JPH0586800B2 - - Google Patents
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- JPH0586800B2 JPH0586800B2 JP60188525A JP18852585A JPH0586800B2 JP H0586800 B2 JPH0586800 B2 JP H0586800B2 JP 60188525 A JP60188525 A JP 60188525A JP 18852585 A JP18852585 A JP 18852585A JP H0586800 B2 JPH0586800 B2 JP H0586800B2
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- compound
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- fluorokanamycin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質で
ある３ ′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂ及びこれの製造法に関する。この新規化合物は
種々なカナマイシン感受菌およびカナマイシン耐
性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として
有用である。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） カナマイシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された半合
成アミノ配糖体抗生物質として、カナマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃの種々なデオキシ誘導体が知られてい
る。従来既知の、これらデオキシカナマイシン誘
導体は有用な抗菌活性を有するが、抗菌スペクト
ルはさまざまな範囲であり、また新しい耐性菌が
出現してこれに無効になることもあるから、より
優れた新しい抗菌性化合物を創製することは常に
要望されている。本発明者は、カナマイシンＡの
3′位ヒドロキシル基をフルオロ基で置き換えた誘
導体、すなわち3′−フルオロ−3′−デオキシカナ
マイシンＡを創製できるならば、これはカナマイ
シン耐性菌にも有効である化合物であろうと期待
し、これを合成することに成功した。すなわち、
本発明者らは、先の特願昭59−161615号（出願
日：昭和59年８月２日）に、新規な半合成アミノ
配糖体抗生物質として3′−フルオロ−3′−デオキ
シカナマイシンＡの合成と抗菌スペクトルを記載
した。 更に、本発明者は、3′−フルオロ−3′−デオキ
シカナマイシンＢの合成の研究を進め、研究の結
果、特開昭56−63993号公報、参考例２、米国特
許4349666号明細書及び「日本化学会誌」1982年
10号1706頁〜1712頁にカナマイシンＢのＮ，Ｏ−
保護誘導体として記載される既知物質、6′−Ｎ，
4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシ
リデン−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢを使用して、後述する合成ルートに
より3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢ
を合成することに成功し、しかもこの新規化合物
が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌、陰性菌に
対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭59
−262700号明細書参照）。 しかし、この3′−フルオロ−3′−デオキシカナ
マイシンＢは、その4′位にヒドロキシル基を有す
るので、この4′−ヒドロキシル基を燐酸化する酵
素及び（又は）アデニル化する酵素を産生する耐
性菌、例えばスタフイロコカス・アウレウス
Ap01及びスタフイロコカス・エピデルミジス109
に対しては抗菌力が低いことを認めた。そこで、
4′−ヒドロキシル基が脱除された形の3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢを合成す
ることができれば、この新しい化合物は上記の種
類の耐性菌にも有効であるとの予想をたてた。そ
こで本発明者は3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを合成する研究を行い、その合
成に今回成功した。しかも、この新しい化合物が
3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢより
も一般的に広い種類の細菌に高い抗菌活性を示す
ことを知見した。 （問題点を解決するための手段） 従つて、本発明によれば、各種の細菌及び耐性
菌に有効な新規な半合成抗生物質として、次式
ある３ ′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂ及びこれの製造法に関する。この新規化合物は
種々なカナマイシン感受菌およびカナマイシン耐
性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として
有用である。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） カナマイシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された半合
成アミノ配糖体抗生物質として、カナマイシン
Ａ、Ｂ、Ｃの種々なデオキシ誘導体が知られてい
る。従来既知の、これらデオキシカナマイシン誘
導体は有用な抗菌活性を有するが、抗菌スペクト
ルはさまざまな範囲であり、また新しい耐性菌が
出現してこれに無効になることもあるから、より
優れた新しい抗菌性化合物を創製することは常に
要望されている。本発明者は、カナマイシンＡの
3′位ヒドロキシル基をフルオロ基で置き換えた誘
導体、すなわち3′−フルオロ−3′−デオキシカナ
マイシンＡを創製できるならば、これはカナマイ
シン耐性菌にも有効である化合物であろうと期待
し、これを合成することに成功した。すなわち、
本発明者らは、先の特願昭59−161615号（出願
日：昭和59年８月２日）に、新規な半合成アミノ
配糖体抗生物質として3′−フルオロ−3′−デオキ
シカナマイシンＡの合成と抗菌スペクトルを記載
した。 更に、本発明者は、3′−フルオロ−3′−デオキ
シカナマイシンＢの合成の研究を進め、研究の結
果、特開昭56−63993号公報、参考例２、米国特
許4349666号明細書及び「日本化学会誌」1982年
10号1706頁〜1712頁にカナマイシンＢのＮ，Ｏ−
保護誘導体として記載される既知物質、6′−Ｎ，
4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシ
リデン−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢを使用して、後述する合成ルートに
より3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢ
を合成することに成功し、しかもこの新規化合物
が耐性菌を含めて種々なグラム陽性菌、陰性菌に
対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭59
−262700号明細書参照）。 しかし、この3′−フルオロ−3′−デオキシカナ
マイシンＢは、その4′位にヒドロキシル基を有す
るので、この4′−ヒドロキシル基を燐酸化する酵
素及び（又は）アデニル化する酵素を産生する耐
性菌、例えばスタフイロコカス・アウレウス
Ap01及びスタフイロコカス・エピデルミジス109
に対しては抗菌力が低いことを認めた。そこで、
4′−ヒドロキシル基が脱除された形の3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢを合成す
ることができれば、この新しい化合物は上記の種
類の耐性菌にも有効であるとの予想をたてた。そ
こで本発明者は3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを合成する研究を行い、その合
成に今回成功した。しかも、この新しい化合物が
3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢより
も一般的に広い種類の細菌に高い抗菌活性を示す
ことを知見した。 （問題点を解決するための手段） 従つて、本発明によれば、各種の細菌及び耐性
菌に有効な新規な半合成抗生物質として、次式
【化】
で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ及びその酸付加塩を提供するもので
ある。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢは明確な融点を示さない白色粉末で
あり、後の実施例に記載される物性を示す塩基性
物質である。本発明の式（）の新規化合物は通
常、遊離塩基または水和物または炭酸塩として得
られるが、通常の方法により任意の無毒性酸付加
塩とすることができる。酸付加塩としては、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸あるいは
酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸との塩がある。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ又はこれの酸付加塩は、薬学的に許
容できる液体又は固体状担体と配合して抗菌剤組
成物に調合できる。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ（3′−4′−ジデオキシ−3′−Ｆ−
KMBと略記する）（遊離塩基）の抗菌スペクト
ル（最低阻止濃度）は次の第１表に示す通りであ
る。比較のため、カナマイシンＢ及び3′−フルオ
ロ−3′−デオキシカナマイシンＢ（3′−Ｆ−KMB
と略記する）の抗菌スペクトルも第１表に示す。
ナマイシンＢ及びその酸付加塩を提供するもので
ある。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢは明確な融点を示さない白色粉末で
あり、後の実施例に記載される物性を示す塩基性
物質である。本発明の式（）の新規化合物は通
常、遊離塩基または水和物または炭酸塩として得
られるが、通常の方法により任意の無毒性酸付加
塩とすることができる。酸付加塩としては、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸あるいは
酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸との塩がある。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ又はこれの酸付加塩は、薬学的に許
容できる液体又は固体状担体と配合して抗菌剤組
成物に調合できる。 本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ（3′−4′−ジデオキシ−3′−Ｆ−
KMBと略記する）（遊離塩基）の抗菌スペクト
ル（最低阻止濃度）は次の第１表に示す通りであ
る。比較のため、カナマイシンＢ及び3′−フルオ
ロ−3′−デオキシカナマイシンＢ（3′−Ｆ−KMB
と略記する）の抗菌スペクトルも第１表に示す。
【表】
上記のように、本発明の3′，4′−ジデオキシ−
3′−フルオロカナマイシンＢは4′−ヒドロキシル
基を燐酸化又はアデニル化する酵素を有する耐性
菌に対して3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
シンＢに比べて高い。 本発明者らは、カナマイシンＢから出発して
3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢを製
造する方法を開発した際に得られた諸知見と、そ
の製造中に生成された中間体化合物を利用して、
3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂの製造方法を完成したものである。 カナマイシンＢから出発して3′−デオキシ3′−
フルオロカナマイシンＢを合成する方法を開発す
るに際して本発明者らはカナマイシンＢのＮ，Ｏ
−保護誘導体として既知（特開昭56−63993号公
報及び米国特許4349666号明細書参照）である次
式
3′−フルオロカナマイシンＢは4′−ヒドロキシル
基を燐酸化又はアデニル化する酵素を有する耐性
菌に対して3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
シンＢに比べて高い。 本発明者らは、カナマイシンＢから出発して
3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＢを製
造する方法を開発した際に得られた諸知見と、そ
の製造中に生成された中間体化合物を利用して、
3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂの製造方法を完成したものである。 カナマイシンＢから出発して3′−デオキシ3′−
フルオロカナマイシンＢを合成する方法を開発す
るに際して本発明者らはカナマイシンＢのＮ，Ｏ
−保護誘導体として既知（特開昭56−63993号公
報及び米国特許4349666号明細書参照）である次
式
【化】
〔式中、Tsはトシル基を示す〕の6′−Ｎ，4′−Ｏ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイ
シンＢ〔化合物(a)という〕を使用し、この化合物
(a)をピリジンの存在下に無水のジメチルスルホキ
シド中で1.5〜５モル比のＮ−アセチルイミダゾ
ールと０〜50℃の温度で反応させると、化合物(a)
の3′−ヒドロキシル基をアセチル化することなく
2″−ヒドロキシル基のみを選択的にアセチル化で
きることを知見した。このように生成された6′−
Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−2″−Ｏ−アセチル−１，2′，３，
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物
(b)という〕は、これをベンジルスルホニルクロラ
イドの如きベンジルスルホニル化剤、メシルクロ
ライドの如きメシル化剤又はトシルクロライドの
如きトシル化剤と無水ピリジン中で50℃以下の温
度で反応すると、化合物(b)の５−ヒドロキシル基
が殆んどスルホニル化されずに3′−ヒドロキシル
基が実質的に選択的にスルホニル化できること、
従つて3′−Ｏ−スルホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カ
ルボニル基−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
2″−Ｏ−アセチル−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ
−トシル−カナマイシンＢ〔化合物(c)という〕を
生成できること、また化合物(b)の3′−ヒドロキシ
ル基の選択的スルホニル化にはベンジルスルホニ
ル化剤が最も良く適すること、更にメシル化剤を
用いた場合には化合物(b)の５−ヒドロキシル基も
部分的にスルホニル化されるが但しそれで生成し
た3′，５−ジ−Ｏ−スルホニル化生成物をクロマ
トグラフイーの手法で所望のモ−3′−Ｏ−スルホ
ニル誘導体、即ち化合物(c)から分離できることを
知見した。更に、この化合物(c)は、これを０℃な
いしメタノール、エタノール又はベンジルアルコ
ールの沸点までの反応温度、５分間〜２時間又は
それ以上の反応時間で、化合物(c)に対して２〜10
モル比の水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ
金属を用い、１〜５％（重量）の濃度で無水メタ
ノール又は無水エタノール中で、若しくは無水ベ
ンジルアルコール中で処理すると、化合物(c)の
2″−Ｏ−アセチル基が脱離すると共に、化合物(c)
の3′−スルホニルオキシ基と2′−トシルアミノ基
とが反応してアチリジン環の閉成を起し、またこ
れと同時に、化合物(c)の6′−アミノ基と4′−ヒド
ロキシル基とを架橋していたカルボニル基（Ｏ＝
Ｃ）の結合手の一方が4′−ヒドロキシル基から
切れてメタノール、エタノール又はベンジルアル
コールと反応し、6′−アミノ基はメトキシカルボ
ニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基又
はベンジルオキシカルボニルアミノ基の形に転化
し、こうして次式
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイ
シンＢ〔化合物(a)という〕を使用し、この化合物
(a)をピリジンの存在下に無水のジメチルスルホキ
シド中で1.5〜５モル比のＮ−アセチルイミダゾ
ールと０〜50℃の温度で反応させると、化合物(a)
の3′−ヒドロキシル基をアセチル化することなく
2″−ヒドロキシル基のみを選択的にアセチル化で
きることを知見した。このように生成された6′−
Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−2″−Ｏ−アセチル−１，2′，３，
