JPH01249779A - 新規の塩基的に置換された５‐ハロゲン‐チエノイソチアゾール‐３‐（２ｈ）‐オン‐１，１‐オキシド、その製造方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の塩基的に置換された５−ハロゲン−チエ
ツイツチアゾール−３（２＋１）−オン−１，１−ジオ
キシド、その製造方法、この化合物を含有する薬学的調
製物及び不安状態の治療用薬剤にこれを使用することに
関する。

ヨーロッパ特許公開第２２００５１号明細書から穏和安
定に有効な４−（１−ピペラジニル）−ブチル−チエノ
ー又はベンゾ−イソチアゾール−３（２Ｈ）−オンは公
知である。この場合チエノー化合物はチオフェン環が置
換されていない。本発明者はチオフェン環の５位がハロ
ゲン原子によって置換されたチエノーイソ−チアゾール
−３（２８）−オンを見い出した。

これはヨーロッパ特許公開第２２００５１号公報に記載
された非置換のチオフェン化合物とその有効性の点で３
倍優れている。

したがって本発明の対象は式Ｉ （式中Ｒ９は水素原子、（ＣＩ−Ｃ４，）アルキル基又
はハロゲン原子、 Ｒ２はハロゲン原子、 ｎは２〜６の整数である。） なる塩基的に置換された５−ハロゲン−チェノイソ゛　
チアゾール−３（２）１）−オン−１，１−ジオキシド
及びその薬学的に相容な酸付加塩である。

（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基なる表現は、すべてＣ−原子
数１〜４の直鎖状及び分枝状飽和炭化水素残基、たとえ
ばメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−１
ｔ−ブチル基を包含する。ハロゲン原子とはクロル−、
ブロム−及びヨード原子を示す。

式ｌなる化合物のうちＲが水素原子、Ｒ１がクロル原子
及びｎが４の整数である化合物が好ましい。

化合物５−クロル−２−（４−（４−（２−ピリミジニ
ルＬｌピペラジニル）ブチル）チエノー（２，３−ｄ）
イソチアゾール−３（２旧−オン−１，１−ジオキシド
が特□に好ましい。

式Ｉなる化合物及びその塩を次の様にして製造すること
ができる。すなわち式■ （式中Ｒ２及びｎは上述の意味を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す。） なる化合物と弐■ （式中Ｒ８は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させ、得られた式ｌなる塩基を所望
の場合には薬学的に相容な酸付加塩に変えることによっ
て製造する。

式Ｉなる化合物と弐■なる化合物との反応を反応条件下
で不活性な希釈剤中で実施する。たとえば式■なる化合
物を有機希釈剤、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロルベ
ンゾール、ジエチルカルボナート又はアセトン中に溶解
し、弐■なる化合物の溶液を同−溶剤中に滴下し、攪拌
下で反応を終了する。

その際反応時間は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜７
０℃の温度で３０分から１５時間の間である。この際よ
り一層高い反応温度はより一層短い反応時間を生じ、そ
してその逆も生じる。

得られた式Ｉなる化合物の後処理は、常法で蒸発、沈殿
、塩として沈殿、抽出、再結晶によって又はカラムクロ
マトグラフィー分離によって行われる。この場合メチレ
ンクロリドを用いて水性相から粗生成物を抽出するのが
有利である。弐■の遊離塩基はほとんど精製しにくい物
質であるので、精製を良好に結晶化する酸付加化合物を
介して実施するのが好ましい。

そのために遊離塩基を適当な溶剤中、たとえば低級アル
コール又はエーテル中であるいはアセトン中に溶解し、
少なくとも当量のプロトン酸、たとえばＩＣ１％　ＨＢ
ｒ　、　Ｈ，Ｓ０４、酒石酸又はクエン酸を加える。必
要に応じて蒸発し、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール、ｎ−プロパツール又はアセトンから、場合に
よりエーテルの添加下に再結晶する。

次いでこの酸付加塩を公知方法で、たとえばアルカリ又
はイオン交換体で遊離塩基に変えることができる。それ
から無機又は有機の薬学的に相容な酸と反応させて他の
塩を得ることができる。

