JPH058717B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、結晶水を含む新規結晶形態の一般式
（）： の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウム及びその製造方法
に関する。 一般式（）のジナトリウム塩の基礎となる３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸、その製造方法及びその、錯体形成
性洗浄剤成分としての用途は、西ドイツ特許出願
公告第2130794号公報に記載されている。前記の
酸及びその水溶性塩は、西ドイツ特許出願公開第
2405254号公報によれば、温血動物のカルシウム
代謝及び燐酸代謝の障害及びそれに伴う疾患の治
療用の医薬有効成分としても適当である。特に、
西ドイツ特許出願公開第2553963号公報によれば
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸又はその水溶性塩、特に３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウム（）を同時に経口投与する
ことによつて、カルシトニン単独療法に比して、
特定の治療効果を得るため必要なカルシトニンの
投与量を低減することができる。 従つて、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（）及
び医薬有効成分としてのその利用性は、現在の技
術水準で公知と見なされるが、前記の刊行物はそ
の製造に関する精確な記載を含んでいない。例え
ば、西ドイツ特許出願公開第2443963号公報から
は、単に３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸を“完全又は部分的中和
によつて所望の塩に変え”うることが推察される
にすぎない。 しかし、常用の中和法によつては３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムは吸湿性の形で、かつ不充分な結
晶化度で得られる。中和を例えば米国特許第
4304734号明細書に記載されている同族体６−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−ヘキサン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの製造方法に従つて実施す
る（比較例１）場合、無定形生成物が得られ、こ
れは減圧下に約60℃で恒量になるまで乾燥した後
にもなお吸湿性を有する、即ち、環境湿度に依存
して変化する水分量を吸収する。これにより、腸
管内、例えば経口投与に適当な医薬製剤に加工す
ることは極めて困難になり、このような製剤の貯
蔵安定性は著しく損なわれる。 中和条件又は後処理条件の変化によつて、ほぼ
通常の環境条件で貯蔵安定性で、一定の結晶形態
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムを作り、前記の欠
点を回避する研究は、最初は成功しなかつた。処
理方法により、そのＸ線粉末回折図及びIR−ス
ペクトルに基づいて区別しうる若干の異なる固体
形態の形成が確認された。例えば、３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸ジナトリウムの水溶液を約75℃で著しく濃縮
し、生成物を徐々に冷却することによつて約45℃
〜約０℃の温度範囲で晶出させ、吸引過し、減
圧下に室温で恒量になるまで乾燥すると（比較例
２）、そのＸ線粉末回折図の特性により“形態Ｂ”
として示される結晶形の３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムが得られる。同様に操作するが、乾燥を約
120℃で行うと（比較例３）、ほとんど無水の、
“形態Ａ”として示される別の結晶形態が得られ
る。再び同様に操作するが、約70〜80℃で濃縮し
た後、エタノールを添加し、冷却しながら結晶さ
せ、減圧下に約120℃で恒量になるまで乾燥する
と（実施例５、出発原料）、僅かに結晶性の“形
態Ｃ”が得られる。これらの形態はいずれも、腸
管内、例えば経口投与する医薬有効成分に必要な
貯蔵安定性を有しない。更に、前記の方法はいず
れも、少なくとも半工業的規模での再現は不可能
である。 まず、結晶形成を最低50℃で起こし、乾燥を常
温又は温度を僅かに高めて行うか、又は水分の少
ない固体形態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを水
で処理すると、貯蔵安定性で、結晶水を含む結晶
形態（以下に、“形態Ｅ”と示す）で３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムが得られるという意外な確認が
必要であつた。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新
規結晶形態（形態Ｅ）は、特徴的Ｘ線粉末回折図
を有し、この回折図は形態Ａ，Ｂ及びＣのそれと
は明瞭に区別され、新規形態Ｅの特性決定に使用
しうる。しかし、特性決定には、その製造方法も
関係することができる。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの形態Ｅは、約
24.1〜約24.5重量％、即ち１モル当たり約５モル
の水を含む。従つて、結晶化学的には５水和物で
あると考えられる。 これらは優れた結晶化度を有し、ほぼ通常の環
境条件で完全に貯蔵的に安定である。空気相対湿
度を約10〜約95％の範囲で変えても、また約60℃
で準等温条件下で加熱しても、また約40〜60℃で
空気相対湿度約30〜55％で３ケ月貯蔵しても、室
温で空気相対湿度約92％で３週間貯蔵しても、Ｘ
線粉末回折図又はIRスペクトルに検出しうる変
化は起こらないことが確認された。 従つて、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの本発明