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物
(b)という〕は、これをベンジルスルホニルクロラ
イドの如きベンジルスルホニル化剤、メシルクロ
ライドの如きメシル化剤又はトシルクロライドの
如きトシル化剤と無水ピリジン中で50℃以下の温
度で反応すると、化合物(b)の５−ヒドロキシル基
が殆んどスルホニル化されずに3′−ヒドロキシル
基が実質的に選択的にスルホニル化できること、
従つて3′−Ｏ−スルホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カ
ルボニル基−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
2″−Ｏ−アセチル−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ
−トシル−カナマイシンＢ〔化合物(c)という〕を
生成できること、また化合物(b)の3′−ヒドロキシ
ル基の選択的スルホニル化にはベンジルスルホニ
ル化剤が最も良く適すること、更にメシル化剤を
用いた場合には化合物(b)の５−ヒドロキシル基も
部分的にスルホニル化されるが但しそれで生成し
た3′，５−ジ−Ｏ−スルホニル化生成物をクロマ
トグラフイーの手法で所望のモ−3′−Ｏ−スルホ
ニル誘導体、即ち化合物(c)から分離できることを
知見した。更に、この化合物(c)は、これを０℃な
いしメタノール、エタノール又はベンジルアルコ
ールの沸点までの反応温度、５分間〜２時間又は
それ以上の反応時間で、化合物(c)に対して２〜10
モル比の水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ
金属を用い、１〜５％（重量）の濃度で無水メタ
ノール又は無水エタノール中で、若しくは無水ベ
ンジルアルコール中で処理すると、化合物(c)の
2″−Ｏ−アセチル基が脱離すると共に、化合物(c)
の3′−スルホニルオキシ基と2′−トシルアミノ基
とが反応してアチリジン環の閉成を起し、またこ
れと同時に、化合物(c)の6′−アミノ基と4′−ヒド
ロキシル基とを架橋していたカルボニル基（Ｏ＝
Ｃ）の結合手の一方が4′−ヒドロキシル基から
切れてメタノール、エタノール又はベンジルアル
コールと反応し、6′−アミノ基はメトキシカルボ
ニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基又
はベンジルオキシカルボニルアミノ基の形に転化
し、こうして次式
【化】
〔式中、Tsはトシル基であり、A′はメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基又はベンジル
オキシカルボニル基である〕で示される4″，6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−エ
ピ−2′，3′（Ｎ−トシル）エピミノ−6′−Ｎ−メト
キシ（又はエトキシ又はベンジルオキシ）カルボ
ニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシ
ンＢ〔化合物(d)という〕を生成できることを知見
した。 更に本発明者は研究の結果、化合物(d)は、無水
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
如き極性有機溶媒を反応媒質として用いて、化合
物(d)をナトリウム水素ジ弗化物又はカリウム水素
ジ弗化物と加熱下に、例えば120〜200℃の温度で
例えば約10分間〜約20時間の反応時間で反応させ
ると、2′，3′−アジリジン環が開環し且つ3′位が
弗素化されること、従つて4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−
Ｎ−メトキシ（又はエトキシ又はベンジルオキ
シ）カルボニル−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−
トシルカナマイシンＢ〔化合物(e)という〕が生成
されることを発見した。このようにアジリジン環
の開環に伴つて、前記のアルカリ金属水素ジ弗化
物によりカナマイシンＢ化合物の3′位が弗素化さ
れることは、本発明者の知る限りではアミノ配糖
体抗生物質を含む糖類化学において初めての知見
である。 前記の化合物(e)は、これの6′−アミノ基及び１
−，2′−，３−及び3″−アミノ基におけるアミノ
保護基、ならびに4″位、6″位のヒドロキシル基の
保護基（シクロヘキシリデン基）を脱離させる公
知の脱保護法で処理すると、3′−フルオロ−3′−
デオキシカナマイシンＢを生成した。 更に、化合物(d)の6′−アミノ基上のアミノ保護
基（メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基）、ならび
に4″−及び6″−ヒドロキシル基上のヒドロキシル
保護基（シクロヘキシリデン基）を化合物(d)から
脱離し、こうして得られた3′−デオキシ−3′−エ
ピ−2′，3′−（Ｎ−トシル）エピミノ−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの遊離の
6′−アミノ基に、改めてアルカノイル基の如き別
種のアミノ保護基（但しスルホニル基型のもので
ない保護基としてアルカロイル基又はアロイル基
の型のもの）を導入し、こうして得られたＮ−保
護−3′−デオキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ
−カナマイシンＢを前述と同様の手法でアルカリ
金属水素ジ弗化物で処理する場合にも、望ましい
Ｎ−保護−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ化合物を生成できることを認めた。 前述した合成ルートで用いた出発化合物(a)で
は、１−，2′−，３−及び3″−アミノ基を保護す
るアミノ保護基はトシル基であり且つ4″−及び
6″−ヒドロキシル基を保護するヒドロキシル保護
基はシクロヘキシリデン基であつたが、アミノ保
護用のトシル基は均等的に働く他のスルホニル基
型の公知のアミノ保護基に取代え且つ4″−及び
6″−位のシクロヘキシリデン基は他の公知のヒド
ロキシル保護基で取代えて得られるような、化合
物(a)の均等な保護誘導体を用いても、前述と同様
な反応工程を施すことによつて、化合物(d)と均等
な4″，6″−ジ−Ｏ−保護−１，３，3″−トリ−Ｎ
−スルホニル化保護−3′−デオキシ−3′−エピ−
6′−Ｎ−メトキシ（又はエトキシ又はベンジルオ
キシ）カルボニル−2′，3′−（Ｎ−スルホニル化
保護）エピミノ−カナマイシンＢを調製できるこ
とを認めた。 従つて、本発明者は前述した諸知見に基づい
て、一般的には、次の一般式
ルボニル基、エトキシカルボニル基又はベンジル
オキシカルボニル基である〕で示される4″，6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−エ
ピ−2′，3′（Ｎ−トシル）エピミノ−6′−Ｎ−メト
キシ（又はエトキシ又はベンジルオキシ）カルボ
ニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシ
ンＢ〔化合物(d)という〕を生成できることを知見
した。 更に本発明者は研究の結果、化合物(d)は、無水
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
如き極性有機溶媒を反応媒質として用いて、化合
物(d)をナトリウム水素ジ弗化物又はカリウム水素
ジ弗化物と加熱下に、例えば120〜200℃の温度で
例えば約10分間〜約20時間の反応時間で反応させ
ると、2′，3′−アジリジン環が開環し且つ3′位が
弗素化されること、従つて4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−
Ｎ−メトキシ（又はエトキシ又はベンジルオキ
シ）カルボニル−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ−
トシルカナマイシンＢ〔化合物(e)という〕が生成
されることを発見した。このようにアジリジン環
の開環に伴つて、前記のアルカリ金属水素ジ弗化
物によりカナマイシンＢ化合物の3′位が弗素化さ
れることは、本発明者の知る限りではアミノ配糖
体抗生物質を含む糖類化学において初めての知見
である。 前記の化合物(e)は、これの6′−アミノ基及び１
−，2′−，３−及び3″−アミノ基におけるアミノ
保護基、ならびに4″位、6″位のヒドロキシル基の
保護基（シクロヘキシリデン基）を脱離させる公
知の脱保護法で処理すると、3′−フルオロ−3′−
デオキシカナマイシンＢを生成した。 更に、化合物(d)の6′−アミノ基上のアミノ保護
基（メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基）、ならび
に4″−及び6″−ヒドロキシル基上のヒドロキシル
保護基（シクロヘキシリデン基）を化合物(d)から
脱離し、こうして得られた3′−デオキシ−3′−エ
ピ−2′，3′−（Ｎ−トシル）エピミノ−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの遊離の
6′−アミノ基に、改めてアルカノイル基の如き別
種のアミノ保護基（但しスルホニル基型のもので
ない保護基としてアルカロイル基又はアロイル基
の型のもの）を導入し、こうして得られたＮ−保
護−3′−デオキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ
−カナマイシンＢを前述と同様の手法でアルカリ
金属水素ジ弗化物で処理する場合にも、望ましい
Ｎ−保護−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ化合物を生成できることを認めた。 前述した合成ルートで用いた出発化合物(a)で
は、１−，2′−，３−及び3″−アミノ基を保護す
るアミノ保護基はトシル基であり且つ4″−及び
6″−ヒドロキシル基を保護するヒドロキシル保護
基はシクロヘキシリデン基であつたが、アミノ保
護用のトシル基は均等的に働く他のスルホニル基
型の公知のアミノ保護基に取代え且つ4″−及び
6″−位のシクロヘキシリデン基は他の公知のヒド
ロキシル保護基で取代えて得られるような、化合
物(a)の均等な保護誘導体を用いても、前述と同様
な反応工程を施すことによつて、化合物(d)と均等
な4″，6″−ジ−Ｏ−保護−１，３，3″−トリ−Ｎ
−スルホニル化保護−3′−デオキシ−3′−エピ−
6′−Ｎ−メトキシ（又はエトキシ又はベンジルオ
キシ）カルボニル−2′，3′−（Ｎ−スルホニル化
保護）エピミノ−カナマイシンＢを調製できるこ
とを認めた。 従つて、本発明者は前述した諸知見に基づい
て、一般的には、次の一般式
【化】
〔式中、A″はスルホニル基型のアミノ保護基以
外のアミノ保護基、又は水素原子であり、Ｂはア
ルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又
はアリールスルホニル基型であるアミノ保護基で
あり、Ｑはアルキルスルホニル基、アラルキルス
ルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｘ
及びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル
保護基であり、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価のヒドロキシル保護基を形成する〕で示さ
れる3′−デオキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ
−カナマイシンＢの保護誘導体を次式 MeHF2 (g) 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で加熱下に反
応させると、次の一般式
外のアミノ保護基、又は水素原子であり、Ｂはア
ルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又
はアリールスルホニル基型であるアミノ保護基で
あり、Ｑはアルキルスルホニル基、アラルキルス
ルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｘ
及びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル
保護基であり、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価のヒドロキシル保護基を形成する〕で示さ
れる3′−デオキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ
−カナマイシンＢの保護誘導体を次式 MeHF2 (g) 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で加熱下に反
応させると、次の一般式
【化】
〔式中、A″，Ｂ，Ｑ，Ｘ及Ｙは前記と同じ意味
である〕で示される3′−デオキシ−3′−フルオロ
−カナマイシンＢ保護誘導体を生成させることが
でき、さらに式(h)の化合物中にアミノ保護基
（Ａ，Ｂ）及び（又は）ヒドロキシル保護基（Ｘ，
Ｙ）が残留する場合には、これら保護基および
2′−アミノ保護基のスルホニル基(Q)を公知方法で
脱離することによつて、次式
である〕で示される3′−デオキシ−3′−フルオロ
−カナマイシンＢ保護誘導体を生成させることが
でき、さらに式(h)の化合物中にアミノ保護基
（Ａ，Ｂ）及び（又は）ヒドロキシル保護基（Ｘ，
Ｙ）が残留する場合には、これら保護基および
2′−アミノ保護基のスルホニル基(Q)を公知方法で
脱離することによつて、次式
【化】
で示される3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢを製造できることを認めたのである（特願
昭59−262700号明細書参照）。 本発明者は、3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを合成する意図の下に、中間体
として得られた前記の式(h)の3′−デオキシ−3′−
フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を利用するこ
とを今回、更に研究し、研究の結果、式(h)の化合
物の2″−ヒドロキシル基は、これをピリジンの存
在下に無水のジメチルスルホキシド中で1.5〜５
モル比のＮ−アセチルイミダゾール又はＮ−ベン
ゾイルイミダゾール又はベンゾイルクロライドと
０〜50℃の温度で反応させると、化合物(h)の3′−
ヒドロキシル基をアセチル化又はベンゾイル化す
ることなく2″−ヒドロキシ基のみを選択的にアセ
チル化又はベンゾイル化することにより保護でき
ることを知見した。このようにして生成された
4″，6″−Ｏ−保護−2″−Ｏ−アセチル−又はベン
ゾイル−１，2′，３，3″，6″−ペンタ−Ｎ−保護
−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ
〔化合物(j)という〕は、これをベンジルスルホニ
ルクロライドの如きベンジルスルホニル化剤、メ
シルクロライドの如きメシル化剤又はトシルクロ
ライドの如きトシル剤と無水ピリジンを含む溶媒
中で50℃以下の温度で反応すると、化合物(j)の５
−ヒドロキシル基が殆んどスルホニル化されずに
4′−ヒドロキシル基が実質的に選択的にスルホニ
ル化できること、従つて4′−Ｏ−スルホニル−
4″，6″−Ｏ−保護−2″−Ｏ−アセチル又はベンゾ
イル−１，2′，３，3″，6″−ペンタ−Ｎ−保護−
3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化
合物(k)という〕を生成できることを知見した。こ
うして得られた4′−Ｏ−スルホニル化生成物(k)に
対してアルカリ金属又は他の金属の臭化物又は沃
化物を作用させると、後者の金属ハライドの反応
剤濃度を３〜50％にしても30分〜約２時間で4′−
ブロム又はヨード置換反応が実質的に終了できる
こと、またアルカリ金属又は他の金属の塩化物を
用いて3′−クロロ化も可能であることを知見し
た。 このように化合物(k)から得られた4′−ハロ化化
合物（化合物(l)という）の4′−ハロ基は、これを
還元的に処理すると脱離することができ、結局、
カナマイシンＢ分子の4′−ヒドロキシル基の脱離
すなわち4′−デオキシ化が行われることが知見さ
れた。この際、化合物(l)の3′−フルオロ基は脱離
されないことも見出された。なお、同様な手法に
よるカナマイシンＢの3′−ヒドロキシル基のスル
ホニル化、それに次ぐ3′−ハロ化、さらに3′−ハ
ロ基の還元でカナマイシンＢから3′−デオキシカ
ナマイシンＢを合成する方法は特開昭56−63993
号明細書（特願昭54−139262号）に記載されてあ
る。 上記の4′−ハロ化化合物(l)から4′−ハロ基の還
元的脱除で得られた4′−デオキシ化合物（化合物
(m)という）は、これに残留しているアミノ保護基
（A″，Ｂ，Ｑ）及び2″−，4″−及び6″−ヒドロキ
シル基上の保護基（アセチル基又はベンゾイル
基、ならびにＸ及びＹ）を有している。これら保
護基を化合物(m)から公知の脱保護法で脱離させる
と、所期の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢを収得できることが今回知見され
た。 このようにして、本発明者の今回の研究を介し
て、前記の特定な化合物(a)を出発原料として用
い、あるいはこの化合物(a)のアミノ保護基（トシ
ル基、等）及びヒドロキシル保護基（シクロヘキ
