JPH0583557B2 - - Google Patents

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JPH0583557B2
JPH0583557B2 JP2308774A JP30877490A JPH0583557B2 JP H0583557 B2 JPH0583557 B2 JP H0583557B2 JP 2308774 A JP2308774 A JP 2308774A JP 30877490 A JP30877490 A JP 30877490A JP H0583557 B2 JPH0583557 B2 JP H0583557B2
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JP
Japan
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group
ether
substituted
compound
methyl
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JP2308774A
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English (en)
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JPH03163089A (ja
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Shiro Ikegami
Masakatsu Shibazaki
Hidemi Fukazawa
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
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Publication of JPH03163089A publication Critical patent/JPH03163089A/ja
Publication of JPH0583557B2 publication Critical patent/JPH0583557B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞ 本発明はヒドロキシプロスタサイクリン類に関
する。更に詳細には本発明はプロスタグランジン
I1の６，９−位の酸素原子がメチン基すなわち−
HC＝で置換された新規なプロスタサイクリン類
の製造の原料として有用なヒドロキシプロスタサ
イクリン類に関する。 ＜従来技術＞ プロスタサイクリンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する
重要な因子であり、このものを直接医薬品として
供する試みが行われている（P.J.Lewis＆J.O.
Grady“Clinical Pharmacology of
Prostacyclin”Raven Press，N.Y，，1981）。 しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。 中でもプロスタサイクリンの６，９−位の酸素
原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタ
サイクリン類として知られており（D.R.Mortons
“Prostacyclin”J.R.Vane and S.Bergstom，
Eds，Raven Press，N.Y.，1979，pp31−41参
照）医薬品として期待されている。しかしこの
６，９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生
物活性が天然のプロスタサイクリンよりも弱くし
かもその作用選択性は特異的とは言えず、必ずし
も好ましい化合物とは言えない。一方安定なプロ
スタサイクリン類として６，９−位の酸素原子を
−Ｎ＝基で置換した誘導体、すなわちニトリロプ
ロスタサイクリンが知られ、その生物活性は天然
プロスタサイクリン類に匹敵することが知られて
いる（G.L.Budyら、Tetrahedron Letter，1371
（1978）及びW.Bartmannら、Tetrahedron
Letter，23，3467（1982）参照）。 ＜発明の目的＞ 本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬
理作用を有する新規なプロスタサイクリン類の製
造の原料として有用なヒドロキシプロスタサイク
リン類を提供することにある。 ＜発明の構成及び効果＞ 本発明者らは上述した安定化されたプロスタサ
イクリンの化学構造に着目し、新規に６，９−位
の酸素原子をメチン基すなわち−CH＝基で置換
したプロスタサイクリン類の製造原料として有用
な化合物を見出し、本発明に到達したものであ
る。すなわち本発明は、下記式〔〕
【化】 式中、R5′はC1〜C10のアルキル基であり；R1
は水素原子、又はメチル基であり；R2は非置換
のC5〜C8のアルキル基であり；R3′，R4′は同一も
しくは異なり２−テトラヒドロピラニル基又はト
リ（C1〜C7）アルキル−シリル基であり；R8，
R8′，R8″は同一もしくは異なりC1〜C7のアルキ
ル基を表わす。 で表わされる新規なヒドロキシプロスタサイクリ
ン類である。 ここでR5′はC1〜C10のアルキル基である。尚、
その他の参考例として、置換もしくは非置換のフ
エニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換
もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル
基又はトリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基があ
げられる。C1〜C10のアルキル基としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状
