JPH0582394B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
シンＡの製造法に関する。 本発明者らは、先の特願昭59−161615号（特開
昭61−40297号公報参照）に新規な半合成アミノ
配糖体抗生物質として3′−フルオロ−3′−デオキ
シカナマイシンＡを創製したことを記載し、また
この新規化合物の製造のためには、既知物質とし
ての３−デオキシ−３−フルオロ−１，２；５，
６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
フラノースから出発して多段階よりなるルートを
経る合成方法を記載した。前記の特許出願に記載
された3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシン
Ａの合成法は煩雑で効率が低いので、カナマイシ
ンＡから出発して3′−フルオロ−3′−デオキシカ
ナマイシンＡを製造する方法を開発することを意
図して更に研究を重ねた。その結果、カナマイシ
ンＡから出発して、カナマイシンＡのＮ，Ｏ−保
護誘導体として既知（特開昭55−105699号公報、
及び特開昭56−68698号明細書、又は「カーボハ
イドレート・リサーチ（Carbohydrate
Research）」89，91〜101頁（1981）参照）であ
る次式

【化】 〔式中、Tsはトシル基を示す〕で示される
6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シク
ロヘキシリデン−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル
カナマイシンＡ〔化合物(a)という〕を調製し、こ
の化合物(a)をピリジンの存在下に無水のジメチル
スルホキシド中で2.5〜５モル比のＮ−アセチル
イミダゾールと０〜50℃の温度で反応させると、
化合物(a)の3′−ヒドロキシル基をアセチル化する
ことなく2′−ヒドロキシル基及び2″−ヒドロキシ
基のみを選択的にアセチル化できることを知見し
た。このように生成された6′−Ｎ，4′−Ｏ−カル
ボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−2′，
2″−ジ−Ｏ−アセチル−１，３，3″−トリ−Ｎ−
トシルカナマイシンＡ〔化合物(b)という〕は、こ
れをベンジルスルホニルクロライドの如きベンジ
ルスルホニル化剤、メシルクロライドの如きメシ
ル化剤又はトシルクロライドの如きトシル化剤と
無水ピリジン中で50℃以下の温度で反応すると、
化合物(b)のヒドロキシル基が殆んどスルホニル化
されずに3′−ヒドロキシル基が実質的に選択的に
スルホニル化できること従つて3′−Ｏ−スルホニ
ル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−2′，2″−ジ−Ｏ−アセチル
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル−カナマイシン
Ａ〔化合物(c)という〕を生成できること、また化
合物(b)の3′−ヒドロキシル基の選択的スルホニル
化にはベンジルスルホニル化剤が最も良く適する
こと、更にメシル化剤を用いた場合には化合物(b)
の５−ヒドロキシル基が部分的にスルホニル化さ
れるが但しそれで生成した3′，５−ジ−Ｏ−スル
ホニル化生成物をクロマトグラフイーの手法で所
望のモノ−3′−Ｏ−スルホニル誘導体、即ち化合
物(c)から分離できることを知見した。この化合物
(c)は、これを０〜50℃の反応温度及び10分間〜２
時間の反応時間の範囲で選ばれた温和な反応条
件、例えば反応温度を室温として10〜20分間の反
応時間の反応条件下で、化合物(c)に対して0.1〜
0.8モル比のナトリウム・メチラートを用い、１
〜５％（重量）の濃度でナトリウム・メチラート
を含む無水メタノール中でナトリウム・メチラー
トで処理すると、4′，6′−環状カルバメート部分
（Ｏ＝Ｃ）が脱離せずに2′−Ｏ−アセチル基及
び2″−Ｏ−アセチル基が脱離でき、こうして3′−
Ｏ−スルホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−
4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，3″−
トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化合物(d)とい
う〕を生成できることを知見した。更に、化合物
(d)は、これを０℃ないしメタノール又はエタノー
ルの沸点までの反応温度、５分間〜２時間又はそ
れ以上の反応時間で、化合物(d)に対して２〜10モ
ル比のナトリウム・メチラート又はナトリウム・
エチラート又はナトリウム・ベンジレートを用
い、１〜５％（重量）の濃度でナトリウム・メチ
ラートを含む無水メタノール又は１〜５％（重
量）の濃度でナトリウム・エチラートを含む無水
エタノール中で若しくはベンジルアルコールの存
在下に１〜５重量％のナトリウム・ベンジレート
で処理すると、化合物(d)の3′−スルホニルオキシ
基と2′−ヒドロキシル基とが反応してエポキシ化
を起し、またこれと同時に、化合物(d)の6′−アミ
ノ基と4′−ヒドロキシル基とを架橋していたカル
ボニル基（Ｏ＝Ｃ）の結合手の一方が4′−ヒド
ロキシル基から切れてメタノール、エタノール又
はベンジルアルコールと反応し、6′−アミノ基は
メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボ
ニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基の形に転化し、こうして次式