シリデン基）を他の種類の保護基と取代えて得ら
れた化合物(a)の均等的な保護誘導体を出発原料と
して用いると、化合物(b)、化合物(c)、化合物(d)、
化合物(e)、化合物(f)、化合物(h)、化合物(j)、化合
物(k)、化合物(l)を経る合成ルート、あるいはこれ
と均等的な合成ルートを通ることによつて、新規
化合物3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ−カナ
マイシンＢを合成できることが本発明者らにより
見出されたものである。 従つて、第２の本発明によると、次の一般式
シンＢを製造できることを認めたのである（特願
昭59−262700号明細書参照）。 本発明者は、3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを合成する意図の下に、中間体
として得られた前記の式(h)の3′−デオキシ−3′−
フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を利用するこ
とを今回、更に研究し、研究の結果、式(h)の化合
物の2″−ヒドロキシル基は、これをピリジンの存
在下に無水のジメチルスルホキシド中で1.5〜５
モル比のＮ−アセチルイミダゾール又はＮ−ベン
ゾイルイミダゾール又はベンゾイルクロライドと
０〜50℃の温度で反応させると、化合物(h)の3′−
ヒドロキシル基をアセチル化又はベンゾイル化す
ることなく2″−ヒドロキシ基のみを選択的にアセ
チル化又はベンゾイル化することにより保護でき
ることを知見した。このようにして生成された
4″，6″−Ｏ−保護−2″−Ｏ−アセチル−又はベン
ゾイル−１，2′，３，3″，6″−ペンタ−Ｎ−保護
−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ
〔化合物(j)という〕は、これをベンジルスルホニ
ルクロライドの如きベンジルスルホニル化剤、メ
シルクロライドの如きメシル化剤又はトシルクロ
ライドの如きトシル剤と無水ピリジンを含む溶媒
中で50℃以下の温度で反応すると、化合物(j)の５
−ヒドロキシル基が殆んどスルホニル化されずに
4′−ヒドロキシル基が実質的に選択的にスルホニ
ル化できること、従つて4′−Ｏ−スルホニル−
4″，6″−Ｏ−保護−2″−Ｏ−アセチル又はベンゾ
イル−１，2′，３，3″，6″−ペンタ−Ｎ−保護−
3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化
合物(k)という〕を生成できることを知見した。こ
うして得られた4′−Ｏ−スルホニル化生成物(k)に
対してアルカリ金属又は他の金属の臭化物又は沃
化物を作用させると、後者の金属ハライドの反応
剤濃度を３〜50％にしても30分〜約２時間で4′−
ブロム又はヨード置換反応が実質的に終了できる
こと、またアルカリ金属又は他の金属の塩化物を
用いて3′−クロロ化も可能であることを知見し
た。 このように化合物(k)から得られた4′−ハロ化化
合物（化合物(l)という）の4′−ハロ基は、これを
還元的に処理すると脱離することができ、結局、
カナマイシンＢ分子の4′−ヒドロキシル基の脱離
すなわち4′−デオキシ化が行われることが知見さ
れた。この際、化合物(l)の3′−フルオロ基は脱離
されないことも見出された。なお、同様な手法に
よるカナマイシンＢの3′−ヒドロキシル基のスル
ホニル化、それに次ぐ3′−ハロ化、さらに3′−ハ
ロ基の還元でカナマイシンＢから3′−デオキシカ
ナマイシンＢを合成する方法は特開昭56−63993
号明細書（特願昭54−139262号）に記載されてあ
る。 上記の4′−ハロ化化合物(l)から4′−ハロ基の還
元的脱除で得られた4′−デオキシ化合物（化合物
(m)という）は、これに残留しているアミノ保護基
（A″，Ｂ，Ｑ）及び2″−，4″−及び6″−ヒドロキ
シル基上の保護基（アセチル基又はベンゾイル
基、ならびにＸ及びＹ）を有している。これら保
護基を化合物(m)から公知の脱保護法で脱離させる
と、所期の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢを収得できることが今回知見され
た。 このようにして、本発明者の今回の研究を介し
て、前記の特定な化合物(a)を出発原料として用
い、あるいはこの化合物(a)のアミノ保護基（トシ
ル基、等）及びヒドロキシル保護基（シクロヘキ
シリデン基）を他の種類の保護基と取代えて得ら
れた化合物(a)の均等的な保護誘導体を出発原料と
して用いると、化合物(b)、化合物(c)、化合物(d)、
化合物(e)、化合物(f)、化合物(h)、化合物(j)、化合
物(k)、化合物(l)を経る合成ルート、あるいはこれ
と均等的な合成ルートを通ることによつて、新規
化合物3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ−カナ
マイシンＢを合成できることが本発明者らにより
見出されたものである。 従つて、第２の本発明によると、次の一般式
【化】
〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、Ａはメトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基の形のアミノ保護基又はアルカノイル基又は
アロイル基の形の若しくはスルホニル基の形のア
ミノ保護基であり、Ｂはアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル
基型のアミノ保護基であり、Ｘ及びＹは夫々に水
素原子又は１価のヒドロキシル保護基であるか、
あるいはＸ及びＹは共同して１個の２価ヒドロキ
シル保護基を形成し、ＱはＢと同じアルキルスル
ホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基であり、Ｖはヒドロキシル保護基で
ある〕で示される3′デオキシ−3′−フルオロ−
4′−Ｏ−スルホニルカナマイシンＢ誘導体を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式
ール基であり、Ａはメトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基の形のアミノ保護基又はアルカノイル基又は
アロイル基の形の若しくはスルホニル基の形のア
ミノ保護基であり、Ｂはアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル
基型のアミノ保護基であり、Ｘ及びＹは夫々に水
素原子又は１価のヒドロキシル保護基であるか、
あるいはＸ及びＹは共同して１個の２価ヒドロキ
シル保護基を形成し、ＱはＢと同じアルキルスル
ホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基であり、Ｖはヒドロキシル保護基で
ある〕で示される3′デオキシ−3′−フルオロ−
4′−Ｏ−スルホニルカナマイシンＢ誘導体を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式
【化】
〔式中、Ａ，Ｂ，Ｑ，Ｖ，Ｘ，Ｙ及びＤは前記と
同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン化生
成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハロ基
(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデオキ
シ−3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を生
成し、さらに残留のアミノ保護基（Ａ，Ｂ，Ｑ）、
ならびにヒドロキシル保護基（Ｖ，Ｘ，Ｙ）を公
知の脱保護法で脱離することを特徴とする、次式
同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン化生
成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハロ基
(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデオキ
シ−3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を生
成し、さらに残留のアミノ保護基（Ａ，Ｂ，Ｑ）、
ならびにヒドロキシル保護基（Ｖ，Ｘ，Ｙ）を公
知の脱保護法で脱離することを特徴とする、次式
【化】
で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢの製造法が提供される。 第２の本発明の方法において、一般式（）の
3′−デオキシ−3′−フルオロ−4′−Ｏ−スルホニ
ルカナマイシンＢ保護誘導体における6′位のアミ
ノ保護基Ａは反応に関与しない何れか既知のアミ
ノ保護基、例えばアセチル基、トリフルオロアセ
チル基の如きアルカノイル基、ベンゾイル基の如
きアロイル基などのアシル基、さらにメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基の如きアルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル基、フエネチルオキシカル
ボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基、
又はフエノキシカルボニル基又はメトキシフエノ
キシカルボニル基の如きアリールオキシカルボニ
ル基、若しくはスルホニル基の形の保護基例えば
メシル基又はトリフルオロメチルスルホニル基の
如きアルキルスルホニル基、ベンジルスルホニル
基の如きアラルキルスルホニル基、トシル基の如
きアリールスルホニル基であることができる。化
合物（）における基(A)は水素原子であることも
できるが、化合物（）の6′−アミノ基は保護さ
れてあるのが好ましい。 一般式（）の化合物における１−，３−及び
3″−アミノ基はメシル基又はトリフルオロメチル
スルホニル基の如きアルキルスルホニル基、ベン
ジルスルホニル基の如きアラルキルスルホニル
基；トシル基の如きアリールスルホニル基の型の
アミノ保護基(B)で保護される。 化合物（）の2′−アミノ基に結合するスルホ
ニル基Ｑは、化合物（）の調製過程で用いたス
ルホニル化剤の種類に応じてＢと異なることもで
きるが、通常はＢと同じスルホニル基であるのが
よい。 化合物（）における4″−ヒドロキシル基及び
6″−ヒドロキシル基を保護する保護基（Ｘ，Ｙ）
は低級アルキル基、フエニル基の如きアリール
基；アセチル基の如きアルカノイル基、又はベン
ゾイル基の如きアロイル基を含めて、何れか既知
の１価ヒドロキシル保護基であることができる。
しかし、Ｘ及びＹは共同してイソプロピリデン基
の如き低級アルキリデン基、ベンジリデン基の如
きアラルキリデン基、シクロヘキシリデン基の如
きシクロアルキリデン基、又はテトラヒドロピラ
ニリデン基を含めて、何れか既知の２価ヒドロキ
シル保護基を形成していることができる。これら
アミノ保護基及び4″−，6″位のヒドロキシル保護
基をカナマイシンＢ化合物に導入することは、例
えば特開昭55−105699号、英国特許第2043634B
号；特開昭56−68698号、米国特許第4357466号；
特開昭56−152497号、米国特許第4359572号明細
書に記載される如き方法で行われる。 化合物（）における2″−ヒドロキシル基の保
護基（）はアセチル基の如き低級アルカノイル
基、又はベンゾイツ基の如きアロイル基である。
この保護基（）は、2″−ヒドロキシル基にＮ−
アセチルイミダゾールの如きＮ−アルカノイルイ
ミダゾール、あるいはＮ−ベンゾイルイミダゾー
ル又はベンゾイルクロライドをピリジンの存在下
に無水のジメチルスルホキシド中で反応させるこ
とにより導入できる。 第２の本発明の方法においては、式（）の化
合物に式（）の金属ハライド（MD）を作用せ
しめる。ハロゲンＤとしてはCl、Br、又はＩが
適当であり、弗素は使用できない。金属Ｍとして
はアルカリ金属、アルカリ土類金属、さらに重金
属も使用できるが実用的には塩化リチウム、臭化
リチウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム等が適
する。金属ハライドの使用モル数は式（）の化
合物に対し数モル〜100モルが適当である。使用
する溶媒としては出発物質、反応剤をともに溶解
するものが望ましいのでジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルフオスホリツクトリアミド、ジメチ
ルスルホキシド等がよく、あるいは上記溶媒と通
常の前述のアプロテイツクな中性溶媒との混合物
が望ましい。4′−ハロ置換の反応温度は０〜150
℃が最適であり、反応時間は30分〜約２時間が適
当である。 かくして得られた式（）の4′−ハロ化化合物
を、水素化トリブチルスズ等のハロゲン還元法又
はラネ−ニツケル触媒の存在下の接触水素添加で
公知の方法により還元すると、4′−ハロ基は脱除
されて、3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナ
マイシンＢ保護誘導体が得られる。 この3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマ
イシンＢ保護誘導体の採取は反応液を酢酸エチル
の如き適当な有機溶媒で抽出し、さらにシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイーで分離、精製する
ことにより行いうる。これに残留するアミノ保護
基及び（又は）ヒドロキシル保護基を脱離する脱
保護工程は、用いた保護基の種類に応じて、段階
に分けて、常用される脱保護法で公知手法で行わ
れる。例えば前記の3′，4′−ジデオキシ3′−フル
オロカナマイシンＢ保護誘導体を特開昭52−
71446号又は英国特許第1555661号明細書に記載さ
れた公知方法で液体アンモニア中金属で処理する
ことによりアミノ保護基としてのスルホニル基
（Ｂ，Ｑ、また場合によりＡ）を除去し、また酸
加水分解及び（又は）加水素分解により6′−Ｎ−
保護基(A)、ならびに4″，6″−Ｏ−保護基（アルキ
リデン基、シクロアルキリデン基又はアラルキリ
ドン基）及び2″−Ｏ−保護基を脱離すれば目的と
する式（）の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを生成する。 この脱保護反応で得られた反応液を濃縮し、固
体残渣を溶解しCM−セフアデツクスＣ−25のカ
ラムに通しアンモニア水で展開することにより、
単離、精製すると、目的の3′，4′−ジデオキシ−
3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（）〕が収
得できる。 さらに、第３の本発明の要旨によれば、次の一
般式
ナマイシンＢの製造法が提供される。 第２の本発明の方法において、一般式（）の
3′−デオキシ−3′−フルオロ−4′−Ｏ−スルホニ
ルカナマイシンＢ保護誘導体における6′位のアミ
ノ保護基Ａは反応に関与しない何れか既知のアミ
ノ保護基、例えばアセチル基、トリフルオロアセ
チル基の如きアルカノイル基、ベンゾイル基の如
きアロイル基などのアシル基、さらにメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基の如きアルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル基、フエネチルオキシカル
ボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基、
又はフエノキシカルボニル基又はメトキシフエノ
キシカルボニル基の如きアリールオキシカルボニ
ル基、若しくはスルホニル基の形の保護基例えば
メシル基又はトリフルオロメチルスルホニル基の
如きアルキルスルホニル基、ベンジルスルホニル
基の如きアラルキルスルホニル基、トシル基の如
きアリールスルホニル基であることができる。化
合物（）における基(A)は水素原子であることも
できるが、化合物（）の6′−アミノ基は保護さ
れてあるのが好ましい。 一般式（）の化合物における１−，３−及び
3″−アミノ基はメシル基又はトリフルオロメチル
スルホニル基の如きアルキルスルホニル基、ベン
ジルスルホニル基の如きアラルキルスルホニル
基；トシル基の如きアリールスルホニル基の型の
アミノ保護基(B)で保護される。 化合物（）の2′−アミノ基に結合するスルホ
ニル基Ｑは、化合物（）の調製過程で用いたス
ルホニル化剤の種類に応じてＢと異なることもで
きるが、通常はＢと同じスルホニル基であるのが
よい。 化合物（）における4″−ヒドロキシル基及び
6″−ヒドロキシル基を保護する保護基（Ｘ，Ｙ）
は低級アルキル基、フエニル基の如きアリール
基；アセチル基の如きアルカノイル基、又はベン
ゾイル基の如きアロイル基を含めて、何れか既知
の１価ヒドロキシル保護基であることができる。
しかし、Ｘ及びＹは共同してイソプロピリデン基
の如き低級アルキリデン基、ベンジリデン基の如
きアラルキリデン基、シクロヘキシリデン基の如
きシクロアルキリデン基、又はテトラヒドロピラ
ニリデン基を含めて、何れか既知の２価ヒドロキ
シル保護基を形成していることができる。これら
アミノ保護基及び4″−，6″位のヒドロキシル保護
基をカナマイシンＢ化合物に導入することは、例
えば特開昭55−105699号、英国特許第2043634B
号；特開昭56−68698号、米国特許第4357466号；
特開昭56−152497号、米国特許第4359572号明細
書に記載される如き方法で行われる。 化合物（）における2″−ヒドロキシル基の保
護基（）はアセチル基の如き低級アルカノイル
基、又はベンゾイツ基の如きアロイル基である。
