JPH0578536B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は、新規なジヒドロカルコン化合物及び
該化合物を有効成分として含有する制癌剤に関す
る。 （発明の背景） 従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナ
イトロジエンマスタード類、エチレンイミン類、
スルホン酸エステル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮
抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン拮抗剤）、植物
性核分裂毒（コルセミド、ピンブラスチン等）、
抗生物質（ガルコマイシン、カルチノフイリン、
マイトマイシン等）、ホルモン類（副腎ステロイ
ド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポルフイ
リン錯塩（マーフイリン、COPP）等が用いられ
ている。しかしながら、その殆んどは、細胞毒型
の物質であり、重大な副作用を呈するため、低毒
性で優れた制癌活性を有する制癌剤の開発が強く
望まている。 本発明者らは、上記趣旨に鑑み、低毒性で制癌
性を有する物質を動・植物、微生物界の広い生物
範囲から探索を行つてきたが、アルトカルプス・
コミユニス（Artocarpus communis）（インドネ
シア名Kulur）より抽出された新規なジヒドロカ
ルコン化合物が、優れた制癌活性を有することを
見出し、本発明を完成したものである。 アルトカルプス・コミユニスは、インドネシア
各地に自生する植物であり、その集合花の部分は
古来より蚊取り線香の代用品として用いられてい
たといわれている。 しかしながら、本植物の成分研究についての報
告は未だなされていない。今回、本発明者らは、
上記アルトカルプス・コミユニスの花弁の成分に
ついて、その生理活性を探索したところ、本発明
の新規なジヒドロカルコン化合物を得、この化合
物が、優れた制癌活性を示すことの新規な知見を
得た。 （発明の目的） 本発明の目的は、より制癌活性を有する新規な
ジヒドロカルコン化合物を抽出・単離することに
ある。又、本発明の目手は、上記新規なジヒドロ
カルコン化合物を有効成分とする制癌剤を提供す
ることにある。 （発明の構成） 本発明の新規なジヒドロカルコン化合物、２−
ゲラニル−３，４，2′，4′−テトラヒドロキシカ
ルコンは、後述の物理的性質を有し、アルトカル
プス・コミユニスより抽出・単離される。以下、
その抽出・単離方法の一例を示す。 インドネシア・ジヤワ島にて採取したアルトカ
ルプス・コミユニスの花の部分を90％エタノール
溶液にて数回抽出し、減圧濃縮して粗抽出物を得
る。 次いで、得られた粗抽出物を吸着クロマトグラ
フイーに付し、含水メタノール、メタノール、ア
セトンにて順次溶出する。メタノール溶出分画と
アセトン溶出分画を合わせて、減圧濃縮すると褐
色油状物を得る。 このものは、吉田肉腫培養細胞に対して、顕著
な生育阻害作用を示す。 そこで、上記油状物を更にシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝10：１〜０：100）に付し、11の画分（AC1〜
11）を得る。得られた各分画について、吉田肉腫
培養細胞に対する生育阻害作用を調べた。 次に、これらの分画のうち、活性が強いAC−
５及びAC−６の分画を集め、更に高速液体クロ
マトグラフイー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
２：１）にて分離すると、本発明の新規なジヒド
ロカルコン化合物を得る。 本発明のジヒドロカルコン化合物は、下記の構
造式及び物理的性質を有する。

〔物理的性質〕

MS：ｍ／e410（M⁺）、C₂₅H₃₀O₅ IR（KBr）：3450（OH）、1620（水素結合したＣ＝
Ｏ）cm^-11H−NMR（90MHz、CDCl₃、δ）：
1.56（3H、bs）、1.65（3H、bs）、1.78（3H、bs）、
2.04（4H、bs）、2.80−3.20（4H、ｍ）、3.40
（2H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）、4.88−5.30（2H、ｍ）、
6.32（1H、dd、Ｊ＝2.4、9.5Hz）、6.37（1H、
bs）、6.62、6.73（2H、ABq、JP9.2Hz）¹³C−
NMR（22.5MHz、CDCl₃、ε）：16.1(q)、17.4
(q)、25.4(q)、26.3(t)、27.7(t)、39.4（two
carbon、ｔ）、58.6(t)、103.4(d)、108.1(d)、
112.9(d)、113.3(s)、121.0(d)、121.8(d)、123.7(d)、