【化】 〔式中、Tsはトシル基であり、A″はメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基又はベンジ
ルオキシカルボニル基である〕で示される2′，
3′−アンヒドロ−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシ（又はエトキシ
又はベンジルオキシ）カルボニル−１，３，3″−
トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化合物(e)とい
う〕を生成できることを知見した。 なお、化合物(e)に対してナトリウム・メチラー
ト又はナトリウム・エチラート等を無水メタノー
ル又は無水エタノール中で反応させる際に、ナト
リウム・メチラート又はナトリウム・エチラー
ト、等を作用させる反応温度、反応時間及び作用
濃度、等を高かくすること、等によつて、反応条
件を前述の適当条件より苛酷にすると、2′−Ｏ−
アセチル基及び2″−Ｏ−アセチル基が脱離する
が、これと同時に、化合物(c)から4′，6′−環状カ
ルバメート部分（Ｏ＝Ｃ）までが分解して終
い、3′−Ｏ−スルホニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＡ〔化合物（d′）という〕が生成する。
この化合物（d′）は、これを、前述の如く化合物
(d)をナトリウム・メチラート又はナトリウム・エ
チラートで処理する際と同じ反応条件で、メタノ
ール中ナトリウム・メチラート又はエタノール中
ナトリウム・エチラートで処理する場合には、
2′，3′−アンヒドロ−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシ
リデン−3′−エピ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＡと3′，4′−アンヒドロ−4″，
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−エピ−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡとが混
成状態で生成されること、またこれら2′，3′−エ
ポキシ体と3′，4′−エポキシ体との両者は通常の
クロマトグラフイー法では相互に単離できないこ
とを認めた。これと同様な混成のエポキシ化反応
は特開昭56−152497号公報と米国特許第4359572
号６頁及び８頁に既に示されている。 また、化合物(c)に対して、前述の如き2′−Ｏ−
アセチル基及び2″−Ｏ−アセチル基の選択的脱離
のためのアルカリ金属アルコレートによる処理を
省略したまま、化合物(c)の2′−アセトキシ基と
3′−スルホニルオキシ基とが反応してエポキシ化
を起すほどの強い反応条件下で直ちに化合物(c)を
アルカリ金属アルコレートで処理した場合には、
その処理中に4′，6′−環状カルバメート部分の脱
離が化合物(c)で起り、化合物（d′）を処理した前
述の場合と同様に、2′，3′−エポキシ体と3′，
4′−エポキシ体とが混成状態で生成されて不利で
ある。この3′，4′−エポキシ体は、本発明の方法
の目的とする3′−フルオロ−3′−デオキシカナマ
イシンＡの合成に直接には役立たず、またクロマ
トグラフイー的除去も困難であるので、3′，4′−
エポキシ体の副生は好ましくない。従つて、化合
物(a)から化合物(b)を生成し、化合物(b)から化合物
(c)を生成し、化合物(c)から化合物(e)を生成するル
ートを辿ることが、2′，3′−エポキシ−3′−エピ
カナマイシンＡ誘導体の形である化合物(e)を調製
するための効率の高い方法を提供するのに必要で
あると認められた。 更に本発明者は実験を重ねて研究を続けた結
果、化合物(e)は、エチレングリコール、プロピレ
ングリコールの如き液状の低級アルキレングリコ
ールを反応媒質として用いて、化合物(e)をナトリ
ウム水素ジ弗素物又はカリウム水素ジ弗化物と
100〜200℃の温度で例えば１時間〜約１日間の反
応時間反応させると、2′，3′−エポキシ環が開環
し且つ3′位が弗素化されること、及び同時に
4″位、6″位のヒドロキシル保護基（シクロヘキシ
リデン基）が脱離されること、従つてこうして
3′−フルオロ−3′−デオキシ−6′−Ｎ−メトキシ
（又はエトキシ）カルボニル−１，３，3″−トリ
−Ｎ−トシルカナマイシンＡ〔化合物(f)という〕
が生成されることを発見した。このようにエポキ
シ環の開環に伴つて、前記のアルカリ金属水素ジ
弗化物によりカナマイシンＡ化合物の3′位が弗素
化されることは、ステロイド類のエポキシ環及び
糖類のエポキシ環に求核性反応試薬を作用させて
開環させた時に求核基が開環生成物中に導入され
る位置を予言するフユストープラトナーFu¨rst−
Plattnerの法則“アドバンセス・イン・カーボハ
イドレート・ケミストリー・アンド・バイオケミ
ストリー”（Advances in Carbohydrate
Chemistry and Biochemistry），25巻120〜145
頁、特に123〜124頁（Acadmic Press社発行）
参照）から見ると異常な現象であると認められ
る。 前記の化合物(f)は、これの6′−アミノ基及び１
−，３−及び3″−アミノ基におけるアミノ保護基
を脱離させる公知の脱保護法で処理すると、目的
の3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ
（化合物）を生成した。また、化合物(e)から先
づアミノ保護基及びヒドロキシル保護基を脱離
し、その後に前述の条件下でアルカリ金属水素ジ
弗化物と反応させる場合にも、3′−フルオロ−
3′−デオキシカナマイシンＡ（）を生成できる
ことを認めた。このようにして本発明者は、カナ
マイシンＡから出発して3′−フルオロ−3′−デオ
キシカナマイシンＡを合成するルートを開発する
ことに成功した。 更に、化合物(e)の１−，３−，3″−アミノ基上
のアミノ保護基（トシル基）及び6′−アミノ基上
のアミノ保護基（メトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基）、ならびに4″−及び6″−ヒドロキシル基上の
ヒドロキシル保護基（シクロヘキシリデン基）を
化合物(e)から脱離し、こうして得られた2′，3′−
アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシンＡの夫々の
アミノ基に改めて別種のアミノ保護基を導入し、
こうして得られた１，３，6′，3″−テトラ−Ｎ−
保護−2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイ
シンＡを前述と同様の手法でアルカリ金属水素ジ
弗化物で処理する場合にも、望ましい１，３，
6′，3″−テトラ−Ｎ−保護−3′−フルオロ−3′−
デオキシカナマイシンＡを生成できることを認め
た。 前述した合成ルートで用いた出発中間体化合物
(a)では、１−，３−及び3″−アミノ基を保護する
アミノ保護基はトシル基であり且つ3″−及び6″−
ヒドロキシル基を保護するヒドロキシル保護基は
シクロヘキシリデン基であつたが、これらの保護
基は夫々に、均等的に働く他の公知のアミノ保護
基及び他の公知のヒドロキシル保護基で取代えて
得られるような、化合物(a)の均等な保護誘導体を
用いても、前述と同様な反応工程を施すことによ
つて、化合物(e)と均等な4″，6″−ジ−Ｏ−保護−
１，３，3″−トリ−Ｎ−保護−2′，3′−アンヒド
ロ−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシ（又はエトキシ
又はベンジルオキシ）カルボニル−カナマイシン
Ａを調製できることを認めた。 本発明は前述した諸知見に基づいて完成された
ものである。 従つて、第１の本発明の要旨とするところは、
次の一般式