薬学的に相容な塩はたとえば無機酸、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸との又は有機酸、たと
えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、アミノスルホン酸
、酢酸、安息香酸等々との塩である。

弐■なる化合物を式■なる化合物から出発して反応式■
に従って通常のかつ当業者に周知の化学処理法によって
製造することができる。

弐■なる化合物は十分に文献上公知である（ドイツ特許
出願公開第２５３４６８９号、第２８３９２６６号及び
第２７４９６４０号公報）。まだ知られていない化合物
を文献中に記載された式■及び■なる化合物（ドイツ特
許出願公開第２，５３７，０７０号、第２．８３５．７
６０３号及び第２．８３８，９５１号公報並びにヨーロ
ッパ特許公開筒１０３．１４２号公報）から反応式Ｈに
従って製造することができる。

弐■なる化合物は文献上公知である（Ｋ、Ｌ、ホワード
（Ｈｏｗａｒｄ）、Ｈ，Ｗ、スチュヮート（Ｓｔｅｗａ
ｒｔ）、Ｅ、八、コンロイ（Ｃｏｎｒｏｙ）及びＪ、Ｊ
、デントン（Ｄｅｎｔｏｎ）、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　１８．１４８４（１９５３））。

新規式（１）なる化合物及びその薬学的に使用可能な塩
は、対応する動物実験で優れた穏和安定性質を示す。

この薬学的性質は新規化合物単独又はこれとその他の有
効物質との混合物として通常のガレヌス製剤の形で、種
々の不安状態の治療に催眠−鎮静副作用を引き起すこと
な（使用することができる。

式（１）なる化合物はヒトへの使用に特定され、常法で
、たとえば経口又は腸管外投与することができる。経口
投与するのが好ましい。この場合−日没薬量は約０．０
１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．５
ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与の場合、投薬量は約
１ｍｃｇ〜５０ｍｃｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０ｍ
ｃｇ／ｋｇ体重である。しかし処置する医師は患者の全
身状態及び年令、式（１）なる適当な化合物、疾病の種
類及び製剤の種類に無関係にそれ以上又はそれ以下の薬
用量を処方することができる。

式（１）なる化合物を単独又は他の薬学的に有効な物質
と一緒に投与することができる。この際式（１）なる化
合物の含有率は０．１〜９９％である。

一般に薬学的に有効な化合物は適する不活性助剤及び（
又は）担体又は希釈剤、たとえば薬学的に危険のない溶
剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン
グリコール、ワセリン等々との混合物の形で存在する。

薬学的調製物は固形、たとえば錠剤、糖衣丸、坐剤、カ
プセル等々として、半固形、たとえば軟膏として又は液
体、たとえば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在
することができる。場合によりこれを滅菌し、助剤、た
とえば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を変化するため
の塩等々を含有する。

特に薬学的調製物は本発明による化合物をその他の治療
上価値ある物質と共に含有することができる。これを用
いて本発明による化合物をたとえば上記助剤及び（又は
）担体又は希釈剤と一緒に成形して組合せ製剤となすこ
とができる。

次の例中使用される略号は次の意味を有する：Ｔｉ　　
　チェノインチアゾール Ｐｙｒ　　ピリミジン Ｐｉｐ　　ピペラジン 例１ ５−クロル−２−（４−（４−（２−ピリミジニルＬＬ
−ピペラジニル）ブチル）チエノー（２，３−ｄ）イソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド ２−（４−ヨードブチル）−５−クロル−チェノ（２，
３−ｄ）イソチアゾール−３（２＋１）−オン−１，１
−ジオキシド５．５ｇ（１３，６ｍｍｏ１）に無水ジメ
チルホルムアミド２５−を加え、溶液を４０℃に加熱す
る。次いで１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２．２
３ｇ（１３，６ｍｍｏ１）を無水ジメチルホルムアミド
中に６０℃で溶解し、１分以内に加える。６０℃で４５
分後、溶剤を蒸発させ、油状橙色残留物をメチレンクロ
リド２５−中に取る。