この保護基（）は、2″−ヒドロキシル基にＮ−
アセチルイミダゾールの如きＮ−アルカノイルイ
ミダゾール、あるいはＮ−ベンゾイルイミダゾー
ル又はベンゾイルクロライドをピリジンの存在下
に無水のジメチルスルホキシド中で反応させるこ
とにより導入できる。 第２の本発明の方法においては、式（）の化
合物に式（）の金属ハライド（MD）を作用せ
しめる。ハロゲンＤとしてはCl、Br、又はＩが
適当であり、弗素は使用できない。金属Ｍとして
はアルカリ金属、アルカリ土類金属、さらに重金
属も使用できるが実用的には塩化リチウム、臭化
リチウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム等が適
する。金属ハライドの使用モル数は式（）の化
合物に対し数モル〜100モルが適当である。使用
する溶媒としては出発物質、反応剤をともに溶解
するものが望ましいのでジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルフオスホリツクトリアミド、ジメチ
ルスルホキシド等がよく、あるいは上記溶媒と通
常の前述のアプロテイツクな中性溶媒との混合物
が望ましい。4′−ハロ置換の反応温度は０〜150
℃が最適であり、反応時間は30分〜約２時間が適
当である。 かくして得られた式（）の4′−ハロ化化合物
を、水素化トリブチルスズ等のハロゲン還元法又
はラネ−ニツケル触媒の存在下の接触水素添加で
公知の方法により還元すると、4′−ハロ基は脱除
されて、3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナ
マイシンＢ保護誘導体が得られる。 この3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマ
イシンＢ保護誘導体の採取は反応液を酢酸エチル
の如き適当な有機溶媒で抽出し、さらにシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイーで分離、精製する
ことにより行いうる。これに残留するアミノ保護
基及び（又は）ヒドロキシル保護基を脱離する脱
保護工程は、用いた保護基の種類に応じて、段階
に分けて、常用される脱保護法で公知手法で行わ
れる。例えば前記の3′，4′−ジデオキシ3′−フル
オロカナマイシンＢ保護誘導体を特開昭52−
71446号又は英国特許第1555661号明細書に記載さ
れた公知方法で液体アンモニア中金属で処理する
ことによりアミノ保護基としてのスルホニル基
（Ｂ，Ｑ、また場合によりＡ）を除去し、また酸
加水分解及び（又は）加水素分解により6′−Ｎ−
保護基(A)、ならびに4″，6″−Ｏ−保護基（アルキ
リデン基、シクロアルキリデン基又はアラルキリ
ドン基）及び2″−Ｏ−保護基を脱離すれば目的と
する式（）の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢを生成する。 この脱保護反応で得られた反応液を濃縮し、固
体残渣を溶解しCM−セフアデツクスＣ−25のカ
ラムに通しアンモニア水で展開することにより、
単離、精製すると、目的の3′，4′−ジデオキシ−
3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（）〕が収
得できる。 さらに、第３の本発明の要旨によれば、次の一
般式
【化】
〔式中、Ｂはアルキルスルホニル基、アラルキル
スルホニル基又はアリールスルホニル基型のアミ
ノ保護基であり、Ｘ及びＹは夫々に水素原子又は
１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ
及びＹは共同して１個の２価ヒドロキシル保護基
を形成し、ＱはＢと同じアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル
基であり、ＺはＱと同じ又は異なるアルキルスル
ホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基であり、V′はヒドロキシル保護基
又は水素原子である〕で示される3′−Ｏ−スルホ
ニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイシ
ンＢの保護誘導体をメタノール又はエタノール又
はベンジルアルコールの存在下に水酸化アルカリ
金属と反応させて次の一般式
スルホニル基又はアリールスルホニル基型のアミ
ノ保護基であり、Ｘ及びＹは夫々に水素原子又は
１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ
及びＹは共同して１個の２価ヒドロキシル保護基
を形成し、ＱはＢと同じアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル
基であり、ＺはＱと同じ又は異なるアルキルスル
ホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基であり、V′はヒドロキシル保護基
又は水素原子である〕で示される3′−Ｏ−スルホ
ニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイシ
ンＢの保護誘導体をメタノール又はエタノール又
はベンジルアルコールの存在下に水酸化アルカリ
金属と反応させて次の一般式
【化】
〔式中、Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｑ及びV′は前記と同じ意
味をもち、A′はメトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基の形のアミノ保護基である〕で示される3′−デ
オキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ−6′−Ｎ−
アルコキシ−又はアラルキルオキシ−カルボニル
−カナマイシンＢの保護誘導体を生成し、次に式
（）の化合物を次式 MeHF2 （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で加熱下に反
応させて次の一般式
味をもち、A′はメトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基の形のアミノ保護基である〕で示される3′−デ
オキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ−6′−Ｎ−
アルコキシ−又はアラルキルオキシ−カルボニル
−カナマイシンＢの保護誘導体を生成し、次に式
（）の化合物を次式 MeHF2 （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で加熱下に反
応させて次の一般式
【化】
〔式中、A′はメトキシカルボニル基又はエトキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基
の形のアミノ保護基であり、Ｂは前記と同じアミ
ノ保護基であり、V′，Ｘ及びＹは前記と同じ意
味をもつ〕で示される3′−デオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢ誘導体を生成させ、さらに式
（）の化合物中のV′が水素原子である場合には
このV′をヒドロキシル保護基に転換し、その後
に次式 RSO2D′ （） 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、D′は塩素又は臭素又は沃素であ
る〕のスルホン酸ハライド、あるいはこれに対応
する式 （RSO2）2O （′） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味をもつ〕のスルホン
酸無水物を反応させて、次式
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基
の形のアミノ保護基であり、Ｂは前記と同じアミ
ノ保護基であり、V′，Ｘ及びＹは前記と同じ意
味をもつ〕で示される3′−デオキシ−3′−フルオ
ロカナマイシンＢ誘導体を生成させ、さらに式
（）の化合物中のV′が水素原子である場合には
このV′をヒドロキシル保護基に転換し、その後
に次式 RSO2D′ （） 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、D′は塩素又は臭素又は沃素であ
る〕のスルホン酸ハライド、あるいはこれに対応
する式 （RSO2）2O （′） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味をもつ〕のスルホン
酸無水物を反応させて、次式
【化】
〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、A′はメトキシカルボニル基又は
エトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボ
ニル基の形のアミノ保護基であり、Ｂはアルキル
スルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基型のアミノ保護基であり、Ｘ及
びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保
護基であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価ヒドロキシル保護基を形成し、ＱはＢと同
じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基又はアリールスルホニル基であり、Ｖはヒドロ
キシル保護基である〕で示される3′−デオキシ−
3′−フルオロ−4′−Ｏ−スルホニルカナマイシン
Ｂ誘導体を生成させ、次にこの式（）の化合物
を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl，Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式
ール基であり、A′はメトキシカルボニル基又は
エトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボ
ニル基の形のアミノ保護基であり、Ｂはアルキル
スルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基型のアミノ保護基であり、Ｘ及
びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保
護基であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価ヒドロキシル保護基を形成し、ＱはＢと同
じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基又はアリールスルホニル基であり、Ｖはヒドロ
キシル保護基である〕で示される3′−デオキシ−
3′−フルオロ−4′−Ｏ−スルホニルカナマイシン
Ｂ誘導体を生成させ、次にこの式（）の化合物
を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl，Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式
【化】
〔式中、A′，Ｂ，Ｑ，Ｖ，Ｘ，Ｙ，及びＤは前
記と同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン
化生成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハ
ロ基(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロオキシカナマイシンＢ保護
誘導体を生成し、さらに残留のアミノ保護基
（A′，Ｂ，Ｑ）ならびにヒドロキシル保護基
（Ｖ，Ｘ，Ｙ）を公知の脱保護法で脱離すること
を特徴とする、次式
記と同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン
化生成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハ
ロ基(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロオキシカナマイシンＢ保護
誘導体を生成し、さらに残留のアミノ保護基
（A′，Ｂ，Ｑ）ならびにヒドロキシル保護基
（Ｖ，Ｘ，Ｙ）を公知の脱保護法で脱離すること
を特徴とする、次式
【化】
で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢの製造法が提供される。 第３の本発明の方法において、出発化合物とし
て用いる一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−
6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイシンＢ保
護誘導体におけるアミノ保護基Ｂ、ならびにヒド
ロキシル保護基V′，Ｘ及びＹは、夫々に、第２
の本発明の方法で出発化合物として用いた一般式
（）の3′−ジデオキシ−3′−フルオロ−4′−Ｏ−
スルホニルカナマイシンＢ保護誘導体におけるア
ミノ保護基Ｂ、ならびにヒドロキシル保護基V′、
Ｘ及びＹと夫々に同じものでよい。但しV′は水
素原子でもよい、即ち2″−ヒドロキシル基は保護
していないでもよい。3′−Ｏ−スルホニル基(Z)は
炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、例えばメ
タンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニ
ル基；アラルキルスルホニル基、例えばベンジル
スルホニル基；アリールスルホニル基、例えばト
シル基でありうるが、ベンジルスルホニル基であ
るのが好ましい。 一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−カナマイ
シンＢ誘導体とメタノール又はエタノール又はベ
ンジルアルコールの存在下に水酸化ナトリウムの
如き水酸化アルカリ金属との反応は無水条件下で
行われる。水酸化アルカリ金属はカナマイシンＢ
化合物（）の１モル当りに２〜10モル比で且つ
反応媒質中で１〜５重量％の濃度で用いるのが好
ましい。反応温度は０℃ないし反応媒質の還流温
度までの範囲でありうる。反応時間は５分間以上
あればよく、時間が長引いても、望ましくない副
生物は余り生じないけれども、所望の2′，3′−エ
ピミノ化生成物（）の6′−アミノ基に結合した
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基、等（A′）が脱離しない程度の反応条件を用
いるのがよい。 第３の本発明方法において、中間体として生成
した一般式（）の2′，3′−エピミノ化生成物と
式（）のアルカリ金属水素ジ弗化物とを反応す
る工程を次に行う。この工程で用いるべきアルカ
リ金属水素ジ弗化物（）はNaHF2，KHF2又
はLiHF2でありうるが、KHF2が好ましい。この
反応は、反応に適当な乾燥した有機溶媒中で行い
うるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル又はスルホランの如き極
性有機溶媒中で行うのが好ましい。ジメチルホル
ムアミドが最も適する。使用する有機溶媒の種類
によつては、所望の反応が進まないことがある。
反応は加熱下に行われ、反応温度は120〜200℃の
範囲が適当である。150〜160℃の範囲内であるの
が好ましい。 上記の反応によつて式（）の3′−デオキシ−
3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体が生成さ
れる。これの採取は反応液を酢酸エチルの如き適
当な有機溶媒で抽出し、さらにシリカゲル・カラ
ムクロマトグラフイーで分離、精製して行われ
る。 得られた式（）の化合物の2″−ヒドロキシル
基が未保護である場合（すなわちV′＝水素の場
合）には、ピリジンの存在下に無水のジメチルス
ルホキシド中で1.5〜５モル比のＮ−アセチルイ
ミダゾール又はＮ−ベンゾイルイミダゾール又は
ベンゾイルクロライドと０〜50℃の温度で反応さ
せると、化合物（）の4′−ヒドロキシル基をア
セチル化又はベンゾイル化することなく2″−ヒド
ロキシル基のみを選択的にアセチル化又はベンゾ
イル化することにより2″−ヒドロキシル基を保護
できる（ヒドロキシル保護基V′の導入）。 その後、式（）又は（′）のスルホニル化
剤を反応させる工程を行う。 これには、式（）の3′−デオキシ−3′−フル
オロカナマイシンＢ保護物質をピリジン等の有機
溶媒に溶解し、式（）のスルホン酸ハライド
RSO2D′特にアリールスルホン酸ハライド又はこ
れに対応する（′）のスルホン酸無水物、特に
アリールスルホン酸無水物を作用せしめると、
4′位水酸基の選択的スルホニル化が行われ、式
（′）の物質が得られる。この選択的4′−Ｏ−ス
ルホニル化反応の溶媒としてはピリジンが最適で
あるが、一般的にはピコリン、Ｎ−アルキルモル
ホリン、トリエチルアミン等の有機塩基性物質を
含む溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、クロロホ
ルム、ベンゼン、スルホラン等原料物質を溶解乃
至部分的に溶解せしめるアプロテイツクな中性溶
媒なら何れも使用できる。上記のスルホン酸ハラ
イド又は対応の酸無水物の使用量はカナマイシン
Ｂ誘導体に対して１〜５モル比が適当である。 使用される具体的なスルホニル化試薬としては
塩化トシル、トシル酸無水物、塩化ベンジルスル
ホニル、塩化メタンスルホニル等であるのが好ま