又は分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2
〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ここでハロゲ
ン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基と
しては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、
ｎ−バレリルオキシ、iso−バレリルオキシ、カ
プロイルオキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイ
ルオキシ等を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C8、特に好ましくはC6の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチル等を挙げら
れる。 トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル、
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。 R5′としては、C1〜C10アルキル基、特にメチル
基が好ましい。 R1は水素原子又はメチル基である。水素原子
が好ましい。 R2は非置換のC5〜C8のアルキル基である。尚、
その他の参考例として、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基、C1〜C8アルコキシ基
もしくはC5〜C8シクロアルキル基で置換されて
いる置換C1〜C5アルキル基；又は置換もしくは
非置換の脂環式基があげられる。C5〜C8の非置
換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のい
ずれであつてもよく、例えばｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチ
ル−２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
等、好ましくはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２
−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキ
シル等を挙げることができる。置換C1〜C5アル
キル基のアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであつてもよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を挙
げることができる。これらのアルキル基は、フエ
ニル基；フエノキシ基；メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
iso−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、
ｎ−ヘキソキシなどのC1〜C6アルコキシ基；シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC5〜C6シ
クロアルキル基で置換されている。これらの置換
基はさらにR5の置換フエニル基の置換基として
挙げた置換基によつて置換されていてもよい。 置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基もしくはフエニル基によつて置
換されたC1〜C2アルキル基、又はプロポキシメ
チル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブト
キシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−
１，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルジメチルメチル、２−
シクロヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好
ましい。 置換もしくは非置換の脂環式基としてはR5に
挙げたものと同じものを挙げることができる。
R2としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−
ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基
が好ましい。 R3′およびR4′は同一もしくは異なり、２−テト
ラヒドロピラニル基又はトリ（C1〜C7）アルキ
ル−シリル基である。尚、その他の参考例とし
て、C2〜C7のアシル基、又は水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する他の基等があげ
られる。 C2〜C7アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。 これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えば
アセチル、ｎ−又はsio−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。 トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
R5で挙げたものと同様のものが挙げられる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、（２−テ
トラヒドロフラニル、４−（４−メトキシ−テト
ラヒドロピラニル）基又は６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基を挙げることができる。これらの
うち、２−テトラヒドロフラニル、１−エトキシ
エチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−メ
