
−３−（５−シアノ−２−インドリル）プロペン酸メチ
ルエステルをＥ，Ｚ体の混合物として２．７ｇ得た。 IR(KBr)cm^-1:3300,2224,1713 ２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５−
シアノ−２−インドリル）プロペン酸メチルエステル
のＥ，Ｚ体混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
mlとメタノール１００mlの混液に溶解したものに酸化パ
ラジウム・１水和物・硫酸バリウム３ｇを加え３時間常
圧接触還元した。触媒をろ去し、ろ液より溶媒を留去し
て得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−
３−（５−シアノ−２−インドリル）プロパン酸メチ
ルエステルを得た。ついでこれをエタノール１００mlと
ジクロロメタン５０mlの混液に溶解したものに、氷冷撹
拌下塩酸ガスを吹き込み飽和させ、摂氏５℃で２日間放
置した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、アンモニアを
１３％（ｗ／ｖ）含有するエタノール溶液５０mlに溶解
して２４時間放置した。溶媒を留去して２−（５−アミ
ジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（５−アミジノ−２
−インドリル）プロパン酸エチルエステル二塩酸塩
を得た。これを２規定塩酸１００mlに溶解したものを、
３０分加熱還流し溶媒を減圧留去した。得られた残留物
をハイポーラスポリマー型合成吸着剤（ジビニルベン
ゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロ
マトグラフィーに付し水とアセトニトリルの混合溶媒に
て流出、目的物を含むフラクションに希塩酸を加えて乾
固することにより固体の標題化合物１．２ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.40-4.70(1H,m),6.35(1H,s),7.02
(1H,s),7.52(2H,s),7.81(2H,s),8.10(3H,d),8.80-9.60
(8H,m)

【００３２】試験例１水に対する溶解性の測定試料の一定量に、水の一定量を加えて２５℃で１０分間
振盪した。結果を表１に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】試験例２抗凝固作用の測定ヒト血液から、遠心分離器にて血漿を分離させた。その
血漿１００μｌに検体の生理食塩水溶液１００μｌある
いは生理食塩液１００μｌを加え３７℃で２分間静置し
た。これにあらかじめ３７℃に保温した塩化カルシウム
の０．０２モル溶液１００μｌを加え、クロテック（三
光純薬社製）を用いて凝固時間を測定した。生理食塩液
のみ加えた場合の凝固時間をコントロールとし、コント
ロールの凝固時間を二倍に延長する検体の濃度（ＣＴ２
と略す）を求め、これを抗凝固作用の指標とした。代表
的な化合物の抗凝固作用を表２に示す。

【００３５】試験例３活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用の測定検体の生理食塩水溶液１８０μｌ、pH８．４のトリス−
塩酸緩衡液２００μｌ及び１ミリモルＳ−２２２２（第
一化学薬品社製）水溶液を混合し、３７℃でインキュベ
ートした中に、０．６ユニット／mlのヒト活性化血液凝
固第Ｘ因子のpH７．４５のトリス−塩酸緩衡液２０μｌ
を加え１５分間おく。６０％酢酸１００μｌを加えたの
ち吸光度を測定した。検体の代わりに生理食塩液のみを
加えたものをブランクとし、６０％酢酸を活性化血液凝
固第Ｘ因子より先に加えたものをコントロールとした。
５０％阻害する時の検体濃度（ＩＣ₅₀と略す）を求め、
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用の指標とした。代表的
な化合物の抗活性化血液凝固第Ｘ因子作用を表２に示
す。

【００３６】試験例４トロンビン阻害作用の測定フィブリノーゲン（タイプ１：第一化学薬品社製）の６
mg／ml pH７．４５のトリス−塩酸緩衡液溶液１００μ
ｌ及び生理食塩液１００μｌに３７℃で各種濃度のトロ
ンビン（トロンビン局所用：三共社製）のpH７．４５ト
リス−塩酸緩衡液溶液１００μｌを加え凝固時間をクロ
テック（三光純薬社製）を用いて測定し検量線を作成し
た。生理食塩液の代わりに検体の生理食塩水溶液１００
μｌを加え凝固時間を測定し、阻害％を求めた。阻害％
並びに検体濃度より５０％阻害する時の検体濃度（ＩＣ
₅₀と略す）を求め、トロンビン阻害作用の指標とした。
代表的な化合物のトロンビン阻害作用を表２に示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】表２に示すごとく、従来知られていたＤＡ
ＢＥに比べ、本発明の化合物はＦＸａを特異的に阻害し
て強い抗凝固作用を示した。

【００３９】試験例５経口投与での抗凝固作用の測定麻酔下の雄ラットに体重１Kg当り１０mlの水に溶解した
検体を投与し、経時的に採血して血漿を分離、活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定した。同
様に水だけを投与した場合のＡＰＴＴを測定しコントロ
ールとした。検体投与時とコントロールのＡＰＴＴの比
を抗凝固作用の指標とした。代表的な化合物の経口投与
での抗凝固作用を表３に示す。

【００４０】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 333/60 7729−4Ｃ 333/68 7729−4Ｃ 405/06 8829−4Ｃ 409/06 8829−4Ｃ (72)発明者横山幸夫東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹はカルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチ
ル基を意味し、Ｒ²及びＲ³は各々独立して水素原子、又
はカルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基が置
換していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を意味し、
ｍ及びｎは各々独立して０〜３の整数を意味する。Ｘ及
びＹは各々独立して酸素原子、イオウ原子、エテニル基
（−ＣＨ＝ＣＨ−）又は下記の式（２）【化２】（式中、Ｒ⁴は水素原子、又はカルボキシル基もしくは
アルコキシカルボニル基が置換していてもよい炭素数１
〜６のアルキル基を意味する）で示される基を意味す
る〕で表わされるアミジノ基置換芳香族化合物又はその
塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分として含有する血液凝固抑制剤、又は血栓もしくは
塞栓の予防・治療剤。