しい。4′−Ｏ−スルホニル化の反応温度は−40℃
〜100℃の範囲であるが−20℃〜25℃が通常は最
適である。反応時間は30分〜２日が適当である。 第３の本発明の方法において、こうして中間体
として生成した式（′）の4′−Ｏ−スルホニル
化生成物と式（）の金属ハライドとの反応工
程、さらに4′位ハロ基の還元的脱除工程、ならび
に、その後に、行われる脱保護工程は第２の本発
明の方法における対応の工程と同じ要領で実施で
きる。 次に本発明を実施例について説明する。これら
の例で示された式において、Acはアセチル基、
Bzはベンゾイル基、Cbmはメトキシカルボニル
基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Tsはト
シル基、Besはベンジルスルホニル基、Tflはト
リフルオロメタンスルホニル基、Msはメシル基
を表わす。 実施例 １ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ，6′−Ｎ−カルボ
ニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，
３，2′3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
〔前出の化合物(b)〕の生成
ナマイシンＢの製造法が提供される。 第３の本発明の方法において、出発化合物とし
て用いる一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−
6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイシンＢ保
護誘導体におけるアミノ保護基Ｂ、ならびにヒド
ロキシル保護基V′，Ｘ及びＹは、夫々に、第２
の本発明の方法で出発化合物として用いた一般式
（）の3′−ジデオキシ−3′−フルオロ−4′−Ｏ−
スルホニルカナマイシンＢ保護誘導体におけるア
ミノ保護基Ｂ、ならびにヒドロキシル保護基V′、
Ｘ及びＹと夫々に同じものでよい。但しV′は水
素原子でもよい、即ち2″−ヒドロキシル基は保護
していないでもよい。3′−Ｏ−スルホニル基(Z)は
炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、例えばメ
タンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニ
ル基；アラルキルスルホニル基、例えばベンジル
スルホニル基；アリールスルホニル基、例えばト
シル基でありうるが、ベンジルスルホニル基であ
るのが好ましい。 一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−カナマイ
シンＢ誘導体とメタノール又はエタノール又はベ
ンジルアルコールの存在下に水酸化ナトリウムの
如き水酸化アルカリ金属との反応は無水条件下で
行われる。水酸化アルカリ金属はカナマイシンＢ
化合物（）の１モル当りに２〜10モル比で且つ
反応媒質中で１〜５重量％の濃度で用いるのが好
ましい。反応温度は０℃ないし反応媒質の還流温
度までの範囲でありうる。反応時間は５分間以上
あればよく、時間が長引いても、望ましくない副
生物は余り生じないけれども、所望の2′，3′−エ
ピミノ化生成物（）の6′−アミノ基に結合した
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基、等（A′）が脱離しない程度の反応条件を用
いるのがよい。 第３の本発明方法において、中間体として生成
した一般式（）の2′，3′−エピミノ化生成物と
式（）のアルカリ金属水素ジ弗化物とを反応す
る工程を次に行う。この工程で用いるべきアルカ
リ金属水素ジ弗化物（）はNaHF2，KHF2又
はLiHF2でありうるが、KHF2が好ましい。この
反応は、反応に適当な乾燥した有機溶媒中で行い
うるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル又はスルホランの如き極
性有機溶媒中で行うのが好ましい。ジメチルホル
ムアミドが最も適する。使用する有機溶媒の種類
によつては、所望の反応が進まないことがある。
反応は加熱下に行われ、反応温度は120〜200℃の
範囲が適当である。150〜160℃の範囲内であるの
が好ましい。 上記の反応によつて式（）の3′−デオキシ−
3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体が生成さ
れる。これの採取は反応液を酢酸エチルの如き適
当な有機溶媒で抽出し、さらにシリカゲル・カラ
ムクロマトグラフイーで分離、精製して行われ
る。 得られた式（）の化合物の2″−ヒドロキシル
基が未保護である場合（すなわちV′＝水素の場
合）には、ピリジンの存在下に無水のジメチルス
ルホキシド中で1.5〜５モル比のＮ−アセチルイ
ミダゾール又はＮ−ベンゾイルイミダゾール又は
ベンゾイルクロライドと０〜50℃の温度で反応さ
せると、化合物（）の4′−ヒドロキシル基をア
セチル化又はベンゾイル化することなく2″−ヒド
ロキシル基のみを選択的にアセチル化又はベンゾ
イル化することにより2″−ヒドロキシル基を保護
できる（ヒドロキシル保護基V′の導入）。 その後、式（）又は（′）のスルホニル化
剤を反応させる工程を行う。 これには、式（）の3′−デオキシ−3′−フル
オロカナマイシンＢ保護物質をピリジン等の有機
溶媒に溶解し、式（）のスルホン酸ハライド
RSO2D′特にアリールスルホン酸ハライド又はこ
れに対応する（′）のスルホン酸無水物、特に
アリールスルホン酸無水物を作用せしめると、
4′位水酸基の選択的スルホニル化が行われ、式
（′）の物質が得られる。この選択的4′−Ｏ−ス
ルホニル化反応の溶媒としてはピリジンが最適で
あるが、一般的にはピコリン、Ｎ−アルキルモル
ホリン、トリエチルアミン等の有機塩基性物質を
含む溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、クロロホ
ルム、ベンゼン、スルホラン等原料物質を溶解乃
至部分的に溶解せしめるアプロテイツクな中性溶
媒なら何れも使用できる。上記のスルホン酸ハラ
イド又は対応の酸無水物の使用量はカナマイシン
Ｂ誘導体に対して１〜５モル比が適当である。 使用される具体的なスルホニル化試薬としては
塩化トシル、トシル酸無水物、塩化ベンジルスル
ホニル、塩化メタンスルホニル等であるのが好ま
しい。4′−Ｏ−スルホニル化の反応温度は−40℃
〜100℃の範囲であるが−20℃〜25℃が通常は最
適である。反応時間は30分〜２日が適当である。 第３の本発明の方法において、こうして中間体
として生成した式（′）の4′−Ｏ−スルホニル
化生成物と式（）の金属ハライドとの反応工
程、さらに4′位ハロ基の還元的脱除工程、ならび
に、その後に、行われる脱保護工程は第２の本発
明の方法における対応の工程と同じ要領で実施で
きる。 次に本発明を実施例について説明する。これら
の例で示された式において、Acはアセチル基、
Bzはベンゾイル基、Cbmはメトキシカルボニル
基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Tsはト
シル基、Besはベンジルスルホニル基、Tflはト
リフルオロメタンスルホニル基、Msはメシル基
を表わす。 実施例 １ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4′−Ｏ，6′−Ｎ−カルボ
ニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，
３，2′3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
〔前出の化合物(b)〕の生成
【化】
6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ
−トシルカナマイシンＢ〔すなわち、前出の化合
物(a)〕の1.58ｇを無水ジメチルスルホキシドとピ
リジンとの混液（９：１）7.9mlに溶解し、Ｎ−
アセチルイミダゾール
クロヘキシリデン−１，2′，３，3″−テトラ−Ｎ
−トシルカナマイシンＢ〔すなわち、前出の化合
物(a)〕の1.58ｇを無水ジメチルスルホキシドとピ
リジンとの混液（９：１）7.9mlに溶解し、Ｎ−
アセチルイミダゾール
【式】）の0.58
ｇを加え、室温にて24時間放置して2″−ヒドロキ
シル基をアセチル化した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム液160mlに投入し、析出した沈澱を
取、水洗後に乾燥すると、表題化合物(b)の1.6ｇ
を得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−3′−Ｏ−ベンジルスルホ
ニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ−カルボニル−4″，6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物（Ｃ
−１）という〕の生成
シル基をアセチル化した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム液160mlに投入し、析出した沈澱を
取、水洗後に乾燥すると、表題化合物(b)の1.6ｇ
を得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−3′−Ｏ−ベンジルスルホ
ニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ−カルボニル−4″，6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物（Ｃ
−１）という〕の生成
【化】
前項(A)で得た化合物(b)の115mgを無水ピリジン
２mlに溶解し、塩化ベンジルスルホニル27mgを加
え、−20℃にて５時間反応せしめて3′−Ｏ−ベン
ジルスルホニル化した。少量の水（0.02ml）を加
えて後、反応液を濃縮し残渣を大量の水で洗滌後
に乾燥すると、無色固体として表題化合物（ｃ−
１）の125mgを得た。 (C) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカルボニル
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−2′，3′−（Ｎ
−トシル）エピミノカナマイシンＢ〔化合物
（ｄ−１）という〕の生成
２mlに溶解し、塩化ベンジルスルホニル27mgを加
え、−20℃にて５時間反応せしめて3′−Ｏ−ベン
ジルスルホニル化した。少量の水（0.02ml）を加
えて後、反応液を濃縮し残渣を大量の水で洗滌後
に乾燥すると、無色固体として表題化合物（ｃ−
１）の125mgを得た。 (C) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカルボニル
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−2′，3′−（Ｎ
−トシル）エピミノカナマイシンＢ〔化合物
（ｄ−１）という〕の生成
【化】
前記(B)で得られた化合物（ｃ−１）の140mgを
0.5M水酸化ナトリウムを含む無水メタノールの
3.2mlに溶解し、室温にて３時間反応せしめた。
反応液を中性まで1M塩酸で中和後に濃縮し、残
渣を大量の水で水洗し乾燥すると、無色固体とし
て表題化合物（ｄ−１）の117mgを得た。 (D) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボ
ニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｅ−１）という〕の生
成
0.5M水酸化ナトリウムを含む無水メタノールの
3.2mlに溶解し、室温にて３時間反応せしめた。
反応液を中性まで1M塩酸で中和後に濃縮し、残
渣を大量の水で水洗し乾燥すると、無色固体とし
て表題化合物（ｄ−１）の117mgを得た。 (D) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボ
ニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｅ−１）という〕の生
成
【式】
前項(C)で得られた化合物（ｄ−１）の116.4mg
をジメチルホルムアミド2.3mlに溶解し、フツ化
水素カリウム（KHF2）の37mgを加え、150℃で
２時間撹拌下に反応した。反応液を冷却し、飽和
炭酸水素ナトリウム液47mlにあけ、沈澱を取
し、水洗した。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ワコールゲルＣ−2006ｇ、クロロホ
ルム−メタノール（30：１）で展開）にかけ化合
物（ｅ−１）を主成分とに含む淡黄色固体として
粗製の化合物（ｅ−１）の75.7mgを得た。本物質
は夫々の混成成分に分離できなかつたが、その
19F−NMRスペクトル（重ピリジン内、CFCl3内
部標準）において−193.4ppmに3′−Ｆに由来す
る明瞭がダブルトリプレツト（JF.H-355H2，JF,H-2
＝JF.H-4＝12H2）を認めた。 (E) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−
Ｎ−メトキシカルボニル−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物（ｊ
−１）という〕の生成 前項(D)で得られた化合物（ｅ−１）の244mg
（0.197ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド
（DMSO）−ピリジン（９：１）の混液の1.22mlに
溶解し、Ｎ−アセチルイミダゾール86.6mg
（0.786ミリモル）を加え室温で72時間反応させ
た。反応液に水0.07mlを加えて反応を停止させた
後、反応液を飽和重曹水120mlに加え、生じた白
色沈澱を取、水洗し、減圧乾燥後にエーテル洗
浄し、減圧乾燥すると250.3mgの淡黄色固体とし
て化合物（ｊ−１）を得た（収率99％）。 1H−NMR（ピリジン−d5中）：5.20（dt，1H，
JH-3′,F52，J3′,4′＝J3′,2′＝9.2
Hz，Ｈ−3′）。(F) 2″−Ｏ−
アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキ
シカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−
トシル−4′−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニ
ルカナマイシンＢ〔化合物（ｋ−１）という〕
の生成
をジメチルホルムアミド2.3mlに溶解し、フツ化
水素カリウム（KHF2）の37mgを加え、150℃で
２時間撹拌下に反応した。反応液を冷却し、飽和
炭酸水素ナトリウム液47mlにあけ、沈澱を取
し、水洗した。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ワコールゲルＣ−2006ｇ、クロロホ
ルム−メタノール（30：１）で展開）にかけ化合
物（ｅ−１）を主成分とに含む淡黄色固体として
粗製の化合物（ｅ−１）の75.7mgを得た。本物質
は夫々の混成成分に分離できなかつたが、その
19F−NMRスペクトル（重ピリジン内、CFCl3内
部標準）において−193.4ppmに3′−Ｆに由来す
る明瞭がダブルトリプレツト（JF.H-355H2，JF,H-2
＝JF.H-4＝12H2）を認めた。 (E) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−
Ｎ−メトキシカルボニル−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合物（ｊ
−１）という〕の生成 前項(D)で得られた化合物（ｅ−１）の244mg
（0.197ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド
（DMSO）−ピリジン（９：１）の混液の1.22mlに
溶解し、Ｎ−アセチルイミダゾール86.6mg
（0.786ミリモル）を加え室温で72時間反応させ
た。反応液に水0.07mlを加えて反応を停止させた
後、反応液を飽和重曹水120mlに加え、生じた白
色沈澱を取、水洗し、減圧乾燥後にエーテル洗
浄し、減圧乾燥すると250.3mgの淡黄色固体とし
て化合物（ｊ−１）を得た（収率99％）。 1H−NMR（ピリジン−d5中）：5.20（dt，1H，
JH-3′,F52，J3′,4′＝J3′,2′＝9.2
Hz，Ｈ−3′）。(F) 2″−Ｏ−
アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキ
シカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−
トシル−4′−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニ
ルカナマイシンＢ〔化合物（ｋ−１）という〕
の生成
【化】
前項(E)で得られた化合物（ｊ−１）の250.3mg
（0.195ミリモル）を無水ジクロルメタン５mlに溶
解し、無水ピリジン0.12mlを加え、−20℃で撹拌
下に無水トリフルオロメタンスルホン酸0.13ml
（化合物（ｊ−１）に対して４モル比）を加えた。
2.5時間後、反応液に水0.07mlを加えて反応を停
止させ、クロロホルム20mlを加え、得られた溶液
を順次に飽和重曹水５％重硫酸カリウム水、水で
洗浄し、芒硝で乾燥後、濃縮乾固すると288.8mg