による形態Ｅは、貯蔵的に安定で、腸管内、例え
ば経口投与可能な医薬製剤に困難なく加工するこ
とができる。この形態Ｅの提供によつて初めて、
腸管内、例えば経口投与用の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムの医薬製剤を製造する実用的方法が開発
された。 従つて、本発明は３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
の結晶水を含む新規結晶形態を製造する新規方法
に関する。該方法は、３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムを含水溶液から結晶させるか、又は３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの水分の少ない固体形態を水で
処理し、いずれの場合にも生成物を単離し、常温
又は温度を僅かに高めて乾燥することを特徴とす
る。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの含水溶液とは、
例えば水又は水及び水と混和しうる有機溶剤若し
くは希釈剤の混合物中の３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムの溶液を意味する。溶剤又は希釈剤として
は、特に、低級アルカノール、即ち、炭素原子数
１〜７、殊に炭素原子数１〜４のアルカノール、
特にエタノール又は第二にメタノールが該当す
る。水溶液又はエタノール含有率40容量％以下の
水性エタノール溶液が好ましい。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの水分の少ない固
体形態は、例えば約24重量％未満、特にほとんど
無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウム（形態Ａ）及
び結晶水を含む形態Ｃである。 含水溶液からの３−アミノ−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの
結晶化は、常法で少なくとも飽和された溶液から
行い、その際結晶形成期と結晶成長期とを区別す
ることができる。 結晶形成は、例えば溶液中に含まれる固体浮遊
粒子又は反応容器又は攪拌機の表面で、瞬間的に
行われるが、好ましくは接種、即ち種結晶の添加
によつて開始される。種結晶が入手できない場
合、この種結晶は、好ましくは溶液の一部を常法
で、例えば激しく振盪し、ガラスダストを添加
し、容器壁をこすり又は過冷することによつて製
造することができる。しかし、溶液の全量を、瞬
間的結晶形成を促進するため、僅かに、即ち若
干、例えば２〜５℃だけ過冷し、再び出発温度に
加温することもできる。 結晶成長は、特に飽和濃度の低下によつて行わ
れ、例えば冷却するか又は３−アミノ−１−ヒド
ロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナト
リウムが水よりは溶けにくい希釈剤、例えば水と
混和しうる前記の希釈剤を添加するか、又は両方
の手段若しくは場合により別の適当な手段を組み
合わせることによつて行われる。その際、冷却速
度及び／又は希釈剤の流入速度を、溶液の明らか
な過飽和を避けるように結晶成長速度に合わせる
べきである。 形成した、結晶水を含む新規結晶形態は、含水
懸濁液から、２成分固体／液体系の分離に使用さ
れる任意の方法を用いて、例えば過、加圧過
（“吸引過”）、遠心分離又は傾シヤによつて単離
することができる。残留する母液残渣中に含まれ
る不純物を除去するため、水又は好ましくは炭素
原子数１〜７、殊に炭素原子数１〜４の水性アル
カノール、例えば約40〜60％のエタノール又は50
〜75％のメタノールで洗浄する。 常温又は温度を僅かに高めての乾燥は、例えば
約15℃〜約60℃、好ましくは約18℃〜約25℃（室
温）又は約35℃〜約40℃の温度範囲で実施し、ほ
とんど恒量になるまで続ける。乾燥を促進するた
め、減圧下に操作することができ、その際、いわ
ゆる水流ポンプの真空（約５〜約25mbar）で完
全に充分である。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの少なくとも飽和
された溶液の製造は、常法で、例えばその固体形
態を含水媒体に溶解するか又は好ましくはその場
で含水媒体中で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸を塩基性ナトリウ
ム塩で部分的に中和し、必要に応じて３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸ジナトリウムの最初は飽和されていない溶液
を飽和溶液に変えることによつて行われる。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸の部分的中和に適当な塩基性ナ
トリウム塩は、例えば水酸化ナトリウム又は炭酸
ナトリウムである。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸を水性懸濁液中で少なくとも、
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に必要な量の
水酸化ナトリウム水溶液と反応させるのが好まし
い。即ち、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸の水性懸濁液に、反応
混合物のPH値が少なくとも７、好ましくは約7.2
〜7.5になるまで、好ましくは約30〜40％の水酸
化ナトリウム水溶液を添加する。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽和されていな
い溶液、好ましくは水溶液を飽和溶液に変える操
作は、常法で、例えば濃縮、即ち過剰の溶剤、好
ましくは水、の蒸発、水と混和しうる、３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホス
ホン酸ジナトリウムが水中に溶けるよりは溶けに