【化】 〔式中、Ａはスルホニル基型のアミノ保護基以
外のアミノ保護基、又は水素原子であり、Ｂは水
素原子、あるいは、任意のアミノ保護基であり、
Ｘは水素原子又は１価のヒドロキシル保護基であ
り、Ｙは水素原子又は１価のヒドロキシル保護基
であり、あるいはＸ及びＹは共同して１個の２価
のヒドロキシル保護基を形成する〕で示される
2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシンＡ
又はこれの保護誘導体を次式 MeHF₂ （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のア
ルカリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で100〜200
℃の温度で反応させて次の一般式

【化】 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味で
ある〕で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカ
ナマイシンＡ化合物を生成させ、さらに式（）
の化合物中にアミノ保護基及び（又は）ヒドロキ
シル保護基が残留する場合には、これら保護基を
公知方法で脱離することを特徴とする、次式

【化】 で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
シンＡの製造法にある。 第１の本発明の方法において、一般式（）の
2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシンＡ
保護誘導体におけるアミノ保護基Ａは反応に関与
しない何れか既知のアミノ保護基、例えばアセチ
ル基、トリフルオロアセチル基の如きアルカノイ
ル基、ベンゾイル基の如きアロイル基などのアシ
ル基、さらにメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基の如きアルコ
キシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
基、フエネチルオキシカルボニル基の如きアラル
キルオキシカルボニル基、又はフエノキシカルボ
ニル基又はメトキシフエノキシカルボニル基の如
きアリールオキシカルボニル基であることができ
る。但し、基Ａがメシル基又はトシル基の如きア
ルキル−、アリール−又はアラルキルスルホニル
基の形のものであると、アルカリ金属水素ジ弗化
物との反応に関与して、望ましくない副生物を生
ずる恐れがあるので、アミノ保護基(A)はスルホニ
ル基型のものでないのが好ましい。基(A)は水素原
子であることもできるが、化合物（）の6′−ア
ミノ基は保護されてあるのが好ましい。 一般式（）の化合物における１−，３−及び
3″−アミノ基は保護されていなくともよいが、ア
セチル基、ベンゾイル基の如きアシル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基、フエネチルオキシ
カルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル
基；フエノキシカルボニル基の如きアリールオキ
シカルボニル基；メシル基の如きアルキルスルホ
ニル基、ベンジルスルホニル基の如きアラルキル
スルホニル基；トシル基の如きアリールスルホニ
ル基、等のアミノ保護基で保護されているのが好
ましい。 化合物（）における4″−ヒドロキシル基及び
6″−ヒドロキシル基を保護する保護基（Ｘ，Ｙ）
は低級アルキル基、フエニル基の如きアリール
基；アセチル基の如きアルカノイル基、又はベン
ゾイル基の如きアロイル基を含めて、何れか既知
の１価ヒドロキシル保護基であることができる。
しかし、Ｘ及びＹは共同してイソプロピリデン基
の如き低級アルキリデン基、ベンジリデン基の如
きアラルキリデン基、シクロヘキシリデン基の如
きシクロアルキリデン基、又はテトラヒドロピラ
ニリデン基を含めて、何れか既知の２価ヒドロキ
シル保護基を形成していることができる。これら
アミノ保護基及びヒドロキシル保護基をカナマイ
シンＡ化合物に導入することは、例えば特開昭55
−105699号、英国特許第2043634B号；特開昭56
−68698号、米国特許第4357466号；特開昭56−
152497号、米国特許第4359572号明細書に記載さ
れる如き従来知られた保護技術で達成できる。 第１の本発明の方法において、一般式（）の
Ｎ，Ｏ−保護された2′，3′−エポキシ化カナマイ
シンＡ化合物に反応させるべきアルカリ金属水素
ジ弗化物（）はNaHF₂，KHF₂又はLiHF₂で
ありうるが、KHF₂が好ましい。この反応は、反
応に適当な乾燥した有機溶媒中で行いうるが、液
状の低級アルキレングリコール、好ましくはエチ
レングリコール又はプロピレングリコール中で行
うのが好ましい。エチレングリコールが最も適す
る。使用する有機溶媒の種類によつては、所望の
反応が進まないことがある。反応温度は100〜200
℃の範囲で適当に選ぶことができるが、120〜160
℃の範囲内であるのが好ましい。 上記の反応によつて一般式（）の3′−フルオ
ロ−3′−デオキシ−カナマイシンＡ保護誘導体が
生成され、これの採取は反応液を酢酸エチルの如
き適当な有機溶媒で抽出し、さらにシリカゲル・
カラムクロマトグラフイーで分離、精製すること
により行いうる。 一般式（）の化合物中にアミノ保護基及び
（又は）ヒドロキシル保護基が残留すう場合には、
脱保護工程で保護基を脱離する。この脱保護工程
は、用いた保護基の種類に応じて、段階に分け
て、常用される脱保護法で公知手法で例えば前出
の特開昭公報又は米国特許明細書に示された手法
で行い得る。この脱保護反応で得られた反応液を
濃縮し、固体残渣を水に溶解しCM−セフアデツ
クスＣ−25のカラムに通しアンモニア水で展開す
ることにより、単離、精製すると、目的の3′−フ
ルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ〔化合物
（）〕が収得できる。 第２の本発明の要旨とするところは、次の一般
式