の不安定な固定として表題化合物（ｋ−１）を得
た。 (G) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′，4′−ジデオキシ−4′−エピ−ク
ロロ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボ
ニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｌ−１）という〕の生
成。
（0.195ミリモル）を無水ジクロルメタン５mlに溶
解し、無水ピリジン0.12mlを加え、−20℃で撹拌
下に無水トリフルオロメタンスルホン酸0.13ml
（化合物（ｊ−１）に対して４モル比）を加えた。
2.5時間後、反応液に水0.07mlを加えて反応を停
止させ、クロロホルム20mlを加え、得られた溶液
を順次に飽和重曹水５％重硫酸カリウム水、水で
洗浄し、芒硝で乾燥後、濃縮乾固すると288.8mg
の不安定な固定として表題化合物（ｋ−１）を得
た。 (G) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′，4′−ジデオキシ−4′−エピ−ク
ロロ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボ
ニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシルカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｌ−１）という〕の生
成。
【化】
前項(F)で得られた化合物（ｋ−１）の288.8mg
を無水ジメチルホルムアミド（DMF）5.8mlに溶
解し、塩化リチウム86.5mg（化合物（ｋ−１）に
対して10モル比）を加え、50℃で５分間撹拌し
た。反応液を水116mlに投入し、生じた淡黄色沈
澱を取、水洗し、減圧乾燥し、252mgの固体と
して表題化合物（ｌ−１）の粗製物を得た。この
物質はこれ以上は精製せずに次段の反応工程で用
いた。 (H) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ
−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，３，2′，
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）という〕の生成
を無水ジメチルホルムアミド（DMF）5.8mlに溶
解し、塩化リチウム86.5mg（化合物（ｋ−１）に
対して10モル比）を加え、50℃で５分間撹拌し
た。反応液を水116mlに投入し、生じた淡黄色沈
澱を取、水洗し、減圧乾燥し、252mgの固体と
して表題化合物（ｌ−１）の粗製物を得た。この
物質はこれ以上は精製せずに次段の反応工程で用
いた。 (H) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ
−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，３，2′，
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）という〕の生成
【化】
前項(G)で得られた化合物（ｌ−１）の粗製物
72.4mgをジオキサン1.45mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル4.5mg（化合物（ｌ−
１）に対し0.5モル比）、トリブチル錫ハイドライ
ド81mg（５モル比）を加え、窒素下に80℃で撹拌
した。５分後にα，α′−アゾビスイソブチロニト
リル4.5mg、トリブチル錫ハイドライド81mgを追
加して還元反応を行つた。40分後反応液を減圧濃
縮し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）3.6ｇの
カラムにチヤージし、カラムをクロロホルム110
mlで洗浄後、クロロホルム−アセトン（２：１）
で溶出した。相当するフラクシヨンを減圧濃縮
し、59.8mgの粗生成物を得た。この粗生成物をク
ロロホルム−アセトン（２：１）の混液にとか
し、ワコーゲルＣ−200（３ｇ）のカラムにかけ、
クロロホルム−アセトン（２：１）で溶出して精
製した。溶出液の溶出量3.5ml目から９ml目まで
の部分を取り、減圧下に濃縮乾固すると、48.5mg
の白色固体として表題化合物（ｍ−１）が得られ
た。化合物（ｋ−１）からの収率66％。 1H−NMR（ピリジン−d5中）：δ3.61（ｓ，3H，
CH3O・CO），5.15（ｍ，1H，
Ｈ−3′）。 (I) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ〔化合物(I)〕の生成 前項(H)で得られた化合物（ｍ−１）、すなわち
Ｎ，Ｏ−保護された3′−フルオロ−3′−4′−ジデ
オキシカナマイシンＢを、後記の相継ぐ脱保護段
階にかけた。すなわち、化合物（ｍ−１）の48.5
mg無水テトラヒドロフラン（THF）にとかした
溶液を、金属ナトリウム約80mgを溶解、含有する
液体アンモニア約15ml（−50℃に冷却）に撹拌下
に加え、−50℃で10分間反応させることによつて
化合物（ｍ−１）からトシル基を脱離させた。そ
の反応液にメタノールを加えて、ナトリウム・ラ
ジカルを消去し、混合物を室温に戻してアンモニ
アを蒸発させ、得られたシロツプ状残留物を濃縮
乾固すると、2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−3′，4′−ジデオキシ−3′−フ
ルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボニル基カナマイ
シンＢから主としてなる白色固体が得られた。 この白色固体に水3.5mlを加えると、残留した
水酸化ナトリウムのため強アルカリ性の水溶液が
得られる。これを80℃に加温して２時間加水分解
反応を起させると、上記の化合物からメトキシカ
ルボニル基（Cbm）及びアセチル（Ac）が脱離
される。こうして部分脱保護基として生成された
4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢを含む反応
液を室温に冷却し、酸性のイオン交換樹脂ダウエ
ツクス（Dowex）50W×２（H+型200〜400メツ
シユ）の６mlを加えて前記の部分脱保護体を樹脂
に吸着させた。これによつて、Naイオン反応液
から除去され、また加水分解が起り、前記の部分
脱保護体からシクロヘキシリデン基が脱離されて
3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂを生成する。この目的生成物を吸着、含有して
いる樹脂ごと同一の樹脂２mlのカラムの上部に加
え、水（40ml）で洗つた後、1M−アンモニア水
にて溶出し、ニンヒドリン陽性部分を集め濃縮乾
固した。得られた粗生成物（23.2mg）を水10ml）
にとかし、さらにCM−セフアデツクスＣ−25
（NH+ 4型）の10mlカラムにチヤージ後、カラムを
水洗（50ml）し、0.05M→0.15Mアンモニア水に
よりグラジエント溶出し、ニンヒドリン陽性フラ
クシヨンを合わせて濃縮乾固し10.4mgの淡黄色固
体として式（）の3′，4′−ジデオキシ−3′−フ
ルオロカナマイシンＢを得た（一炭酸塩として収
率51％）。 〔α〕24 D＋123゜（cl，水）。 1NMR（20％ND3含有D2O）：δ1.58（quintet，
1H，Ｈ−4′ax），2.21（ｍ，1H，Ｈ−
4′eq），4.73（ddt，1H，Ｈ−3′），5.37
（ｔ，1H，Ｈ−1′）；JH-1′，Ｆ＝４，
JH-3′，Ｆ＝51.5Hz。 本化合物の 1H−NMRチヤートは添付図面の
第１図に示す。 実施例 ２ (A) 4″，6″−Ｏ−イソプロピリデン−6′−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−ベンジルスルホニル−3′−デオキシ
−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（ｅ−
２）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−イソプロピリデン−
１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ベンジルスルホニ
ルカナマイシンＢ〔化合物（ｃ−２）という〕を
ベンジルアルコールの存在下に水酸化ナトリウム
で処理して生成されて且つ下記の式
72.4mgをジオキサン1.45mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル4.5mg（化合物（ｌ−
１）に対し0.5モル比）、トリブチル錫ハイドライ
ド81mg（５モル比）を加え、窒素下に80℃で撹拌
した。５分後にα，α′−アゾビスイソブチロニト
リル4.5mg、トリブチル錫ハイドライド81mgを追
加して還元反応を行つた。40分後反応液を減圧濃
縮し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200）3.6ｇの
カラムにチヤージし、カラムをクロロホルム110
mlで洗浄後、クロロホルム−アセトン（２：１）
で溶出した。相当するフラクシヨンを減圧濃縮
し、59.8mgの粗生成物を得た。この粗生成物をク
ロロホルム−アセトン（２：１）の混液にとか
し、ワコーゲルＣ−200（３ｇ）のカラムにかけ、
クロロホルム−アセトン（２：１）で溶出して精
製した。溶出液の溶出量3.5ml目から９ml目まで
の部分を取り、減圧下に濃縮乾固すると、48.5mg
の白色固体として表題化合物（ｍ−１）が得られ
た。化合物（ｋ−１）からの収率66％。 1H−NMR（ピリジン−d5中）：δ3.61（ｓ，3H，
CH3O・CO），5.15（ｍ，1H，
Ｈ−3′）。 (I) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ〔化合物(I)〕の生成 前項(H)で得られた化合物（ｍ−１）、すなわち
Ｎ，Ｏ−保護された3′−フルオロ−3′−4′−ジデ
オキシカナマイシンＢを、後記の相継ぐ脱保護段
階にかけた。すなわち、化合物（ｍ−１）の48.5
mg無水テトラヒドロフラン（THF）にとかした
溶液を、金属ナトリウム約80mgを溶解、含有する
液体アンモニア約15ml（−50℃に冷却）に撹拌下
に加え、−50℃で10分間反応させることによつて
化合物（ｍ−１）からトシル基を脱離させた。そ
の反応液にメタノールを加えて、ナトリウム・ラ
ジカルを消去し、混合物を室温に戻してアンモニ
アを蒸発させ、得られたシロツプ状残留物を濃縮
乾固すると、2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−3′，4′−ジデオキシ−3′−フ
ルオロ−6′−Ｎ−メトキシカルボニル基カナマイ
シンＢから主としてなる白色固体が得られた。 この白色固体に水3.5mlを加えると、残留した
水酸化ナトリウムのため強アルカリ性の水溶液が
得られる。これを80℃に加温して２時間加水分解
反応を起させると、上記の化合物からメトキシカ
ルボニル基（Cbm）及びアセチル（Ac）が脱離
される。こうして部分脱保護基として生成された
4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢを含む反応
液を室温に冷却し、酸性のイオン交換樹脂ダウエ
ツクス（Dowex）50W×２（H+型200〜400メツ
シユ）の６mlを加えて前記の部分脱保護体を樹脂
に吸着させた。これによつて、Naイオン反応液
から除去され、また加水分解が起り、前記の部分
脱保護体からシクロヘキシリデン基が脱離されて
3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイシン
Ｂを生成する。この目的生成物を吸着、含有して
いる樹脂ごと同一の樹脂２mlのカラムの上部に加
え、水（40ml）で洗つた後、1M−アンモニア水
にて溶出し、ニンヒドリン陽性部分を集め濃縮乾
固した。得られた粗生成物（23.2mg）を水10ml）
にとかし、さらにCM−セフアデツクスＣ−25
（NH+ 4型）の10mlカラムにチヤージ後、カラムを
水洗（50ml）し、0.05M→0.15Mアンモニア水に
よりグラジエント溶出し、ニンヒドリン陽性フラ
クシヨンを合わせて濃縮乾固し10.4mgの淡黄色固
体として式（）の3′，4′−ジデオキシ−3′−フ
ルオロカナマイシンＢを得た（一炭酸塩として収
率51％）。 〔α〕24 D＋123゜（cl，水）。 1NMR（20％ND3含有D2O）：δ1.58（quintet，
1H，Ｈ−4′ax），2.21（ｍ，1H，Ｈ−
4′eq），4.73（ddt，1H，Ｈ−3′），5.37
（ｔ，1H，Ｈ−1′）；JH-1′，Ｆ＝４，
JH-3′，Ｆ＝51.5Hz。 本化合物の 1H−NMRチヤートは添付図面の
第１図に示す。 実施例 ２ (A) 4″，6″−Ｏ−イソプロピリデン−6′−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，３，2′，3″−テ
トラ−Ｎ−ベンジルスルホニル−3′−デオキシ
−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（ｅ−
２）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−イソプロピリデン−
１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ベンジルスルホニ
ルカナマイシンＢ〔化合物（ｃ−２）という〕を
ベンジルアルコールの存在下に水酸化ナトリウム
で処理して生成されて且つ下記の式
【化】
で示される6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１，３，3″−トリ−Ｎ−ベンジルスルホニル−
2′，3′−（Ｎ−ベンジルスルホニル）エピミノ−
3′−デオキシ−3′−エピ−4″，6″−Ｏ−イソプロ
ピリデン−カナマイシンＢ〔化合物（ｄ−２）と
いう〕の80mgをジメチルホルムアミド1.5mlに溶
解し、フツ化水素カリウム（KHF2）の25mgを加
え、150゜で２時間撹拌して反応した。反応液を以
後、実施例１(D)と同様に処理すると、表題化合物
（ｅ−２）粗製物44mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−ベンゾイル−6′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−
ベンジルスルホニル−3′−デオキシ−3′−フル
オロ−4″，6″−Ｏ−イソプロピリデンカナマイ
シンＢ〔化合物（ｊ−２）という〕の生成
１，３，3″−トリ−Ｎ−ベンジルスルホニル−
2′，3′−（Ｎ−ベンジルスルホニル）エピミノ−
3′−デオキシ−3′−エピ−4″，6″−Ｏ−イソプロ
ピリデン−カナマイシンＢ〔化合物（ｄ−２）と
いう〕の80mgをジメチルホルムアミド1.5mlに溶
解し、フツ化水素カリウム（KHF2）の25mgを加
え、150゜で２時間撹拌して反応した。反応液を以
後、実施例１(D)と同様に処理すると、表題化合物
（ｅ−２）粗製物44mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−ベンゾイル−6′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−
ベンジルスルホニル−3′−デオキシ−3′−フル
オロ−4″，6″−Ｏ−イソプロピリデンカナマイ
シンＢ〔化合物（ｊ−２）という〕の生成
【化】
前項(A)で得た化合物（ｅ−２）の600mgを無水
ピリジン1.5mlに溶解し、ベンゾイルクロライド
14.3mgを加え、室温で一夜放置した。反応液に水
0.02mlを加えて後、飽和重曹水50ml中に投入し生
じた沈澱を取し乾燥した。この固体を展開系ク
ロロホルムによりシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製し、固体として表題化合物の82.2mg
（76％）を得た。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(B)で得られた化合物（ｊ−２）の粗製物の
120mgを、無水ジクロロメタン３mlに溶解し、無
水ピリジン0.06mlを加え、−20℃にて無水トリフ
ロロメタンスルホン酸0.06mlを加えた。以下実施
例１(F)と同様に処理すると、相当する不安定な
4′−Ｏ−トリフロロメチルスルホニル体（粗製
物）の123mgが得られた。これを無水DMF2.5ml
に溶解し、塩化リチウム35mgを加え、実施例１(G)
と同様に処理すると、相当する4′−エピクロロ体
（粗製物）105mgが得られた。これをジオキサン２
mlに溶解し、α，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル７mg、トリブチルチンハイドライド210mgを加
え、実施例１(H)と同様に処理すると、相当する
4′−デオキシ体69mgを得た。これを−50℃に冷却
した液体アンモニア約15ml中ナトリウム約80mgで
処理して脱ベンジルスルホニル化及び脱ベンジル
オキシカルボニル化する。以下、実施例１(I)と全
く同様に処理すると、目的生成物の3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢの11.0mgを
得た。一炭酸塩として化合物（ｊ−２）からの収
率24％。 実施例 ３ (A) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−6′−Ｎ−
メトキシカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ
−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−3′−デ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物
（ｅ−３）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニルカナマイシンＢ〔化合物（ｃ−３）
という〕を無水メタノール中水酸化ナトリウムで
処理して生成されて且つ下記の式
ピリジン1.5mlに溶解し、ベンゾイルクロライド
14.3mgを加え、室温で一夜放置した。反応液に水
0.02mlを加えて後、飽和重曹水50ml中に投入し生
じた沈澱を取し乾燥した。この固体を展開系ク
ロロホルムによりシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製し、固体として表題化合物の82.2mg
（76％）を得た。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(B)で得られた化合物（ｊ−２）の粗製物の
120mgを、無水ジクロロメタン３mlに溶解し、無
水ピリジン0.06mlを加え、−20℃にて無水トリフ
ロロメタンスルホン酸0.06mlを加えた。以下実施
例１(F)と同様に処理すると、相当する不安定な
4′−Ｏ−トリフロロメチルスルホニル体（粗製
物）の123mgが得られた。これを無水DMF2.5ml
に溶解し、塩化リチウム35mgを加え、実施例１(G)
と同様に処理すると、相当する4′−エピクロロ体
（粗製物）105mgが得られた。これをジオキサン２
mlに溶解し、α，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル７mg、トリブチルチンハイドライド210mgを加
え、実施例１(H)と同様に処理すると、相当する
4′−デオキシ体69mgを得た。これを−50℃に冷却
した液体アンモニア約15ml中ナトリウム約80mgで
処理して脱ベンジルスルホニル化及び脱ベンジル
オキシカルボニル化する。以下、実施例１(I)と全
く同様に処理すると、目的生成物の3′，4′−ジデ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢの11.0mgを
得た。一炭酸塩として化合物（ｊ−２）からの収
率24％。 実施例 ３ (A) 4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−6′−Ｎ−
メトキシカルボニル−１，３，2′，3″−テトラ
−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−3′−デ
オキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物
（ｅ−３）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニルカナマイシンＢ〔化合物（ｃ−３）
という〕を無水メタノール中水酸化ナトリウムで
処理して生成されて且つ下記の式
【化】
で示される4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
3′−デオキシ−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカル
ボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニル−2′，3′−（Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニル）エピミノカナマイシンＢ〔化合
物（ｄ−３）という〕の110mgをジメチルホルム
アミド2.5mlに溶解する。この溶解にフツ化水素
カリウム40mgを加え150℃で２時間撹拌して反応
させた。反応液を以後、実施例１(D)と同様に処理
すると、表題化合物（ｅ−３）の粗製物72mgを得
た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−トリフルオロメチルスル
ホニル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ〔化合物（ｊ−３）という〕の生成
3′−デオキシ−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカル
ボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニル−2′，3′−（Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニル）エピミノカナマイシンＢ〔化合
物（ｄ−３）という〕の110mgをジメチルホルム
アミド2.5mlに溶解する。この溶解にフツ化水素
カリウム40mgを加え150℃で２時間撹拌して反応
させた。反応液を以後、実施例１(D)と同様に処理
すると、表題化合物（ｅ−３）の粗製物72mgを得
た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−トリフルオロメチルスル
ホニル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ〔化合物（ｊ−３）という〕の生成
【化】
前項(A)で得た化合物（ｅ−３）の120mgを無水
DMSO−ピリジン（９：１）0.6mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール50mgを加え、実施例１(E)
と同様に処理すると表題化合物（ｊ−３）の119
mgが得られた。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(B)で得られた化合物（ｊ−３）の粗製物の
110mgをピリジン1.5mlに溶解し、メタンスルホニ
ルクロライド0.0285mlを加え、室温にて１夜放置
した。以下、実施例１(F)と同様に処理すると、相
当する4′−Ｏ−メシル体112mgが得られた。これ
をDMF2.5mlに溶解し、塩化リチウム30mgを加
え、70℃で３時間反応せしめた。以後実施例１(G)
と同様に処理後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開系クロロホルム−メタノール＝７：
１）で精製すると、相当する4′−エピクロロ体52
mgが得られた。これをジオキサン1.5mlに溶解し、
α，α′−アゾビスイソブチロニトリル５mg、トリ
ブチルチンハイドライド100mgを加え、実施例１
(H)と同様に処理すると、相当する4′−デオキシ体
31mgが得られた。これを実施例１(I)と同様に脱保
護処理すると、目的の3′，4′−ジデオキシ−3′−
フルオロカナマイシンＢの6.1mgが得られた。一
炭酸塩として化合物（ｊ−３）からの収率12.5％
を得た。 実施例 ４ (A) 4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ−エトキ
シカルボニル−3′−デオキシ−3′−フルオロ−
１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−メシルカナマイ
シンＢ〔化合物（ｅ−４）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−メシルカナマイシンＢ
〔化合物（ｃ−４）という〕を無水エタノール中
水酸化カリウムで処理して生成されて且つ下記の
式
DMSO−ピリジン（９：１）0.6mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール50mgを加え、実施例１(E)
と同様に処理すると表題化合物（ｊ−３）の119
mgが得られた。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(B)で得られた化合物（ｊ−３）の粗製物の
110mgをピリジン1.5mlに溶解し、メタンスルホニ
ルクロライド0.0285mlを加え、室温にて１夜放置
した。以下、実施例１(F)と同様に処理すると、相
当する4′−Ｏ−メシル体112mgが得られた。これ
をDMF2.5mlに溶解し、塩化リチウム30mgを加
え、70℃で３時間反応せしめた。以後実施例１(G)
と同様に処理後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開系クロロホルム−メタノール＝７：
１）で精製すると、相当する4′−エピクロロ体52
mgが得られた。これをジオキサン1.5mlに溶解し、
α，α′−アゾビスイソブチロニトリル５mg、トリ
ブチルチンハイドライド100mgを加え、実施例１
(H)と同様に処理すると、相当する4′−デオキシ体
31mgが得られた。これを実施例１(I)と同様に脱保
護処理すると、目的の3′，4′−ジデオキシ−3′−
フルオロカナマイシンＢの6.1mgが得られた。一
炭酸塩として化合物（ｊ−３）からの収率12.5％
を得た。 実施例 ４ (A) 4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ−エトキ
シカルボニル−3′−デオキシ−3′−フルオロ−
１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−メシルカナマイ
シンＢ〔化合物（ｅ−４）という〕の生成 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4′−Ｏ，6′−Ｎ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−メシルカナマイシンＢ
〔化合物（ｃ−４）という〕を無水エタノール中
水酸化カリウムで処理して生成されて且つ下記の
式
【化】
で示される4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−3′−デオ
キシ−3′−エピ−6′−Ｎ−エトキシカルボニル−
１，３，3″−トリ−Ｎ−メシル−2′−3′−（Ｎ−メ
シル）エピミノカナマイシンＢ〔化合物（ｄ−４）
という〕の45mgをジメチルホルムアミドの1.1ml
に溶解し、フツ化水素カリウム18mgを加え、150
℃で２時間撹拌して反応させた。その反応液を以
後、実施例１(D)と同様に処理すると、表題化合物
（ｅ−４）の粗製物の28mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ−エトキシカルボニル基−１，３，
2′，3″−テトラ−Ｎ−メシル−3′−デオキシ
3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（ｊ−４）
という〕の生成
キシ−3′−エピ−6′−Ｎ−エトキシカルボニル−
１，３，3″−トリ−Ｎ−メシル−2′−3′−（Ｎ−メ
シル）エピミノカナマイシンＢ〔化合物（ｄ−４）
という〕の45mgをジメチルホルムアミドの1.1ml
に溶解し、フツ化水素カリウム18mgを加え、150
℃で２時間撹拌して反応させた。その反応液を以
後、実施例１(D)と同様に処理すると、表題化合物
（ｅ−４）の粗製物の28mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ−エトキシカルボニル基−１，３，
2′，3″−テトラ−Ｎ−メシル−3′−デオキシ
3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合物（ｊ−４）
という〕の生成
【化】
前項(A)で得た化合物（ｅ−４）の120mgを無水
DMSO−ピリジン（９：１）0.6mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール50mgを加え、実施例１(E)
と同様に処理すると表題化合物（ｊ−４）の107
mgが得られた。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前記(B)で得られた化合物（ｊ−４）の粗製物の
100mgを無水ジクロルメタンとピリジン（10：１）
の混液７mlに加え、つぎに無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸0.08mlを加え、０℃で２時間撹拌し
反応せしめた。水0.03mlを加えて後クロロホルム
15mlを加え、溶液を順次５％硫酸水素カリウム
水、飽和重曹水、さらに水で洗浄し、芒硝で乾燥
後、濃縮乾固すると、不安定な4′−Ｏ−トリフル
オロメチルスルホニル体の73mg（粗製物）を得
た。これを無水DMF1.5mlに溶解し、塩化リチウ
ム23mgを加え、実施例１(G)と同様に処理すると、
相当する4′−エピクロロ体の61mg（粗製物）を得
た。これをジオキサン1.5mlに溶解し、α，α′−
アゾビスイソブチロニトリル５mg、トリブチルチ
ンハイドライド120mgを加え、実施例１(H)と同様
に処理すると、相当する4′−デオキシ体44mgが得
られた。これを実施例１(H)と同様に脱保護処理す
ると、目的の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ
カナマイシンＢの7.0mgが得られた。一炭酸塩と
して誘導体（ｊ−４）からの収率13.2％。 実施例 ５ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−4′−
Ｏ−メシル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ト
シル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシ
ンＢ〔化合物（ｋ−２）という〕の生成
DMSO−ピリジン（９：１）0.6mlに溶解し、Ｎ
−アセチルイミダゾール50mgを加え、実施例１(E)
と同様に処理すると表題化合物（ｊ−４）の107
mgが得られた。 (C) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前記(B)で得られた化合物（ｊ−４）の粗製物の
100mgを無水ジクロルメタンとピリジン（10：１）
の混液７mlに加え、つぎに無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸0.08mlを加え、０℃で２時間撹拌し
反応せしめた。水0.03mlを加えて後クロロホルム
15mlを加え、溶液を順次５％硫酸水素カリウム
水、飽和重曹水、さらに水で洗浄し、芒硝で乾燥
後、濃縮乾固すると、不安定な4′−Ｏ−トリフル
オロメチルスルホニル体の73mg（粗製物）を得
た。これを無水DMF1.5mlに溶解し、塩化リチウ
ム23mgを加え、実施例１(G)と同様に処理すると、
相当する4′−エピクロロ体の61mg（粗製物）を得
た。これをジオキサン1.5mlに溶解し、α，α′−
アゾビスイソブチロニトリル５mg、トリブチルチ
ンハイドライド120mgを加え、実施例１(H)と同様
に処理すると、相当する4′−デオキシ体44mgが得
られた。これを実施例１(H)と同様に脱保護処理す
ると、目的の3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロ
カナマイシンＢの7.0mgが得られた。一炭酸塩と
して誘導体（ｊ−４）からの収率13.2％。 実施例 ５ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−4′−
Ｏ−メシル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ト
シル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシ
ンＢ〔化合物（ｋ−２）という〕の生成
【化】
実施例１(E)で得られた化合物（ｊ−１）の27mg
を無水ジクロルメタン0.5mlに溶解し、無水ピリ
ジン0.014mlとメシルクロライド0.0065mlを加え
室温にて一夜放置した。以下、実施例１(F)と同様
に処理すると、表題化合物（ｋ−２）の固体26.5
mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−4′−エピ−ブロモ−3′−フルオロ−
カナマイシンＢ〔化合物（ｌ−２）という〕の
生成 前項(A)で得られた化合物（ｋ−２）の30.0mgを
無水DMF0.6mlに溶解し、臭化リチウム19mgを加
え50℃で１夜反応せしめた。反応液を水10mlに投
入し、生じた沈澱を実施例１(G)と同様に処理後シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開系クロ
ロホルムをアセトン（２：１））で精製すると、
固体として表題化合物（ｌ−２）の17.3mgを得
た。 (C) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）〕の生成 前項(B)で得られた化合物（ｌ−２）の35mg（粗
製物）を、ジオキサン１mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル2.3mg、トリブチルチ
ンハイドライド40mgを加え、以下、実施例１(H)と
同様に処理し、化合物（ｌ−２）の14.3mgを得
た。化合物（ｋ−２）からの収率43％。 (D) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(C)で得た化合物（ｍ−１）を実施例１(I)と
同様に脱保護のため処理すると、目的の表題化合
物が得られた。 実施例 ６ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−4′−