くい希釈剤の添加又は３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムの飽和濃度の低下によつて間接的に、例えば冷
却によつて、又は第二に同種イオンを有する添加
剤により、例えば塩析によつて行われる。 含水溶液中の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの飽
和濃度は、温度に著しく左右される。このこと
は、出発温度を適当に選択することによつて、結
晶化を結晶の成長が主とし約０℃〜約50℃の好適
に支配しうる温度範囲で行われるように調整する
ことができる。従つて、結晶形成は、少なくとも
50℃、好ましくは約50℃〜約80℃、特に約55℃〜
70℃で起こされる。これによつて確実に、溶解し
た３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの少なくとも95％
が約０〜５℃で、本発明による結晶水を含む結晶
形態（形態Ｅ）の形で晶出する。結晶形成を約50
℃以下、例えば45℃で起こす場合には、形態Ｂが
形成しうるが、これは加熱により形態Ａに変わ
り、この形態Ａは水で処理することによつて本発
明による形態Ｅに変えることができる。 前記の結晶化方法の好ましい実施態様では、例
えば、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの約10〜約55
％、好ましくは約12〜28％の水溶液を約70℃〜約
80℃で、例えば約75℃で３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムの飽和濃度に達するまで濃縮し、結晶形成を
起こし、徐々に約０℃〜５℃に冷却し、単離した
生成物を約20℃〜約40℃で、好ましくは約35℃〜
約40℃でほぼ恒量になるまで乾燥する。他の特に
好ましい実施態様では、約35〜45％、例えば約40
％の、約70℃〜80℃に加熱した水溶液を徐々に55
℃以上に、結晶形成が開始するまで冷却し、次い
で徐々に、た約２時間以内に、始めは約20〜25℃
に冷却し、約35〜45容量％、例えば約40容量％
（水の全量に対して）のエタノールを添加し、
徐々に、例えば１時間以内に更に０℃〜約５℃に
冷却し、この温度で若干の時間、例えば約１時間
攪拌し、単離した生成物を約20℃〜約40℃、好ま
しくは約35℃〜約40℃でほぼ恒量になるまで乾燥
する。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸を中和する際に遊離する中和熱
を、結晶形成温度を達成するために必要なエネル
ギーの少なくとも一部として利用するのが好まし
い。 従つて、本発明は、３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸をその部分
的中和に適当な塩基性ナトリウム塩と反応させる
ことによつて結晶水を含む新規形態Ｅの形で３−
アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
ホスホン酸ジナトリウムを製造する方法に関す
る。該方法は、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸を含水懸濁液及
び／又は溶液中で必要量の水酸化ナトリウム水溶
液と反応させ、生成した３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムを少なくとも飽和した含水溶液から結晶水を
含む新規結晶形態の形で結晶させ、生成物を単離
し、常温又は温度を僅かに高めて乾燥することを
特徴とする。 この場合、中和が約35℃〜約85℃、好ましくは
約35℃〜約55℃又は約50℃〜85℃の温度範囲で行
われ、結晶形成が最低約50℃、例えば約50℃〜約
75℃、好ましくは約50℃〜約55℃又は約55℃〜約
70℃で行われ、結晶成長が主として約50℃〜約０
℃の温度範囲で行われるように、反応条件を選択
するのが有利である。 少なくとも飽和した含水溶液から結晶水を含む
新規結晶形態で３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結
晶させる工程と、このような溶液をその場で製造
する工程を組み合わせるこの方法の好ましい実施
態様では、例えば水約18〜23容量部、例えば約20
容量部中に懸濁した３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸10重量部を約
65℃〜約85℃で中和し、３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムの形成に必要な量の約27.5〜約32.5％の水酸
化ナトリウム水溶液、例えば約8.5〜8.7容量部、
即ち約8.6容量部（約11.4重量部）の約30％の水
酸化ナトリウム水溶液を加え、生成した溶液を必
要に応じて過し、フイルターを水約1.2〜1.6容
量部、例えば約1.4容量部で洗浄し、少なくとも
飽和するまで、例えば約70℃〜約55℃に冷却し、
接種し、徐々に、例えば約２時間以内に約20℃〜
約25℃に冷却し、約７〜12、例えば約10容量部の
エタノールを添加し、徐々に例えば１時間以内に
更に約０℃〜約５℃に冷却し、この温度で若干の
時間、例えば約１〜15時間攪拌し、吸引過する
か又は遠心分離し、約40〜60％、例えば約50％の
水性エタノールの合計7.5〜12.5容量部、例えば
約10容量部を少しずつ用いて洗浄し、僅かに高め
た温度、例えば約30℃〜約60℃、好ましくは約35
℃〜40℃で、好ましくは減圧下に恒量になるまで
乾燥する。 他の好ましい実施態様では、例えば３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸10重量部を水約25〜約35容量部、例えば約
32.5容量部中に懸濁し、約35℃に加温し、次いで
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に必要な量の
約27.5〜32％の水酸化ナトリウム水溶液、例えば
約8.5〜8.7、即ち約8.6容量部（約11.4重量部）の