【化】 〔式中、B′はアミノ保護基であり、Ｘ及びＹ
は夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保護基
であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個の２
価ヒドロキシル保護基を形成し、Ｚはアルキルス
ルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリー
ルスルホニル基である〕で示される3′−Ｏ−スル
ホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイ
シンＡの保護誘導体をメタノールの存在下にナト
リウム・メチラート又はエタノールの存在下にナ
トリウム・エチラート又はベンジルアルコールの
存在下にナトリウム・ベンジレートと反応させて
次の一般式

【化】 〔式中、B′，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
ち、A′はメトキシカルボニル基又はエトキシカ
ルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基の形
のアミノ保護基である〕で示される2′，3′−アン
ヒドロ−3′−エピ−6′−Ｎ−アルコキシカルボニ
ル−カナマイシンＡの保護誘導体を生成し、次に
式（′）の化合物を直ちに用いるか、若しくは
式（′）の化合物からアミノ保護基（A′，B′）
及びヒドロキシル保護基（Ｘ，Ｙ）の一部又は全
部を脱離した後に得られた2′，3′−アンヒドロ−
3′−エピ−カナマイシンＡ化合物を用いて、これ
を次式 MeHF₂ （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のア
ルカリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で100〜200
℃の温度で反応させて次の一般式

【化】 〔式中、A″はメトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基の形のアミノ保護基であるか又は水素原子であ
り、B″はアミノ保護基又は水素原子であり、
X′及びY′は前記のＸ及びＹと同じ意味をもつか、
あるいはX′及びY′が夫々に水素原子である〕で
示される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシ
ンＡ化合物を生成させ、さらに式（′）の化合
物中にアミノ保護基及び（又は）ヒドロキシル保
護基が残留する場合には、これら保護基を公知方
法で脱離することを特徴とする、次式

【化】 で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
シンＡの製造法にある。 第２の本発明の方法において、出発化合物とし
て用いる一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−
6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイシンＡ保
護誘導体におけるアミノ保護基B′、ならびにヒ
ドロキシル保護基Ｘ及びＹは夫々は、第１の本発
明の方法で出発化合物として用いた一般式（）
の2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシン
Ａ保護誘導体におけるアミノ保護基Ｂ、ならびに
ヒドロキシル保護基Ｘ及びＹと夫々に同じもので
よい。3′−Ｏ−スルホニル基（Ｚ）は炭素数１〜
４のアルキルスルホニル基、例えばメタンスルホ
ニル基（メシル基）、エタンスルホニル基；アラ
ルキルスルホニル基、例えばベンジルスルホニル
基；アリールスルホニル基、例えばトシル基であ
りうるが、ベンジルスルホニル基であるのが好ま
しい。 一般式（）の3′−Ｏ−スルホニル−カナマイ
シンＡ誘導体とメタノールの存在下ナトリウム・
メチラート又はエタノールの存在下ナトリウム・
エチラート又はベンジルアルコールの存在下にナ
トリウム・ベンジレート（NaOCH₂C₆H₅）との
反応は無水条件下で行われる。ナトリウム・メチ
ラート又はナトリウム・エチラート又はナトリウ
ム・ベンジレートはカナマイシンＡ化合物（）
の１モル当りに２〜10モル比で且つ反応媒質中で
１〜５重量％の濃度で用いるのが好ましい。反応
温度は０℃ないし反応媒質の還流温度までの範囲
でありうる。反応時間は５分間以上あればよく、
時間が長びいても、望ましくない副生物は余り生
じないけれども、所望の2′，3′−エポキシ化生成
物（′）の6′−アミノ基に結合したメトキシカ
ルボニル基又はエトキシカルボニル基等（A′）
が脱離しない程度の反応条件を用いるのがよい。 第２の本発明の方法において、中間体として生
成した一般式（′）の２，３−エポキシ化生成
物は、所望ならば、これの保護基の一部又は全部
を常法で脱離し、その脱保護生成物をアルカリ金
属水素ジ弗化物（）との反応にかけてもよい。
一般式（′）の2′，3′−エポキシ化生成物又は
これの脱保護体と式（）のアルカリ金属水素ジ
弗化物との反応工程、ならびに、その後に、必要
に応じて行われる一般式（′）の3′−フルオロ
−3′−デオキシカナマイシンＡ化合物の脱保護工
程は第１の本発明の方法における対応の工程と同
じ要領で実施できる。 次に本発明を参考例及び実施例について具体的
に説明する。 参考例 １ 6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−2′，2″−ジ−Ｏ−アセチル
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシン
Ａ〔化合物(b)という〕の生成