トキシエトキシ）メチル、４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラニル）基、６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基又はジメチル（２，４，６−トリ
−ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基が特に好
ましい。 R3′又はR4′としては、これらのうちｔ−ブチル
ジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基
が好ましく、特に２−テトラヒドロピラニルが好
ましい。 R8，R8′，R8″は同一もしくは異なりC1〜C7の
アルキル基を表わす。尚、その他の参考例とし
て、アリール基、又はアリールアルキル基があげ
られる。C1〜C7のアルキル基としては、例えば
メチル、エチル、２−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル等を挙げ
ることができる。アリール基としては、例えばフ
エニル基等を、アリールアルキル基としては、例
えばベンジル基、フエネチル基等を挙げることが
できる。 本発明の前記式〔〕で表わされるヒドロキシ
プロスタサイクリン類は、以下に示す反応により
得ることができる。
【化】
【化】 上記式〔〕の化合物は公知化合物であり、日
本薬学会第102年会要旨集P409（1982）に記載さ
れた方法により製造することができる。 化合物〔〕は化合物〔〕のエキソ二重結合
を異性化し、所望によつて保護基を変換すること
によつて得られる。エキソ二重結合の異性化はメ
タノール中３塩化ルテニウム・３水塩と無水炭酸
カリウムを用いて加熱することにより達成され
る。保護基の変換は前述した方法により行われ
る。次いでこの化合物〔〕にシリル化を導入し
て化合物〔〕に導く訳である。シリル基の導入
には例えばヘキサメチルジシラサンのようなシリ
ル化剤を用い、助剤としてテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを好ましくは0.05〜0.50当量を用
いながら、原料化合物〔〕の消失を確認して達
成される。 得られたケトン体〔〕のカルボニル基は還元
して本発明の出発原料である化合物〔〕とする
ことができる。還元剤としては水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウム、アルミニウム、等の通
常のカルボニル環元剤が好適に使用され、反応条
件も通常の温和な条件が選ばれる。かくして目的
とする式〔〕で表わされるヒドロキシプロスタ
サイクリン類が得られる。 かかる式〔〕で表わされるヒドロキシプロス
タサイクリン類を塩基存在下、スルホ酸無水物と
処理し、必要に応じて脱保護反応、加水分解反
応、塩生成反応に付すことによつて
【化】 ［式中、R1及びR2は前記定義と同じであり、R5
は水素原子、C1〜C10のアルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の脂
環式基、置換もしくは非置換のフエニル（C1〜
C2）アルキル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シ
リル基又は一当量のカチオンであり、R3，R4は
同一もしくは異なり水素原子、C2〜C7のアシル
基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基である。］ で表わされる新規プロスタサイクリン類が製造さ
れ得る。 ヒドロキシプロスタサイクリン類はまず媒体中
過剰の塩基に溶解し、次いでスルホン酸無水物と
処理する。反応溶媒としては塩化メチレン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素が好ましく、塩化メチレンが特に
好ましく用いられる。用いられる塩基はピリジ
ン、ピコリン、コリジン、ルチシン、４−ジメチ
ルアミノピリビン等のピリジン系塩基が好まし
く、特にピリジンが好ましく用いられ、４−ジメ
チルアミノピリジンはピリジンと共に併用すると
よい。用いられる塩基の量は原料化合物に対して
２〜100当量、好ましくは10〜30当量がよく、４
−ジメチルアミノピリジンはピリジンと用いる時
は触媒量あればよく原料化合物に対して通常は
0.1〜５％当量を用いる。 スルホン酸無水物は好ましくはトリフルオロメ
タンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の無水物又はC1〜C3アルキルスル
ホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸との混合
酸無水物がよく、特にトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物がよい。用いられるスルホン酸無水物
は原料化合物に対して２〜100当量、好ましくは
５〜30当量がよい。反応温度は−30℃50℃、好ま
しくは−10℃〜20℃である。反応時間は原料化合
物がTLCで消失する点で確認される。 かくして得られた反応液の処理は先ず、反応液
に飽和NaHCO3水を十分に加えた後に通常行わ
れる方法に準じて後処理すれぱよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、石油エーテル、エチルエーテル
などの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるいは、
反応混合物を直接減圧凝縮後同様の操作をして得
た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム
などの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して
粗成物が得られる。粗生成物は、所望により、カ
ラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイーなどのクロマトグラ
フイーなどの精製手段により、精製することがで
きる。かくして得られた生成物は更に必要に応じ