約30％の水酸化ナトリウム水溶液を、温度が約52
〜58℃、例えば約54℃に上昇するような速度で添
加し、ほぼこの温度で結晶化を起こし、攪拌しな
がら徐々に室温に冷却し、吸引過し、約50〜75
％、例えば約66％の水性メタノール合計約15〜25
容量部、例えば約18重量部を少しずつ用いて洗浄
し、前記のように乾燥する。 本発明による形態Ｅと比較して水分の少ない固
体形態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを水で処理
する操作は、常法で少なくとも結晶水を含む新規
形態の形成に必要な量の水を作用させることによ
つて行う。その際、水は液体又はガス状の状態で
存在することができる。 液体状態の水で処理する場合には、用いられる
水の最大量は３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの溶解
性によつて限定される。水の量は完全に溶解する
のに必要な限界値、即ち３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムの飽和濃度の逆数から１だけ少ない数によつ
て与えられる値の何倍にも達してはならない。他
方、ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ
−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
から出発する場合には、少なくとも約32重量％の
水を必要とする。重量で約２〜３倍、例えば2.5
倍の水が最適であることが判つた。液体状態の水
での処理を実施するときの温度は、自体重要では
ない。しかし、温度と共に著しく増加する溶解度
による損失をできるだけ少なく保持するために、
常温又は、特に処理の終わり頃に温度を少し低下
して、例えば約15℃〜約30℃、特に約20℃〜約25
℃で、終わり頃には約０℃〜５℃で操作するのが
好ましい。 蒸気状態の水で処理する場合には、出発原料を
水蒸気含有雰囲気、例えば湿つた空気に曝す。変
態に必要な曝露時間は、空気の相対湿度が増加す
ると共に減少する。従つて、相対湿度は約90％を
あまり下回るべきでなく、結晶表面での水の可能
な凝縮を考慮して100％より若干少なくすべきで
ある。約20℃〜約25℃では、約95％〜約99％、例
えば約97％の相対湿度の湿つた空気が好適である
ことが判つた。 この変法の好ましい実施態様では、例えばほと
んど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム又は他の
水分の少ない結晶形態、例えば形態Ｃに約20℃〜
25℃で相対湿度約90〜99％、例えば約95％〜約99
％の湿つた空気を少なくとも必要量の水、即ち、
少なくとも32.2重量％、例えば約32.2〜約37.5重
量％の水（出発水分を考慮して）を作用させ、次
いで、空気湿度を再び通常の環境値、即ち、約35
％〜約80％、例えば約40％〜約60％に低下させ
る。 出発原料として使用する水分の少ない固体形態
の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの製造は、３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸を水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウム
で部分的に中和し、形成した３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムを少なくとも飽和された含水溶液から結
晶させ、これを前記のように単離し、適当に後処
理することによつて行う。後処理は、約100℃〜
約160℃、例えば約120℃〜150℃に加熱すること
による急速乾燥にある。 ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
（形態Ａ）は、例えば、約25〜37.5容量部、例え
ば約32容量部の水中の３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸10重量部の
懸濁液に、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの形成に
必要な量の約25〜45％水酸化ナトリウム水溶液、
例えば約8.4〜8.5、即ち8.5重量部の約40％の水酸
化ナトリウム水溶液を、反応温度が約50℃〜55℃
に上昇するような速度で添加し、約45℃〜52℃で
結晶形成を起こし、徐々に室温に冷却し、吸引
過し、合計約10〜20容量部、例えば約16容量部の
約50〜75％、例えば約66％の水性メタノールを少
しずつ用いて洗浄し、減圧下に約120℃〜約150℃
で恒量になるまで乾燥する。 出発原料として使用しうる３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムの結晶形態Ｃを製造するには、例えば約
70〜100、例えば約92重量部の水中の３−アミノ
−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸10重量部の懸濁液を約60℃に加熱し、３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムの形成に必要な量の約27.5
〜32.5％水酸化ナトリウム水溶液、例えば約8.5
〜8.7、即ち8.6容量部（約11.4重量部）の約30％
水酸化ナトリウム水溶液を添加し、約60℃に加熱
し、結晶化が開始するまで、約75℃で約50部の水
を蒸発させ、約10〜15容量部、例えば12.8容量部
のエタノールを添加し、次いで室温に冷却し、約
０℃〜約５℃で攪拌し、吸引過し、約20容量部
の約66％エタノールで洗浄し、減圧下に約120℃
でほぼ恒量になるまで乾燥する。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を含む新
規結晶形態（形態Ｅ）は、前記のように好ましい
貯蔵安定性に基づいて、腸管内投与、例えば経口