【化】

【化】 上記の式の化合物(a)すなわち6′−Ｎ，4′−Ｏ−
カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
１，３，3′−トリ−Ｎ−カナマイシンＡの450mg
（0.427ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド２
ml、無水ピリジン0.23mlの混合物に溶解し、Ｎ−
アセチルイミダゾール188mg（1.72ミリモル）を
加え、室温で16時間攪拌した。反応液に５％重ソ
ウ水30mlを加え、生成した沈澱を取し、水洗後
乾燥した。さらにエーテルでその固体を洗浄後に
乾燥すると、表題の化合物(b)の435mg（収率90％）
を得た。 元素分析 計算値（C₅₀H₆₄N₄O₂₀S₃・H₂Ｏ）：C51.98；
H5.76；N4.85；S8.33％ 実測値：C51.84；H5.50；N4.72；S8.29％ ¹H−NMRスペクトル（ピリジン−d₅）： δ2.22及び2.23（それぞれ3Hシングレツト、Ac）、
δ2.26，2.27及び2.47（それぞれ3Hシングレツト、
NTs（CH₃）） 参考例 ２ 3′−Ｏ−ペンジルスルホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−2′，2″−ジ−Ｏ−アセチル−１，３，3″−
トリ−Ｎ−トシル−カナマイシンＡ〔化合物
（c′）という〕の生成

【化】 参考例１で得た化合物(b)の77.5mg（0.068ミリ
モル）を無水ピリジン1.5mlに溶解し、塩化ベン
ジルスルホニル30.1mg（0.158ミリモル）を加え、
０〜５℃で10分間反応させた。 反応液に水0.1mlを加えて後減圧濃縮し、残渣
をクロロホルムに溶解後、溶液を５％重ソウ水、
水で順次洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。この溶液を減圧濃縮し、表題化合物
（c′）の88.0mg（収率100％）を得た。 元素分析 計算値（C₅₇H₇₀O₂₂N₄S₄・2H₂Ｏ）：
C51.57；H5.62；N4.22；S9.65％ 実測値：C51.45；H5.36；N4.33；S9.73％ ¹H−NMRスペクトル（ピリジン−d₅）：δ2.23
及び2.25（それぞれ3Hシングレツト、Ac），2.30，
2.44及び2.50（それぞれ3Hシングレツト、NTs
（CH₃）） 参考例 ３ 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ
−カルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシ
ンＡ〔化合物（d″）という〕の生成

【化】 参考例２で得た化合物（e′）の668mg（0.517ミ
リモル）を無水メタノール10mlに溶解し、メタノ
ールに溶解した２％ナトリウムメチラート0.4ml
（0.15ミリモル）を氷冷下に加え、室温で15分反
応させた。 反応液を0.5％塩化水素メタノール溶液で中和
後、減圧濃縮した。残渣をアセトンに溶解後、不
溶物を除去し、溶液を再び減圧濃縮を行うと、表
題化合物（d″）の546mg（収率88％）を得た。 元素分析 計算値（C₅₃H₆₆O₂₀N₄S₄）：C52.72；H5.51；
N4.64；S10.62％ 実測値：C52.50；H5.62；N4.58；S10.47％ IRスペクトル（KBr錠、cm^-1）：1705（環状カ
ルバメート） ¹H−NMRスペクトル（ピリジン−d₅）：
δ2.20，2.33及び2.42（それぞれ3Hシングレツト） 実施例 １ (イ) 2′，3′−アンヒドロ−4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカル
ボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＡ〔化合物（e′）という〕の生成

【化】

【化】 参考例３で得た化合物（d″）の600mg（0.500ミ
リモル）をメタノールに溶解した２％ナトリウム
メチラート８ml（2.96ミリモル）に加え45℃で30
分反応させた。反応液を0.5％塩化水素メタノー
ル溶液で中和後、減圧濃縮し、さらに残留物を酢
酸エチルに溶解後不溶物を除去した。再び溶液を
減圧濃縮した。残留物を展開系クロロホルム−メ
タノール（50：１→10：１）によるシリカゲル・
カラム・クロマトグラフイーにより分離精製し表
題化合物（e′）の400mg（収率75％）を得た。
〔α〕²⁵ _D＋4°（c2.3、クロロホルム） 元素分析 計算値（C₄₇H₆₂O₁₈N₄S₃・１／２H₂Ｏ）： C52.45；H5.85；N5.20；S8.93％ 実測値：C52.54；H5.78；N5.04；S8.92％ (ロ) 3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メト
キシカルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＡ〔化合物（f′）という〕の生
成