て脱保護反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行われる。また保護基がアシル基の場合
には、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カル
シウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶
液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノー
ル、エタノール溶液中で、加水分解せしめること
により実施することができる。 カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で１分〜
24時間程度行われる。 脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。 上記の如き保護基の除去反応により生成せしめ
たカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要
により、更に塩精製反応に付され相当するカルボ
ン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であ
り、カルボン酸とほぼ等量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基化合
物、あるいはアンモニア、トリメチルアミンン、
モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中和反応せしめることにより行われる。 かかる式〔〕で表わされるプロスタサイクリ
ン類におけるR1，R2は前記した通りのものが挙
げられ、R3，R4としては水素原子及び前記した
R3′，R4′と同様のものが挙げられる。またR5とし
ては水素原子、前記したR5′と同様のもの、及び
一等量のカチオンを挙げることができる。一等量
のカチオンとしては例えば、Na+，K+などのア
ルカリ金属カチオン；1/2Ca2+，1/2Mg2+，1/3
Al3+などの２価もしくは３価の金属カチオン；
アンモニウムイオン、テトラメチルアンモニウム
イオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙げら
れる。 本発明のヒドロキシプロスタサイクリンを用い
て製造されるプロスタサイクリン類の具体例を参
考例と共に挙げれば以下のものがある。 (1) ９(0)メタノ−Δ6(9)プロスタグランジンI1 (2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチル−９(0)メタノ−Δ6(9)プロスタグラ
ンジンI1 (3) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−９(0)メタノ−Δ6(9)プロスタグラ
ンジンI1 (4) 17，20−ジメチル−９(0)メタノ−Δ6(9)プロ
スタグランジンI1 (5) 15−メチル−９(0)メタノ−Δ6(9)プロスタグ
ランジンI1 (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテス (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基、
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ
−ブチルフエニルオキシ）シリル基、15位がｔ
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物 (13) (1)〜(5)のカルボン酸のナトリウム塩、アンモ
ニウム塩、カリウム塩 本発明のヒドロキシプロスタサイクリン類を用
いて提供される式〔〕で表わされる新規プロス
タサイクリン類は驚くべきことに非常に強い生物
活性を有している。例えば９(0)メタノーΔ6(9)プ
ロスタグランジンI1はADP誘起のウサギ血小板
凝集をIC500.034／mlで抑制できるのみならず、
ウサギ骨上皮細胞のPH３での細胞致死作用を
10-6Mで細胞保護作用を有している。また一方で
はL1210の白血病細胞増殖抑制作用がIC50約２〜
4μg／mlで認められた。 本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する
必要のある混血動物、例えば人間又は人間以外の
動物に対し投与することができる。本発明の活性
化合物は、血管系体動を制御する必要のある混血
動物に対し予防又は治療のために投与することが
できる。 本発明の活性化合物は、患者に、例えば抗狭心
症、血管拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗
狭心症、抗心筋梗塞、抗エンドトキシンシヨツ
ク、抗肺動脈高血圧症、抗脳卒中、抗トランシエ
ントイソシエミツクアタツク（Transient
Ischemic Attack）、抗血小板減少性紫はん病、
抗深部静脈血栓又は抗末梢血管障害性患者のため
に投与することができる。また、本発明の活性化
合物は、悪性腫瘍の抑制もしくは悪性腫瘍の転移
を抑制するために投与することもできる。本発明
の化合物は、また、臓器移植、血管手術又は体外
循環の際に使用することもできる。例えば血液、
血液生成物、代用血液、およびその他の単離した
体の一部分（例えば四肢や器官；元の体に付着し
ている場合も、また分離して保存するかまたは移
植用に準備した場合や新しい体に付着している場
合も含める）の人工的な肉体外循環および灌流に
用いる流体に、添加物として使用できる。かかる
循環および灌流中に、凝縮した血小板は血管およ
び循環器官を閉塞する傾向がある。本発明の活性
化合物の存在によりこの閉塞が避けられる。この
目的のため、本発明の活性化合物を徐々にまたは
１度もしくは数度にわけて、循環している血液、
血液提供動物の血液、灌流する体の一部分（受領
者に付着または分離している）、またはこれらの
うちの２つもしくは全部に、0.1〜1μg／Kg−体