126.3(s)、131.3(s)、131.7(s)、132.2(d)、137.7(s)、
142.2(s)、142.4(s)、163.2(S)、164.8(s)、204.3(s) なお、本化合物は、マウスに対し、50mg／Kg連
続投与しても何ら毒性を認めない。 本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいず
れも使用可能であり、経口投与する場合は、軟・
硬カプセル剤又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤と
して投与され、非経口投与する場合は、水溶性懸
濁液、油性製剤などの皮下或いは静脈注射剤、点
滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状として持続的な
粘膜吸収が維持できるように坐薬のような剤型で
投与され得る。 本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦
形剤、滑沢剤、佐剤、及び必要に応じて腸溶性製
剤とするために医薬的に許容し得る被膜形成物
質、コーテイング助剤等を用いて適宜行うことが
でき、その具体例を挙げれば、次のとおりであ
る。 本発明の組成物の崩壊、溶出を良好らなしめる
ために、界面活性剤、例えばアルコール、エステ
ル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタ
ンの脂肪酸のエステル類、硫酸化脂肪アルコール
類等の１種又は２種以上を添加することができ
る。 また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デン
プン、結晶セルロース、マンニツト、軽質無水珪
酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン
酸マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カル
シウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム
等の１種又は２種以上を組合せて添加することが
できる。 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、硬化油等を１種又は２種以上添加
することができ、また矯味剤及び矯臭剤として、
食塩、サツカリン、糖、マンニツト、オレンジ油
カンゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントー
ル、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味剤、香料、着
色料、保存料等を含有させてもよい。 懸濁剤、潤滑剤の如き佐剤としては、例えばコ
コナツト油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳
酸カリシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含
有させることができる。 また被膜形成物質としては、セルロース、糖類
等の炭化水化物誘導体として酢酸フタル酸セルロ
ース（CPA）、またアクリル酸系共重合体、二塩
基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体として
アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、メ
タアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体が
挙げられる。 また、上記皮膜形成物質をコーテイングするに
際し、通常使用されるコーテイング助剤、例えば
可塑剤の他、コーテイング操作時の薬剤相互の付
着防止のための各種添加剤を添加することによつ
て皮膜形成剤の性質を改良したり、コーテイング
操作をより容易ならしめることができる。なお、
有効成分を皮膜形成物質を用いてマイクロプロカ
プセル化してから賦形剤等を混合した剤型として
も良い。 次に代表的な剤型における配合比は下記の通り
である。 特に好ましい範囲 有効成分 0.1〜90重量％ 0.3〜15重量％ 賦形剤 10〜99.8 〃 85〜99.4 〃 滑沢剤 ０〜50 〃 ０〜20 〃 界面活性剤 ０〜50 〃 ０〜20 〃 皮膜形成物質 0.1〜50 〃 0.3〜20 〃 特に好ましい賦形剤は、乳糖、結晶セルロー
ズ、カルボキシメチルセルロースカルシウムであ
る。 また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに
十分な量であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型な