【化】 前項(イ)で得られた化合物（e′）の174mg（0.163
ミリモル）を無水エチレングリコール３mlに溶解
し、その溶液にフツ化水素カリウム（KHF₂）の
90.2mg（1.16ミリモル）を加え封管で150〜160℃
で3.5時間反応させた（2′，3′−エポキシ環の開
環、3′−フルオロ化及びシクロヘキシリデン基の
脱離）。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、そ
の抽出溶液を５％重ソウ水、水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水後に溶液を減圧濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開系クロロホルム−メタノール、30：１〜
５：１）で分離精製し表題化合物（f′）の51.4mg
（収率31％）と副生物（未確認）の26.0mgを得た。
〔α〕²⁵ _D＋3°（c1.3メタノール） 元素分析 計算値（C₄₁H₅₅N₄O₁₈S₃Ｆ・１／２H₂Ｏ）： C48.46；H5.55；N5.51％ 実測値：C48.37；H5.48；N5.48％ ¹H−NMRスペクトル（ピリジン−d₅）：δ5.33
（1Hダブルトリプレツト，Ｈ−3′；J₃′，F⁵⁵H₂，
J₂′_,3′＝J₃′_,4′＝10H₂） (ハ) 3′−デオキシ−3′−フルオロカナマイシンＡ
〔化合物（）〕の合成

【化】 前項(ロ)で得た化合物（f′）の45.7ml（0.045ミリ
モル）を−50〜−60℃の液体アンモニア３mlに溶
解し、金属ナトリウム約10mgを加え、−50〜−60
℃で５分間反応させた（脱トシル基）。反応液に
メタノール１mlを加えて減圧濃縮後、残渣を水５
mlに溶解し50℃で15分加熱した（この反応で6′−
Ｎ−メトキシカルボニル基が脱離）。 反応液を室温まで冷却し、ダウエツクス
（Dowex）50W×２樹脂（H⁺型）３mlを加えダ
ウエツクス50W×２樹脂（NH₄ ⁺型）４mlに吸着
させ、0.5Nアンモニア水で溶離して目的の表題
化合物（）の20.1mg（収率91％）を得た。〔α〕
²⁵ _D＋116°（c0.5水） 本物質は前の特願昭59−161615号の実施例で得
た3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ物
質と¹H−NMRスペクトル、抗菌スペクトルの点
で完全に一致した。 実施例 ２ 実施例１(イ)で得られた2′，3′−アンヒドロ−4″
，
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−エピ−6′−Ｎ
−メトキシカルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−
トシルカナマイシンＡ、すなわち化合物（e′）の
170mgを無水エチレングリコール３mlに溶解し、
ジフツ化水素ナトリウム（NaHF₂）70mgを加え、
実施例１(ロ)の方法と同様に反応及び後処理して
3′−デオキシ−3′−フルオロ−6′−Ｎ−メトキシ
カルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＡ、すなわち化合物（f′）の47mg（収率
29％）を得た。 実施例 ３ (イ) 2′，3′−アンヒドロ−4″，6″−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−3′−エピ−6′−Ｎ−メトキシカル
ボニルカナマイシンＡ〔化合物（e²）という〕
の合成

【化】

【化】 実施例１(イ)で得られた化合物（e¹）、すなわち
上記の式の化合物の38.5mg（0.036ミリモル）を
−55〜−60℃において液体アンモニア約15mlに溶
解し金属ナトリウム約50mgを激しく攪拌しながら
加えた。15秒後、塩化アンモニウムを溶液を青色
が消失するまで加えた後、室温で放置しアンモニ
アを蒸発せしめた。水10mlを加えPH約９になるま
で減圧濃縮した。 残渣をアンバーライト（Amberlite）CG−50
（NH₄ ⁺）レジン５mlに吸着させ、水洗後0.2Nア
ンモニア水で分離精製を行ない減圧濃縮すると、
表題の化合物（e²）の21.2mg（収率97.1％）を得
た。 ¹H−NMRスペクトル（20％ND₃inD₂Ｏ）： δ3.72（3H、シングレツト、OCH₃） δ3.85（1H、ダブルダブレツト、Ｈ−2′，J₁′_,2′＝ ３Hz，J₂′_,3′＝４Hz） 5.10（1H、ダブレツト、Ｈ−1″，J₁″_,2″＝４Hz） 5.50（1H、ダブレツト、Ｈ−1′，J₁′_,2′＝３Hz） (ロ) 3′−フルオロ−3′−デオキシ−6′−Ｎ−メト
キシカルボニルカナマイシンＡ〔化合物（f²）
という〕の生成