重／分で連続的注入する。 これらの化合物は、上記目的のために、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非
経口的に投与されうるが、好適には経口投与また
は静脈内投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
材とすることができる。固形製剤としては、例え
ば錠剤、丸剤、散剤、あるいは顆粒剤がある。こ
のような固形製剤においては１つまたはそれ以上
の活性物質が少なくとも１つの薬学的に許容しう
る担体、例えばよく用いられる重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、シヨ
糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース
などと混合される。製剤操作は常法に従つて行わ
れるが、上記以外の製剤化のための添加剤、例え
ばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、グリセリンのような潤滑剤を含有してい
てもよい。 経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、
溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体、例えば水あるいは流動パラフ
インを含む。 経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固
形製剤に、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレ
ン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル
酸、メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物
質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶
性被覆を施して製造される。散剤、顆粒剤などの
腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともできる。 本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤、芳
香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投
与ができ、かかる鼻腔内投与用の点鼻液として
は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ラ
クトースなどの基剤とプロスタサイクリン類を食
塩水または等張ブドウ糖液に溶解もしくは乳濁せ
しめたものなどが好ましく使用される。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
溶性液剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の
処理を適宜行なうことによつて無菌化できる。ま
た無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水ま
たは無菌の注射溶媒に溶解して使用することがで
きる。 また本発明化合物は、α，β又はγ−サイクロ
デキストリンあるいはメチル化サイクロデキスト
リン等と包接化合物を形成せしめて用いることも
できる。 本発明の化合物の投与量は、投与を受ける対象
の状態、年令、性別、体重、投与経路等により異
なるが、通常約0.02μg〜100mg／Kg−体重／日の
量で投与することができる。かかる投与量は日に
１回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与
することもできる。 ＜実施例＞ 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １
【化】 エキソエノン６〜はシクロオクタジエンより合成
し、15α，βの混合物として用た。６〜（435mg、
0.72mM）をメタノール（36ml）に溶かし、これ
にRhCl3・3H2O（0.13mol当量）及び無水K2CO3
（0.72mol当量）を加え、加熱還流下２時間撹拌
する。TLC（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２）
にて、原料消失を確認の後、減圧下溶媒を留去す
る。残渣はアルミナカラムクロマトグラフイー
（エーテル）にてロジウム等を除いた後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ−
ヘキサン＝１：２）にて分離精製を行うことによ
りエンドエノン７〜を、335mg（77％）得た。 ７〜； IRνneat cm-1： 2940，1740，1704 NMRδCDCl3 ppm： 7.20（ｍ，1H）、5.50（ｍ，2H）、4.00（ｍ，2H）、
3.68（ｓ，３）、3.20（ｍ，Ｈ）、2.60（ｍ，2H）、 エンドエノン７〜（303mg、0.50mM）をTHF
（３ml）に溶かし、これに室温下テトラブチルア
ンモニウムフルオリド（2.0当量）を加え、12時
間撹拌すると、TLC（エーテル：メタノール＝
95：５）上、原料は消失し、ジオールの15α，
15β−異性体が２スポツトとして観察される。こ
れに飽和NaCl水を加えエーテルにて抽出を行う。
エーテル層は無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（エーテル：メタノール＝95：５）に
て分離精製を行うと、ジオール８〜の15α−異性体
及び15β−異性体が総計180mg（95％）得られた。 ８〜； IRνneat cm-1： 3450，2950，1740，1690 NMRδCDCl3 ppm： 7.30（ｍ，1H）、5.65（ｍ，2H）、4.05（ｍ，2H）、
3.69（ｓ，3H）、 実施例 ２
【化】 15α−ジオール８〜（180mg、0.46mM）の塩化メ
チレン（３ml）溶液に室温下ジヒドロピランを加