Ｏ−トシル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ト
シル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシ
ンＢ〔化合物（ｋ−３）という〕の生成 実施例１(E)で得られた化合物（ｊ−１）の26.5
mgをピリジン0.5mlに溶解し、トシルクロライド
19.7mgを加え、50℃にて一夜放置した。以下、実
施例１(F)と同様に処理すると表題化合物（ｋ−
３）の固体27.0mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−4′−エピ−ヨード−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｌ−３）という〕の生
成 前項(A)で得られた化合物（ｋ−３）の35mgを無
水DMF0.6mlに溶解し、沃化ナトリウム100mgを
加え50℃で10時間反応せしめた。反応液を水10ml
に投入し、生じた沈澱を実施例１(G)と同様に処理
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
系クロロホルム−アセトン（２：１）で精製する
と、表題化合物（ｌ−３）の固体13.9mgを得た。 (C) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）〕の生成 前項(B)で得られた化合物（ｌ−３）の40mg（粗
製物）を、ジオキサン１mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル2.3mg、トリブチルチ
ンハイドライド35mgを加え、以下、実施例１(H)と
同様に処理すると、表題化合物（ｍ−１）の16.4
mgを得た。化合物（ｋ−３）からの収率45％。 (D) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(C)で得た化合物（ｍ−１）を実施例１(I)と
同様に脱保護のため処理すると、目的の表題化合
物が得られた。
を無水ジクロルメタン0.5mlに溶解し、無水ピリ
ジン0.014mlとメシルクロライド0.0065mlを加え
室温にて一夜放置した。以下、実施例１(F)と同様
に処理すると、表題化合物（ｋ−２）の固体26.5
mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−4′−エピ−ブロモ−3′−フルオロ−
カナマイシンＢ〔化合物（ｌ−２）という〕の
生成 前項(A)で得られた化合物（ｋ−２）の30.0mgを
無水DMF0.6mlに溶解し、臭化リチウム19mgを加
え50℃で１夜反応せしめた。反応液を水10mlに投
入し、生じた沈澱を実施例１(G)と同様に処理後シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開系クロ
ロホルムをアセトン（２：１））で精製すると、
固体として表題化合物（ｌ−２）の17.3mgを得
た。 (C) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）〕の生成 前項(B)で得られた化合物（ｌ−２）の35mg（粗
製物）を、ジオキサン１mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル2.3mg、トリブチルチ
ンハイドライド40mgを加え、以下、実施例１(H)と
同様に処理し、化合物（ｌ−２）の14.3mgを得
た。化合物（ｋ−２）からの収率43％。 (D) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(C)で得た化合物（ｍ−１）を実施例１(I)と
同様に脱保護のため処理すると、目的の表題化合
物が得られた。 実施例 ６ (A) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−4′−
Ｏ−トシル−１，３，2′，3″−テトラ−Ｎ−ト
シル−3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシ
ンＢ〔化合物（ｋ−３）という〕の生成 実施例１(E)で得られた化合物（ｊ−１）の26.5
mgをピリジン0.5mlに溶解し、トシルクロライド
19.7mgを加え、50℃にて一夜放置した。以下、実
施例１(F)と同様に処理すると表題化合物（ｋ−
３）の固体27.0mgを得た。 (B) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−4′−エピ−ヨード−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ〔化合物（ｌ−３）という〕の生
成 前項(A)で得られた化合物（ｋ−３）の35mgを無
水DMF0.6mlに溶解し、沃化ナトリウム100mgを
加え50℃で10時間反応せしめた。反応液を水10ml
に投入し、生じた沈澱を実施例１(G)と同様に処理
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
系クロロホルム−アセトン（２：１）で精製する
と、表題化合物（ｌ−３）の固体13.9mgを得た。 (C) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−6′−Ｎ−メトキシカルボニル−１，
３，2′，3″−テトラ−Ｎ−トシル−3′，4′−ジ
デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＢ〔化合
物（ｍ−１）〕の生成 前項(B)で得られた化合物（ｌ−３）の40mg（粗
製物）を、ジオキサン１mlに溶解し、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル2.3mg、トリブチルチ
ンハイドライド35mgを加え、以下、実施例１(H)と
同様に処理すると、表題化合物（ｍ−１）の16.4
mgを得た。化合物（ｋ−３）からの収率45％。 (D) 3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢの生成 前項(C)で得た化合物（ｍ−１）を実施例１(I)と
同様に脱保護のため処理すると、目的の表題化合
物が得られた。
第１図は本発明の3′，4′−ジデオキシ−3′−フ
ルオロカナマイシンＢの水素核磁気共鳴スペクト
ル（ 1H−NMR）図を示す。
ルオロカナマイシンＢの水素核磁気共鳴スペクト
ル（ 1H−NMR）図を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 【化】 で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢ及びその酸付加塩。 ２ 次の一般式 【化】 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、Ａはメトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基の形のアミノ保護基あるいはアルカノイル基
又はアロイル基の形のアミノ保護基若しくはスル
ホニル基型のアミノ保護基であり、Ｂはアルキル
スルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基型のアミノ保護基であり、Ｘ及
びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保
護基であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価ヒドロキシル保護基を形成し、ＱはＢと同
じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基又はアリールスルホニル基であり、Ｖはヒドロ
キシル保護基である〕で示される3′−デオキシ−
3′−フルオロ−4′−０−スルホニルカナマイシン
Ｂ誘導体を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式 【化】 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＤは前記と
同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン化生
成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハロ基
(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデオキ
シ−3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を生
成し、さらに残留のアミノ保護基（Ａ、Ｂ、Ｑ）、
ならびにヒドロキシル保護基（Ｖ、Ｘ、Ｙ）を公
知の脱保護法で脱離することを特徴とする、次式 【化】 で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢの製造法。 ３ 次の一般式 【化】 〔式中、Ｂはアルキルスルホニル基、アラルキル
スルホニル基又はアリールスルホニル基型のアミ
ノ保護基であり、Ｘ及びＹは夫々に水素原子又は
１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ
及びＹは共同して１個の２価ヒドロキシル保護基
を形成し、ＱはＢと同じアルキルスルホニル基、
アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル
基であり、ＺはＱと同じ又は異なるアルキルスル
ホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基であり、V′はヒドロキシル保護基
又は水素原子である〕で示される3′−０−スルホ
ニル−6′−Ｎ，4′−０−カルボニル−カナマイシ
ンＢ保護誘導体をメタノール又はエタノール又は
ベンジルアルコールの存在下に水酸化アルカリ金
属と反応させて次の一般式 【化】 〔式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びV′は前記と同じ意
味をもち、A′はメトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基の形のアミノ保護基である〕で示される3′−デ
オキシ−3′−エピ−2′，3′−エピミノ−6′−Ｎ−
アルコキシ−又はアラルキルオキシ−カルボニル
−カナマイシンＢの保護誘導体を生成し、次に式
（）の化合物を次式 MeHF2 （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で加熱下に反
応させて次の一般式 【化】 〔式中、A′とＢは前記と同じ意味のアミノ保護
基であり、V′、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
つ〕 で示される3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイ
シンＢ誘導体を生成させ、さらに式（）の化合
物中の（V′）が水素原子である場合にはこの水
素原子をヒドロキシル保護基に転換し、その後次
式 RSO2D′ （） 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、D′は塩素又は臭素又は沃素であ
る〕 のスルホン酸ハライド、あるいはこれに対応する
次式 （RSO2）2O （′） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を有する〕のスルホ
ン酸無水物を反応させて、次式 【化】 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、A′はメトキシカルボニル基又は
エトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボ
ニル基の形のアミノ保護基であり、Ｂはアルキル
スルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基型のアミノ保護基であり、Ｘ及
びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保
護基であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個
の２価ヒドロキシル保護基を形成し、ＱはＢと同
じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基又はアリールスルホニル基であり、Ｖはヒドロ
キシル保護基である〕で示される3′−デオキシ−
3′−フルオロ−4′−０−スルホニルカナマイシン
Ｂ誘導体を生成され、次にこの式（）の化合物
を次式 MD （） 〔式中、Ｍは金属、ＤはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドと作用させて次式 【化】 〔式中、A′、Ｂ、Ｑ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＤは前記
と同じ意味を有する〕で示される4′−ハロゲン化
生成物を生成し、次いでこれを還元して4′位ハロ
基(D)を水素で置換することにより3′，4′−ジデオ
キシ−3′−フルオロカナマイシンＢ保護誘導体を
生成し、さらに残留のアミノ保護基（A′、Ｂ、
Ｑ）、ならびにヒドロキシル保護基（Ｖ、Ｘ、Ｙ）
を公知の脱保護法で脱離することを特徴とする、
次式 【化】 で示される3′，4′−ジデオキシ−3′−フルオロカ
ナマイシンＢの製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188525A JPS6251694A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | ３′，４′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンｂおよびその製造法 |
| US06/899,100 US4845082A (en) | 1985-08-29 | 1986-08-22 | 3'4'-dideoxy-3'-fluorokanamycin B and production thereof |
| EP86401892A EP0214904B1 (en) | 1985-08-29 | 1986-08-28 | 3',4'-dideoxy-3'-fluorokanamycin b and production thereof |
| DE8686401892T DE3676256D1 (de) | 1985-08-29 | 1986-08-28 | 3',4'-dideoxy-3'-fluorkanamycin b und dessen herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188525A JPS6251694A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | ３′，４′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンｂおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6251694A JPS6251694A (ja) | 1987-03-06 |
| JPH0586800B2 true JPH0586800B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=16225233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60188525A Granted JPS6251694A (ja) | 1985-08-29 | 1985-08-29 | ３′，４′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンｂおよびその製造法 |
Country Status (4)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0214904B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6251694A (ja) |
| DE (1) | DE3676256D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1985-08-29 JP JP60188525A patent/JPS6251694A/ja active Granted
-
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- 1986-08-22 US US06/899,100 patent/US4845082A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1986-08-28 DE DE8686401892T patent/DE3676256D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE3676256D1 (de) | 1991-01-31 |
| EP0214904A3 (en) | 1987-10-28 |
| US4845082A (en) | 1989-07-04 |
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