どによつて左右されるが、一般に、経口投与の場
合は、大人では１日当り、約0.01〜100mg／Kg体
重（小人では0.01〜60mg／Kg体重）の範囲で、そ
の上限は好ましくは約50mg／Kg体重、更に好まし
くは約10mg／Kg体重程度であり、非経口投与の場
合、その上限は約10mg／Kg体重程度であり、好ま
しくは５mg／Kg体重、更に好ましくは２mg／Kg体
重が適当である。 次に、本発明化合物の制癌活性を確認した制癌
性試験法について述べる。 15％の子牛血清を含有するMEM培地（ニツス
イ製）に、ラツト腹水から取り出した吉田肉腫細
胞（Yosida sarcoma cells）を接種して培養し、
細胞数が約10×10⁵cells／mlになつた時点で上記
培地で５倍に希釈（20×10⁴cells／ml）し、１ml
づつバイアルビンに分注する。次いで、各濃度の
本発明化合物のメタノール又はアセトン溶液を加
え、ゴム栓をして37℃で培養し約３日後にトリパ
ンブルーにて染色後、生細胞数を計測する。供試
細胞増殖の抑制率は、次式により求めた。 抑制率（％）＝（１−供試化合物投与バイアル中の生細
胞数／無投与バイアル中の生細胞数）×100 以下に本発明を実施例、製剤例及び試験例によ
つて具体的に説明する。 実施例 インドネシア産薬用植物アルトカルプス・コミ
ユニスの花の部分約500ｇを90％エタノールで数
回抽出し、抽出液を減圧濃縮して油状物質約20ｇ
を得る。次いで、この油状物質をDiaionHP−20
を充填したカラムクロマトグラフイーに付し、40
％含水メタノール、60％含水メタノール、80％含
水メタノール、メタノール及びアセトンにて順次
溶出する。次にメタノール溶出分画とアセトン溶
出分画を合せ、減圧濃縮することにより15.7ｇの
褐色油状物を得る。このものは、吉田肉腫培養細
胞に対して顕著な阻害作用を示す。 次いで、上記油状物を、更にシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝10：１〜０：100、メタノール）に付し、11
の分画（AC−１：2.0ｇ、AC−２：0.6ｇ、AC
−３：0.8ｇ、AC−４：0.3ｇ、AC−５：1.0ｇ、
AC−６：3.0ｇ、AC−７：0.3ｇ、AC−８：2.4
ｇ、AC−９：0.2ｇ、AC−10：3.0ｇ、AC−
11：1.0ｇ）を得る。得られた各分画について、
吉田肉腫培養細胞に対する生育阻害作用を調べ、
これらの分画のうち、活性が特に強かつたAC−
５及びAC−６の分画（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：２）を更に高速液体クロマトグラフイー
（Nucleosil50−５、溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１、流速９ml／分）にて分画し、保持時間
28分付近のピークを分取し、濃縮することにより
２−ゲラニル−３，４，2′，4′−テトラヒドロキ
シカルコン（950mg）を得た。 製剤例 １ （注射・点滴剤） 本発明化合物10mgを含有するように粉末ぶどう
糖５ｇを加えてバイアルに無菌的に分配し、密封
した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入し
て冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解
し、0.85％生理的食塩水100mlを添加して静脈内
注射剤とし、１日、10〜100mlを症状に応じて静
脈注射又は点滴で投与する。 製剤例 ２ （注射・点滴剤） 本発明化合物２mgを用いて、製剤例１と同様の
方法により軽症用静脈内注射剤とし、１日、10〜
100mlを症状に応じて静脈注射又は点滴で投与す
る。 製剤例 ３ （腸容性カプセル剤） 本発明化合物５ｇ、乳糖2.46ｇ及びヒドロキシ
プロピルセルロース0.04ｇを各々とり、よく混合
した後、常法に従つて粒状に成形し、これをよく
乾燥して篩別しビン、ヒートシール包装などに適
した顆粒剤を製造した。次に、酢酸フタル酸セル
ロース0.5ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース
フタレート0.5ｇを溶解して被覆基材となし、前
記顆粒を浮遊流動させつつこの基材を被覆して腸
容性の顆粒材とした。この組成物をカプセルに充
填して腸容性カプセル製剤100個を製造する。 試験例 （制癌活性試験） 本発明化合物を用い、前記試験法により吉田肉
腫細胞の増殖抑制率（％）を算出したところ、第
１表に示す結果が得られた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 【化】 で示されるジヒドロカルコン化合物。 ２ 構造式： 【化】 で示されるジヒドロカルコン化合物を有効成分と
   する制癌剤。