メチレンクロリド相を更に２回夫々水２０−で振出し、
次いで８回全体で１３０ｍｆの２０塩酸で抽出する。

酸性の水性相を固形重炭酸ナトリウムで中和しく　ｐ　
ＩＩ−値＝７．５）、次いで４回夫々メチレンクロリド
２５−で振出する。−緒にされた有機相を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。得られた粗精製
物（４，０ｇ；理論値の５７％）をイソプロパツール４
５ｍｆ中に沸騰加熱状態で溶解し、少量の不溶性副生成
物（７０ｍｇ）を熱い状態で濾去する。母液を低温冷却
棚中で数回こすりなから品出させ、次いで黄色生成物を
吸引濾過し、３回水冷されたイソプロパツールで浸出す
る。得られた粗生成物（３，３ｇ；　７．６７ｍｍｏ１
）をアセトン３５Ｉｎｉ中に沸騰加熱状態で溶解し、濾
過し、冷却後攪拌下に２９．２％メタノール性塩酸０．
９３ｇ（７，６７ｎ＋ｍｏ１）を加える。ヒドロクロリ
ドを低温冷却柵中で数回こすりながら晶出させ、吸引濾
取し、少量の水冷されたアセトンで３回浸出する。４０
℃／２０ミリバールで乾燥されたヒドロクロリド２．９
３ｇを水４５−中に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
でｐＨ−値７．５にし、４回夫々メチレンクロリド３Ｍ
！で抽出する。−緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを
介して乾燥し、活性炭を加え、濾過し、蒸発する（２．
７５ｇ）。最終精製はカラムクロマトグラフィーで行わ
れる（ＫＧ　６０；５０：１；溶離剤ニジエチルエーテ
ル）。生成物を新たにイソプロパツール２５−から再結
晶する。

収量：黒黄色結晶　２．２５ｇ（理論値の３８％）融点
：　　１３４−１３５．５℃　（イソプロパツール）微
量元素分析： Ｃ＋Ｊｚ。Ｎ５Ｃ１（ｈＳｔ　　分子量＝４４１．９６
ＣＩＩ　　　　　　Ｎ 計算値　４６，２０　４，５６　１５．８５測定値　４
６，０４　４，６２　１５．７０Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤ
Ｃｈ） δ（ｐｐｍ）：８，２９（ｄＨＪ＝４．９１１ｚ；２Ｈ
，Ｐｙｒ−Ｈ，及び１１．）。

７．２８（ｓ；ＩＩＩ；Ｔｉ−Ｈｂ）、　６．４７（ｔ
：Ｊ＝４，９１１ｚ；　ＩＨ；　Ｐｙｒ−Ｈｓ）、　３
．９０−３．７０（ｍ；６Ｈ；Ｐｉｐ−Ｈ：＋及びＨ、
Ｔｉ−Ｃ１１□−）。

２．５６−２．３６（＋ｃ６ＨＨＰｉｐ−１４．及びＨ
６＋　−ＣＩｔ　ｚ　−Ｐ　ｊ　ｐ）　＋２．００−１
．５０（ｍ；４Ｈ；Ｔｉ−Ｃ−ＣＨｚ−及び−ＣＨｚ−
Ｃ−Ｐｉｐ−）。

出発化合物を次の様に製造することができる：２（（４
−ブロムブチル）−５−クロル−チェノ（２，３−ｄ）
イソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド
５−クロル−チェノ（２，３−ｄ）イソチエゾール−３
（２１１）−オン−１，１−ジオキシド１５ｇ（６７、
１ｍｍｏ１）を無水ジメチルホルムアミド１０〇−中に
溶解する。次いで６０％水素化ナトリウム懸濁液２．８
２ｇ　（７０，５ｍｍｏ　１）を４回無水ペンゾールで
洗滌し、水冷下かつ強い磁気攪拌下に温度が１５℃以に
上らない様にＤＭＦ−溶液に加える。反応混合物を室温
で１５分攪拌した後６０℃に加熱し、３０分以内で１，
４−ジブロムブタン４３．５ｇ（２０２ｍｍｏ１）を加
える。６０℃で３時間後、溶液を７０℃７１．５ミリバ
ールで蒸発する。残存する黄色油状物を飽和重炭酸すＩ
−ＩＪウム溶液４０ｍ１中に懸濁し、３回夫々メチレン
クロリド５０−で抽出する。