並びに直腸内投与用の医薬製剤中の有効成分とし
て最も適当な固体形態の３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムである。 従つて、本発明は、腸管内、好ましくは経口投
与用の医薬製剤の有効成分若しくは該製剤の製造
のための３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン
−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの結晶水を
含む新規結晶形態の用途、並びに３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
ジナトリウムの結晶水を含む新規結晶形態（形態
Ｅ）を含む腸管内、好ましくは経口投与用の医薬
製剤に関する。 本発明による医薬製剤とは、特に、薬学的有効
成分を単独で又は医薬に使用しうる賦形剤と一緒
に含む、温血動物に経口投与、更に直腸内投与す
るための製剤である。有効成分の投与量は、温血
動物の種、年齢及び個々の状態並びに投与方法に
左右される。 通常、体重約75Kgの温血動物に経口投与する場
合、約0.2〜約200mg／Kg、特に約１〜約50mg／Kg
のおよその一日投与量を、好ましくは同量ずつ数
回分に分けて投与する。 新規医薬製剤は、例えば約10％〜約80％、好ま
しくは約20％〜約60％の有効成分を含み、腸管内
投与用の本発明による医薬製剤は、例えば糖衣
錠、錠剤、カプセル又は坐剤のような投与単位形
の製剤である。これらの製剤は、自体公知の方法
で、例えば常法で混合、造粒、糖衣掛け、溶解又
は凍結乾燥法で製造する。例えば、経口投与用医
薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合し、得ら
れた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆粒
を必要に応じて、適当な助剤を添加した後、錠剤
又は糖衣錠核に加工することによつて得られる。 適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例
えば乳糖、蔗糖、マンニツト若しくはソルビツ
ト、セルロース製剤及び／又は燐酸カルシウム、
例えば燐酸三カルシウム若しくは燐酸水素カルシ
ウム、更に、結合剤、例えばトウモロコシ澱粉、
小麦澱粉、米澱粉若しくはバレイシヨ澱粉を使用
した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチルセロ
ース及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は
必要に応じて、崩壊剤、例えば前記の澱粉、更に
カルボキシメチル澱粉、架橋化ポリビニルピロリ
ドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウムである。助剤は、特に流動性調
節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステア
リン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシ
ウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポ
リエチレングリコールである。糖衣錠核に適当
な、場合により胃液抵抗性皮膜を設け、その際、
殊に場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又
は二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、適当な有機溶
剤又は溶剤混合物中のラツカー溶液、又は胃液抵
抗性皮膜の製造には、適当なセルロース調製物、
例えばアセチルセルロースフタレート若しくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
溶液を使用する。錠剤又は糖衣錠皮膜には、例え
ば、異なる有効成分投与量を確認又は表示するた
め染料又は顔料を添加することができる。 経口投与しうる医薬製剤は、更に、ゼラチン硬
質カプセル及びゼラチンと軟化剤、例えばグリセ
リン又はソルビツトから成る軟質閉鎖カプセルで
ある。硬質カプセルは、有効成分を顆粒の形で例
えば充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えば澱粉及
び／又は滑剤、例えばタルク若しくはステアリン
酸マグネシウム及び場合により安定剤を添加混合
して成る。軟質カプセルにおいては、有効成分は
好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフイ
ン油又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は
懸濁され、場合により安定剤を添加することがで
きる。 直腸投与に使用しうる医薬製剤としては、例え
ば有効成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤が
該当する。坐剤基剤としては、例えば天然若しく
は合成トリグリセリド、パラフイン系炭化水素、
ポリエチレングリコール又は高級アルカノールが
適当である。更に、有効成分と基剤との混合物を
含むゼラチン直腸カプセルを使用することもでき
る。基剤としては、例えばトリグリセリド、ポリ
エチレングリコール又はパラフイン系炭化水素が
該当する。 次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、
実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、
温度は摂氏で、圧力はmbarで示す。 実施例 １ ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
74.2ｇを75℃に加熱した水浴中で攪拌しながら脱
イオン水500ml中に溶かす。減圧下に、結晶化が
開始するまで（約375mlの水が溜出した後に行わ