【化】 前項(イ)で得られた化合物（e²）の98mgを無水エ
チレングリコール３mlに溶解し、フツ化水素カリ
ウム120mgを加え、封管で150°で３時間反応させ
て化合物（f²）を生成した。 (ハ) 3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ
の合成 前項(ロ)で得られた反応混合物からエチレングリ
コールを減圧で除去後、化合物（f²）を含む残渣
を1N水酸化ナトリウム４mlに溶解し、80℃で３
時間加熱した（メトキシカルボニル基の脱離）。
その反応液をダウエツクス（Dowex）50W×２
（H⁺型）樹脂20mlに吸着させ水洗後に0.5Nアン
モニア水で溶離して目的化合物を含む物質を得
た。これを水に溶解し、CM−セフアデツクス
（Sephadex）Ｃ−25（NH₄ ⁺型）のカラムに入れ、
0.03−1.5Nのアンモニア水で展開、精製分離して
目的化合物の21.0mg（収率27％）を得た。 実施例 ４ (イ) 2′，3′−アンヒドロ−6′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−3′−エピ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル
カナマイシンＡ〔化合物（e³）という〕の合成

【化】 参考例３で得られた化合物（d″）の600mgを４
％ナトリウムベンジレート
（

【式】）を含むベンジルアル コール（

【式】）−テトラヒドロ フラン（１：１）の混液10mlに加え45℃で30分反
応せしめた。0.5％塩酸で中和、濃縮後、残渣を
酢酸エチルに溶解、不溶物を除去した後、その溶
液を再び減圧濃縮した。残渣を展開系クロロホル
ム−メタノール（50：１→10：１）によるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、表題化
合物（e³）の420mg（74％）を得た。 (ロ) 2′，3′−アンヒドロ−１，３，6′，3″−テト
ラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3′−エピ
−カナマイシンＡ〔化合物（e⁵）という〕の生
成

【化】

【化】 前項(イ)で得られた化合物（e³）の110mgを−60
℃の液体アンモニア40mlに溶解し、金属ナトリウ
ム約150mgをはげしく攪拌しながら加えて反応さ
せると、6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基と
トシル基が脱離させる。15秒後、塩化アンモニウ
ムを溶液が無色になるまで加え、室温に放置し、
アンモニアを蒸発せしめた。残渣を水に溶解し、
ダウエツクス（Dowex）50W×２（H⁺型）樹脂
３mlに吸着させ（この操作でシクロヘキシリデン
基が脱離される）、0.5Nアンモニア水で溶離する
と、上記の式の化合物（e⁴）、すなわち2′，3′−ア
ンヒドロ−3′−エピ−カナマイシンＡの粗製物が
得られた。これを水−テトラヒドロフラン（１：
２）に懸濁させ、炭酸ナトリウム25mg、塩化ベン
ジルオキシカルボニル（ClCOOCH₂φ）70mgを
加え、室温で３時間反応せしめてアミノ基にベン
ジルオキシカルボニル基（Ｚ）を導入した。反応
液を減圧濃縮し、水を加え、沈澱を取し、表題
化合物（e⁵）の84mg（87％）を得た。 (ハ) 3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ
〔化合物（）〕の合成

【化】 前項(ロ)で得られた化合物（e⁵）の90mgを無水エ
チレングリコール３mlに溶解し、フツ化水素カリ
ウム（KHF₂）の50mgを加え、封管中150°で３時
間反応せしめた。以後、実施例１(ロ)の方法と同様
に処理すると、上記の式の化合物（f³）、すなわ
ち１，３，6′，3″−テトラ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−3′−フルオロ−3′−デオキシカナマ
イシンＡの粗製物（24mg）が得られた。これを精
製することなく、水−ジオキサン（１：１）の３
mlに懸濁し、パラジウム黒を加え、３気圧の水素
下還元を行つてベンジルオキシカルボニル基
（Ｚ）を脱離させた。得られた物質を水に溶解し、
CM−セフアデツクス（Sephadex）Ｃ−25（NH₄
^＋型）にて0.03〜1.5Nアンモニア水で展開し、精
製して3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシン
Ａの9.5mg（収率22％）を得た。 実施例 ５ (イ) 2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−１，３，6′
，
3″−テトラ−Ｎ−アセチルカナマイシンＡ〔化
合物（e⁶）という〕の合成