次いで一緒にされた有機相を２回夫々飽和重炭酸カリウ
ム溶液で５０−で、次いで２回全体で１１０ｒｎｌの水
で再振出する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し
、活性炭を加え、濾過し、蒸発する。

粗生成物をジエチルエーテル１００ｍｆｆ１中に沸騰状
態で溶解し、無色の副生成物５００ｍｇを吸引濾取する
。

溶剤の蒸発後、固形の粗生成物１９．７４ｇが残存し、
更に精製することなく次の反応工程に使用することがで
きる。粗生成物０．７ｇをカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行う（ＫＧ　６０；　４０：ｌ；溶離剤：メ
チレンクロリド；収！ｉｋ：　０．６２ｇ）。

収量：無色の結晶　１７．４８ｇ　（理論値の７３％）
融点：　７５−７６℃　（ジエチルエーテル）２−（４
−ヨードブチル）−５−クロル−チェノ（２，３−ｄ）
イソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド
ヨウ化ナトリウム２．３ｇ（１５，３＋＋＋ｍｏ１）を
無水アセトン７〇−中に溶解し、２−（４−ブロムブチ
ル）−５−クロル−チエノー（２，３−ｄ）イソチアゾ
ール−３−（２Ｈ）−オン−１，ｌ−ジオキシド５．５
ｇ　（１５，３ｍｎｏりを１回で加える。

強い磁気攪拌で９０分還流加熱する。この際無色のかさ
の大きい沈殿が生じる。反応混合物を蒸発し、メチレン
クロリド４〇−中に取り、２回夫々飽和重亜硫酸ナトリ
ウム溶液６０−で抽出する。メチレンクロリド相を水２
５ｍｆで再振出する。有機相を硫酸ナトリウムを介して
乾燥し、・濾過し、蒸発する。

粗生成物をそのまま次の工程で使用することができる。

粗生成物１ｇをカラムクロマトグラフィーで精製する（
ＫＧ　６０；　３０：１；溶離剤：メチレンクロリド二
石油エーテル＝２：１；　　収量：　０．９４ｇ）。

収量：黒画結晶　５．５７ｇ　　（理論値の９０％）融
点：　８６−８７℃　（メチレンクロリド）例２（比較
例） 例１に準じて次の比較物質を製造する：２−　（４−（
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル
）−チェノ（２，３−ｄ）−イソチアゾール−３（２＋
１）−オン−１，１−ジオキシド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
   基又はハロゲン原子、 Ｒ＿２はハロゲン原子、 ｎは２〜６の整数である。） なる塩基的に置換された５−ハロゲン−チエノイソチア
   ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド及びそ
   の薬学的に相容な酸付加塩。 ２）５−クロル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル）ブチル）チエノ−（２，３−ｄ
   ）イソチアゾーニ−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
   シド。 ３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１及びｎは請求項１に於けると同様な意味を
   有し、Ｘはハロゲン原子を示す。） なる化合物と式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１は請求項１に於けると同様な意味を有する
   。） なる化合物とを反応させ、得られた式 I なる塩基を所
   望の場合には薬学的に相容な酸付加塩に変える請求項１
   記載の式 I なる化合物の製造方法。 ４）請求項１記載の化合物又はその薬学的に相容な塩を
   通常のガレヌス製剤の助剤及び（又は）担体又は希釈剤
   と組合せて含有する薬学的に調製物。 ５）請求項１記載の化合物又はその薬学的に相容な塩を
   他の治療上価値ある有効物質並びに通常のガレヌス製剤
   の助剤及び（又は）担体又は希釈剤と組合せて含有する
   薬学的に調製物。 ６）不安状態の治療用薬剤に有効物として使用する請求
   項１記載の化合物又はその薬学的に相容な塩。