れた）、徐々に濃縮し、攪拌しながら徐々に室温
まで冷却する。一夜放置した後、氷浴中で１時間
攪拌し、吸引過し、少量の氷冷水で洗浄し、室
温で約20mbarで恒量になるまで乾燥する。こう
して３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを結晶水を含
む新規結晶形態（形態Ｅ）の形で得る。これは、
そのＸ線粉末回折図〔ギニール−ド−ウオルフ
（Guinier−de−Wolff）によるカメラ、放射線
源：銅−Kα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び
相対的線強度（強度）によつて特性決定される：

【表】

【表】 出発原料は、例えば下記のようにして製造する
ことができる： ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸77.1ｇを脱イオン水250ml中に
懸濁し、激しく攪拌しながら40％水酸化ナトリウ
ム水溶液65.6ｇを加える。その流入速度を、反応
混合物の温度が中和の間に約50℃に上昇するよう
に調節する。52℃に加温し、接種し、室温まで
徐々に冷却し、一夜放置し、得られた塩ケーキを
吸引過し、約66％のメタノール120mlで洗浄し、
150℃で10〜20mbarで恒量になるまで乾燥する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムがほとんど無水の結
晶形態（形態Ａ）で得られる。これは、そのＸ線
粉末回折図〔ギニール−ド−ウオルフ（Guinier
−de−Wolff）によるカメラ、放射線源：銅−
Kα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線
強度（強度）によつて特性決定される：

【表】

【表】 実施例 ２ ほとんど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−
プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム
40.0ｇを脱イオン水125ml中に懸濁させ、激しく
攪拌しながら完全に溶解するまで加温する。59.5
℃で生成した澄明な溶液をまず52℃に冷却し、結
晶化が開始した後、徐々に更に室温まで冷却す
る。室温で８時間更に攪拌し、吸引過し、メタ
ノール２容量部と水１容量部との混合物約60mlで
洗浄し、28〜31℃で約20mbarで恒量になるまで
乾燥する。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水
を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得られ、その
IRスペクトルは実施例１により得られた生成物
と同一である。 実施例 ３ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸70.0Kgを攪拌しながら脱イオン
水140中に懸濁させる。65〜70℃に加温し、30
％水酸化ナトリウム水溶液59.9（79.5Kg）を、
反応混合物の温度が約85℃に上昇して澄明な溶液
が形成するような速度で流入させる。溶液のPH値
は7.2〜7.5であるべきである。必要に応じて少量
の30％水酸化ナトリウム水溶液又は３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
酸を添加することによつて微調整することができ
る。溶液を少量の珪藻土で多い、75〜80℃に予め
加熱したフイルターによつて、同温度に予め加熱
した容器中に澄明に過する。接種し、攪拌しな
がら２時間以内に20〜25℃に冷却し、更に２時間
以内に攪拌しながら96％エタノール70を流入さ
せ、次いで、１時間以内に０〜５℃に冷却し、少
なくとも１時間この温度で攪拌する。次いで、母
液を遠心分離し、エタノール25と脱イオン水45
との混合物を少しずつ用いて洗浄する。全体を
良く遠心分離し、真空棚中で35〜40℃で恒量にな
るまで（約24時間）乾燥する。３−アミノ−１−
ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
ナトリウムが結晶水を含む新規結晶形態（形態
Ｅ）で得られ、そのIRスペクトルは実施例１に
より得られた生成物と同一である。 実施例 ４ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸32.7ｇを脱イオン水106ml中に
懸濁する。35℃に加温し、激しく攪拌しながら30
％水酸化ナトリウム水溶液28mlを、反応混合物の
温度が54℃に上昇するような速度で滴加する。ま
ず、澄明な溶液が生じ、この溶液から直ちに結晶
化が開始する。更に攪拌しながら徐々に室温まで
冷却し、室温で８時間攪拌し、吸引過し、メタ
ノール２容量部と水１容量部との混合物で洗浄
し、30℃で約20mbarで恒量になるまで乾燥する。
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウムが結晶水を含む新規
結晶形態（形態Ｅ）で得られ、そのIRスペクト
ルは実施例１により得られた生成物のそれと同一
である。 実施例 ５ 形態Ｃの比較的水分の少ない結晶形態の３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウム40.0ｇを脱イオン水100ml
中に懸濁し、室温で一夜攪拌する。更に、数時間
母液中において氷浴中に放置し、吸引過し、少
量の氷水で洗浄し、減圧（約20mbar）下に室温
で恒量になるまで乾燥する。３−アミノ−１−ヒ
ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナ
トリウムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）
で得られ、そのIRスペクトルは実施例１により
得られた生成物のそれと同一である。 ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸235ｇを脱イオン水2.17中に