える。さらに触媒量のパラトルエンスルホン酸を
加えると反応は瞬時に進行しTLC（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝２：１）上、原料の消失が観察され
る。反応液に飽和NH4Cl水を加え、エーテルに
て抽出を行う。エーテル層は飽和NaCl水にて洗
浄後、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を留去した
後その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精
製することにより、エノン９〜を241mg（96％）得
た。 実施例 ３
【化】
【式】 エノン９〜（229mg、0.42mM）のHMPA（２ml）
溶液に室温下ヘキサメチルジシラザン（1.5eq）
を加え、さらにテトラブチルアンモニウムフルオ
リドを0.1モル当量ずつ計0.3モル当量をTLC（エ
ーテル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で反応の進行を
観察しながら加えていく。原料の消失が確認され
たら（１時間後）反応溶液をエーテル（５ml）で
希釈し、氷浴で冷やす。これに水（１ml）を少し
ずつ加えて反応を終結する。水層を除去した後、
有機層はさらに数回少量の水にて洗浄し、
HMPAを取り除く。これを無水MgSO4にて乾燥
し、溶媒を留去して得られた残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エーテル縁ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）で分離精製することによりケトン
１０〜が214mg（82％）得られた。 １０〜； NMRδCDCl3 ppm： 5.40（ｍ，2H）、4.60（ｍ，2H）、3.61（ｓ，3H）、
0.03（ｓ，9H）． IRνneat cm-1：1730 実施例 ４
【化】
【式】 ケトン１０〜（211mg、0.34mM）のメタノール
（1.51ml）溶液を−20℃まで冷やし、これに
CeCl3・7H2O（1mol当量）及びNaBH4（1mol当
量）を加え撹拌する。10分後TLC（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝２：１）にて原料消失を確認後、反
応浴に水を加え、さらにエーテル（10ml×３）抽
出を行う。有機層は合わせ、無水MgSO4にて乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）で分離精製を行うとアルコール１〜が
182mg（86％）得られた。 １〜； IRνneat cm-1：3460，1740. 参考例 １
【化】
【化】 アルコール１〜（66mg、0.11mM）の塩化メチレ
ン（２ml）溶液を０℃まで冷やし、これにピリジ
ン（20当量）、４−DMAP（４−ジメチルアミノ
ピリジン、触媒量）及び無水トリフルオロメタン
スルホン酸（10当量）をこの順序で加える。
TLC（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）上、原
料の消失が認められたらこれに飽和NaHCO3水
溶液を加え、エーテルにて抽出する。エーテル層
は、さらに飽和NaCl水にて洗浄し、無水MgSO4
で乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（エーテル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）にて分離精製すると、目的のオ
レフイン２〜が20mg（35％）得られ、シリルエーテ
ル３〜が18mg（24％）副生した。 生成物； IR（neat）ν： 2925，2850，1735，1440cm-1 NMR（δ、CDCl3）： 5.45（ｍ，2H）、5.25（br.s.1H）、4.68（ｍ，2H）
、
4.20−3.70（ｍ，4H）、3.68（ｓ，3H）、3.65−3.25
（ｍ，2H）、2.95（ｍ，1H）、0.90（ｍ，3H）、 Mass（ｍ／ｅ）： 501（Ｍ＝OCH3）、345m／e501.3538 （Calcd for C31H49O5，501.3567，Ｍ−
OCH3） 参考例 ２
【化】
【式】 オレフイン２〜（20mg，0.038mM）をAcOH：
H2O：THF＝３：１：１の混合溶媒（1.5ml）中
65℃で加熱する。４時間後TLC（アセトン：塩化
メチレン＝１：２）上、原料の消失が確認された
ところでこの反応液に０℃下、飽和NaHCO3水
溶液を加えさらにエーテル（10ml×４）にて抽出
する。エーテル層は飽和NaCl水溶液にて洗浄し、
無水MgSO4で乾燥した後、溶媒を留去する。残
渣はシリカゲルクロマトグラフイー（アセトン：
塩化メチル＝１：２）で分離精製を行うと目的の
ジオール４〜を13mg（95％）得た。 ４〜； IRνneat cm-1：3350，2925，2850，1740. NMRδCDCl3 ppm： 5.55（ｍ，2H）、5.30（br，ｓ，1H）、4.15（ｍ，
2H）、3.68（ｓ，3H）、3.00（ｍ，2H）． 参考例 ３
【化】 diol４〜（13mg、0.036mM）を室温下THF−
H2O＝３：１の混合溶媒（１ml）に溶かし、こ
れに5M−NaOH（0.2ml）を加え一夜撹拌を続け
る。さらに40℃まで徐々に昇温し、その条件で20
時間反応させると、TLC（エーテル）にて原料消
失が確認された。反応液を室温に戻した後エーテ
ル（20ml）にて希釈し、次いで10％HCl水とPH＝
4.0緩衝液にて注意深く中和し、最終的にはPH＝
３〜４とした。これを酢酸エチル（20ml×３）で
抽出し、有機層は合わせ、飽和NaCl水（３ml×
２）にて洗浄した。これを無水MgSO4にて乾燥
の後、溶媒を留去して得られた残渣はさらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：
メタノール＝15：１）にて分離精製すると目的の