【化】 実施例４(イ)で得られた化合物（e³）、すなわち
2′，3′−アンヒドロ−6′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−4″，6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−
3′−エピ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＡの110mgを用い、これを実施例４(ロ)にお
ける脱保護処理と同様に処理して2′，3′−アンヒ
ドロ−3′−エピ−カナマイシンＡ〔化合物（e⁴）〕
の粗製物を収得した。この粗製化合物（e⁴）を水
−テトラヒドロフラン（１：２）の２mlに懸濁さ
せ、炭酸ナトリウム25mgの存在下に無水酢酸45mg
を加えて室温で反応させて、化合物（e⁴）のアミ
ノ基をアセチル基で保護した。その反応液を減圧
濃縮し、得られた固体を水−メタノール（１：
１）の３mlに溶解し、その溶液にダウエツクス
（Dowex）50W（H⁺型）レジンの１mlを加え、攪
拌後に過した。固体の洗液と液とを合せて、
減圧下に濃縮乾固すると、表題化合物（e⁶）の粗
製物80mgを得た。 (ロ) １，３，6′，3″−テトラ−Ｎ−アセチル−
3′−フルオロ−3′−デオキシ−カナマイシンＡ
〔化合物（f⁴）という）の生成 前項(イ)で得られた粗製化合物（e⁶）を、無水エ
チレングリコール３mlに溶解し、フツ化水素カリ
ウム（KHF₂）の50mgを加え、封管中150°で３時
間反応せしめた。以後実施例１(ロ)の方法と同様に
処理し表題化合物（f⁴）すなわち１，３，6′，
3″−テトラ−Ｎ−アセチル−3′−フルオロ−3′−
デオキシカナマイシンＡの粗製物20mgが得られ
た。 (ハ) 3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡ
の合成 前項(ロ)で得られた粗製の化合物（f⁴）物質を
2N−水酸化ナトリウム水溶液１mlにとかし、100
℃２時間処理して脱アセチルした。その後ダウエ
ツクス（Dowex）50W×２樹脂（H⁺型）1.5mlに
吸着させ、0.5Nアンモニア水で溶離して目的の
3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシンＡの9.7
mgを得た。 なお、先の参考例及び実施例に示された式にお
いて、Tsはトシル基、Acはアセチル基、Bzsは
ベンジルスルホニル基、Cbmはメトキシカルボ
ニル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 【化】 〔式中、Ａはスルホニル基型のアミノ保護基以
   外のアミノ保護基、又は水素原子であり、Ｂは水
   素原子、あるいは、任意のアミノ保護基であり、
   Ｘ及びＹは夫々に水素原子又は１価のヒドロキシ
   ル保護基であり、あるいはＸ及びＹは共同して１
   個の２価のヒドロキシル保護基を形成する〕で示
   される2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイ
   シンＡ又はこれの保護誘導体を次式 MeHF₂ （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のア
   ルカリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で100〜200
   ℃の温度で反応させて次の一般式 【化】 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｘ及びＹは前記と同じ意味で
   ある〕で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカ
   ナマイシンＡ化合物を生成させ、さらに式（）
   の化合物中にアミノ保護基及び（又は）ヒドロキ
   シル保護基が残留する場合には、これら保護基を
   公知方法で脱離することを特徴とする、次式 【化】 で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
   シンＡの製造法。 ２ 2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシ
   ンＡ化合物（）とアルカリ金属水素ジ弗化物と
   の反応に用いる有機溶媒は液状の低級アルキレン
   グリコールである特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。 ３ アルカリ金属水素ジ弗化物はナトリウム水素
   ジ弗化物又はカリウム水素ジ弗化物である特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 次の一般式 【化】 〔式中、B′はアミノ保護基であり、Ｘ及びＹ
   は夫々に水素原子又は１価のヒドロキシル保護基
   であるか、あるいはＸ及びＹは共同して１個の２
   価ヒドロキシル保護基を形成し、Ｚはアルキルス
   ルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリー
   ルスルホニル基である〕で示される3′−Ｏ−スル
   ホニル−6′−Ｎ，4′−Ｏ−カルボニル−カナマイ
   シンＡの保護誘導体をメタノールの存在下にアル
   カリ金属メチラート又はエタノールの存在下にア
   ルカリ金属エチラート又はベンジルアルコールの
   存在下にナトリウム・ベンジレートと反応させて
   次の一般式 【化】 〔式中、B′，Ｘ及びＹは前記と同じ意味をも
   ちA′はメトキシカルボニル基又はエトキシカル
   ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基の形の
   アミノ保護基である〕で示される2′，3′−アンヒ
   ドロ−3′−エピ−6′−Ｎ−アルコキシカルボニル
   −カナマイシンＡの保護誘導体を生成し、次に式
   （′）の化合物を直ちに用いるか、若しくは式
   （′）の化合物からアミノ保護基（A′，B′）及
   びヒドロキシル保護基（Ｘ，Ｙ）の一部又は全部
   を脱離した後に得られた2′，3′−アンヒドロ−
   3′−エピ−カナマイシンＡ化合物を用いて、これ
   を次式 MeHF₂ （） 〔式中、Meはアルカリ金属原子である〕のア
   ルカリ金属水素ジ弗化物と有機溶媒中で100〜200
   ℃の温度で反応させて次の一般式 【化】 〔式中、A″はメトキシカルボニル基又はエト
   キシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
   基の形のアミノ保護基であるか又は水素原子であ
   りB″はアミノ保護基又は水素原子であり、X′及
   びY′は前記のＸ及びＹと同じ意味をもつか、あ
   るいはX′及びY′が夫々に水素原子である〕で示
   される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイシン
   Ａ化合物を生成させ、さらに式（′）の化合物
   中にアミノ保護基及び（又は）ヒドロキシル保護
   基が残留する場合には、これら保護基を公知方法
   で脱離することを特徴とする、次式 【化】 で示される3′−フルオロ−3′−デオキシカナマイ
   シンＡの製造法。 ５ 2′，3′−アンヒドロ−3′−エピ−カナマイシ
   ンＡ化合物（′）とアルカリ金属水素ジ弗化物
   との反応に用いる有機溶媒は液状の低級アルキレ
   ングリコールである特許請求の範囲第４項に記載
   の方法。 ６ アルカリ金属水素ジ弗化物はナトリウム水素
   ジ弗化物又はカリウム水素ジ弗化物である特許請
   求の範囲第４項に記載の方法。