懸濁し、攪拌しながら60℃に加温する。次いで、
PH値が7.5になるまで、30％水酸化ナトリウム水
溶液を添加する。それには、約200mlで必要であ
る。70℃に加温し、結晶化が開始するまで減圧下
に水約1.2を溜去し、攪拌しながらエタノール
300mlを添加する。次いで、攪拌しながら室温ま
で冷却し、氷浴中で１時間攪拌し、吸引過し、
66％エタノール400mlで洗浄し、減圧（約
20mbar）下に120℃で恒量になるまで乾燥する。
本発明による、結晶水を含む結晶形態（形態Ｅ）
と比べて水分の少ない３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウ
ムの結晶形態Ｃが得られる。これは、そのＸ線粉
末回折図〔ギニール−ド−ウオルフ（Guinier−
de−Wolff）によるカメラ、放射線源：銅−Kα〕
の下記の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度
（強度）によつて特性決定される：

【表】 実施例 ６ 含水率約7.3重量％（約180℃に加熱して測定）
の粗製３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸ジナトリウム10Kgを乾燥薄
板上に広げ、循環空気棚乾燥器中に入れ、残りの
薄板は水で満たされている。その後、物質の増加
分が約23〜26％になるまで、循環空気式の乾燥器
を最も弱い送風力で作動する。次いで水で満たさ
れた薄板を除去し、混合空気を用いて恒量になる
まで約35℃で乾燥する。３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリ
ウムが結晶水を含む新規結晶形態（形態Ｅ）で得
られ、そのIRスペクトルは実施例１により得ら
れた生成物のそれと同一である。 比較例 １ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸2.35ｇを水100ml中に懸濁し、
攪拌しながら完全に中和されるまで（PH＝7.4）
IN水酸化ナトリウム溶液（約20.0ml）を滴加す
る。60〜70℃で減圧下に蒸発乾涸し、減圧（約
20mbar）下に恒量になるまで乾燥する。３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
スホン酸ジナトリウムが無定形で、空気に触れて
潮解する生成物の形で得られ、この生成物はカー
ル・フイツシヤーによる滴定により約12.9重量％
の水を有する。 比較例 ２ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
１−ジホスホン酸50.0ｇを脱イオン水370ml中に
懸濁し、攪拌しながら50℃に加温する。次いで、
中和の間、反応混合物の温度が59℃に上昇するよ
うに、30％水酸化ナトリウム水溶液56.6ｇを添加
する。65℃に加温し、珪藻土上で熱時過し、75
℃に加温し、攪拌しながら減圧下に水300mlを溜
去する。約52℃に冷却し、接種し、攪拌しながら
徐々に室温まで冷却し、その際約45℃で結晶化が
開始する。結晶を母液中で一夜放置し、氷浴中で
１時間攪拌し、吸引過し、少量の氷水で洗浄
し、減圧下に室温で恒量になるまで乾燥する。３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウムが本発明による、結晶
水を含む結晶形態（形態Ｅ）と比較して水分の少
ない、粒状結晶性の形態Ｂの結晶形で得られる。
これは、そのＸ線粉末回折図〔ギニール−ド−ウ
オルフ（Guinier−de−Wolff）によるカメラ、
放射線源：銅−Kα〕の下記の格子間隔（ｄ−値）
及び相対的線強度（強度）によつて特性決定され
る：

【表】

【表】 Ｘ線粉末回折図は、形態Ａ，Ｃ及びＥのそれと
は異なる。 比較例 ３ 粗製生成物を乾燥するため、減圧下に恒量にな
るまで120℃に加熱する以外は、比較例２により
操作する。３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムがほとん
ど無水の結晶形（形態Ａ）で得られる。生成物の
IR−スペクトルは、実施例１の出発原料と同一
である。 製剤例 １ 有効成分として、結晶水を含む新規結晶形態の
３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１
−ジホスホン酸ジナトリウム（形態Ｅ）200mgを
含むゼラチンカプセルは、例えば下記のようにし
て製造することができる： 組成（カプセル1000個当たり） 有効成分 100ｇ 乳糖粉末 100ｇ 有効成分及び乳糖（微粉砕した）を相互に良く
混合する。得られた粉末を篩過し、0.20ｇずつゼ
ラチンカプセル中に充填する。 製剤例 ２ 結晶水を含む新規結晶形態の３−アミノ−１−
ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
ナトリウム（形態Ｅ）25mgを含む錠剤は、下記の
ようにして製造することができる： 成分（錠剤1000個当たり） 有効成分 25.0ｇ 乳糖 100.7ｇ 小麦澱粉 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱イオン水 適量 製 造 すべての固体成分をまずメツシユ幅0.6mmの篩
で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合
する。澱粉の残りの半分を水40ml中に懸濁し、こ
の懸濁液を水100ml中のポリエチレングリコール
の沸騰溶液に添加し、混合物を必要に応じて水を
添加しながら造粒する。顆粒を一夜35℃で乾燥
し、メツシユ幅1.2mmの篩で篩過し、直径約６mm
で両面が凹面の錠剤に圧縮する。 製剤例 ３ 結晶水を含む新規結晶形態の３−アミノ−１−
ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