５〜を12mg（96％）を得た。 ５〜； IRνneat cm-1： 3350，2910，2850，1700，1450，1250. NMRδCDCl3 ppm： 5.55（ｍ，2H）、5.30（br.s，1H）、4.55（ｍ，
3H）、4.10（ｍ，1H）、3.75（ｍ，1H）、3.00（ｍ，
1H）、2.75−2.20（ｍ，4H）、2.20−1.90（ｍ，
2H）、 Mass（CI，NH3）ｍ／ｅ：368（M+＋NH4） m.p.73−79゜ 〔α〕Ｄ：16.0゜（Ｃ，0.25，MeOH） 参考例 ４ in vitro血小板凝集阻止作用 被験薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち健常人静脈より3.8％クエン
酸三ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で採
血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富
血小板血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６×105／μにPPPで希釈調整した。調
整後のPRP250μに被験薬25μを加えて37℃で
２分間プレインキユベーシヨンした後ADP20μM
（final）を添加してアクリゴメーターで透過度の
変化を記録した。なお、被検薬物はエタノールに
10mg／mlとなるように溶解した後、リン酸緩衝液
（PH7.4）にて順次希釈して使用した。凝集阻害率
は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T0）×100 T0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC50値と
して示した。 被検薬として参考例３の９（０）メタノ−Δ6(9)
−プロスタグランジンI1を用いてIC50を求めたと
ころ40ng／mlであつた。 参考例 ５ in vivo血圧降下作用 体重約250gの雄性wistar系ラツトに、ウレタ
ンとα−クロラロースの混合麻酔液（ウレタン
500g／Kg、α−クロラロース100mg／Kg）を腹腔
内投与し、麻酔した。麻酔後、ラツトを仰向けに
固定し、総頚動脈より圧トランスジユーサーを解
して白圧を測定し、その脈波より、心拍数を算出
した。参考例３の被検化合物はエタノールの溶解
後、0.9％生理的食塩水で希釈、エタノール濃度
は投与される最高用量でも10％以下になるように
調整された。投与には大腿静脈内に挿入されたカ
ニユーレを用い、参考例３の被検溶液は１ml／Kg
の容量で急速静脈内注入されたところ、0.1μg／
Kg以上で用量依存的な白圧下降が認められ、20mm
Hgの白圧下降に必要な用量は約0.5〜0.8μg／Kg
であつた。1μg／Kg以上で心拍数のわずかな増加
が認められた。 参考例 ６ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 200mg 乳 糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 576mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び15mmのメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に参考例３の化合物を
用いた。 参考例 ７ １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 200mg 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に参考例３の化合物を
用いた。 参考例 ８ （アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。 活性成分 200mg ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量 50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを弗騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にて、無菌状態下に
過した。本製造は散光中にて行われる。 重点は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行つた。 なお、上記活性成分としては、参考例３の化合
物を用いた。 参考例 ９ 参考例３の化合物10mgをエタノール５mlに溶か
し、バクテリア保留フイルターを通して殺菌し、
１ml容量アンプル当り0.1mlずついれ、アンプル
を封管する。アンプルの内容物は適当な容量に希
釈する。例えばPH8.6のトリス塩酸緩衝液で１ml
に希釈して注射投与用とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 【化】 ［式中、R5′はC1〜C10のアルキル基であり；R1
    は水素原子、又はメチル基であり；R2は非置換
    のC5〜C8のアルキル基であり；R3′，R4′は同一も
    しくは異なり２−テトラヒドロピラニル基又はト
    リ（C1〜C7）アルキル−シリル基であり；R8，
    R8′，R8″は同一もしくは異なりC1〜C7のアルキ
    ル基を表わす。］ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類。 ２ 上記式〔〕においてR2がｎ−ペンチル基
    又は２−メチル−１−ヘキシル基である特許請求
    の範囲第１項記載のヒドロキシプロスタサイクリ
    ン類。 ３ 上記式〔〕においてR3′，R4′が２−テトラ
    ヒドロピラニル基である特許請求の範囲第１項又
    は第２項のいずれか１項記載のヒドロキシプロス
    タサイクリン類。
JP2308774A 1990-11-16 1990-11-16 ヒドロキシプロスタサイクリン類 Granted JPH03163089A (ja)

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