ナトリウム（形態Ｅ）100mgを含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる： 成分（錠剤1000個当たり） 有効成分 100.0ｇ 乳糖 50.7ｇ 小麦澱粉 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱イオン水 適量 製 造 すべての固体成分をまずメツシユ幅0.6mmの篩
で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合
する。澱粉の残りの半分を水40ml中に懸濁し、こ
の懸濁液を水100ml中のポリエチレングリコール
の沸騰溶液に添加し、混合物を必要に応じて水を
添加しながら造粒する。顆粒を一夜35℃で乾燥
し、メツシユ幅1.2mmの篩で篩過し、直径約６mm
で両面が凹面の錠剤に圧縮する。 製剤例 ４ 有効成分として結晶水を含む新規結晶形態の３
−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
ジホスホン酸ジナトリウム（形態Ｅ）75mgを含む
錠剤は、下記のようにして製造することができ
る： 成分（錠剤1000個当たり） 有効成分 75.0ｇ 乳糖 100.7ｇ 小麦澱粉 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱イオン水 適量 製 造 すべての固体成分をまずメツシユ幅0.6mmの篩
で篩過する。次いで、有効成分、乳糖、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合
する。澱粉の残りの半分を水40ml中に懸濁し、こ
の懸濁液を水100ml中のポリエチレングリコール
の沸騰溶液に添加し、混合物を必要に応じて水を
添加しながら造粒する。顆粒を一夜35℃で乾燥
し、メツシユ幅1.2mmの篩で篩過し、直径約６mm
で両面が凹面の錠剤に圧縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 約24.1から約24.5重量％の含水率で結晶水を
   含む結晶形態の、一般式（）： の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
   １−ジホスホン酸ジナトリウム。 ２ 少なくとも飽和水溶液から結晶させることに
   よつて得られ、その際約50℃〜約80℃で結晶形成
   を行い、約18℃〜約25℃又は約35℃〜約40℃で乾
   燥を行う特許請求の範囲第１項記載の３−アミノ
   −１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
   ン酸ジナトリウム。 ３ 24重量％より少ない含水率を有する固体形態
   の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，
   １−ジホスホン酸ジナトリウムに、約20℃〜約25
   ℃で、相対湿度約95％〜約99％の湿つた空気を作
   用させることによつて得られる特許請求の範囲第
   １項記載の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
   ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム。 ４ Ｘ線粉末回折図［ギニール−ドーウオルフ
   （uinier−de−Wolff）によるカメラ、Ｘ線源：銅
   −Kα］の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度
   （強度）を有する特許請求の範囲第１項〜第３項
   のいずれか１項記載の結晶水を含む結晶形態の３
   −アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−
   ジホスホン酸ジナトリウム。 【表】 【表】 【表】 ５ 約24.1から約24.5重量％の含水率で結晶水を
   含む結晶形態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
   ロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム及び
   薬学的に許容しうる担体材料を含む、カルシウム
   及び／又はリン酸代謝障害の治療剤。 ６ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムを含水溶液か
   ら少なくとも50℃で結晶を形成させるか、又は24
   重量％より少ない含水率を有する固体形態の３−
   アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸ジナトリウムを水で処理し、それぞれ
   の場合に生成物を単離し、15℃から60℃で乾燥す
   ることを特徴とする約24.1から約24.5重量％の含
   水率で結晶水を含む結晶形態の３−アミノ−１−
   ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
   ナトリウムを製造する方法。 ７ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムの約10％〜約
   55％水溶液を約70℃〜約80℃で、３−アミノ−１
   −ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸
   ジナトリウムの飽和濃度まで濃縮し、約０℃〜５
   ℃に徐々に冷却することによつて結晶させるか、
   又は始めは約70℃から約80℃までの３−アミノ−
   １−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
   酸ジナトリウムの約35％〜45％水溶液を結晶形成
   が開始するまで55℃より低くない温度に冷却し、
   約20℃〜約25℃に徐々に冷却し、約35〜45容量％
   （水の総量に対して）エタノールを添加し、約０
   ℃〜約５℃に徐々に冷却することによつて結晶化
   を行う特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 乾燥を約18℃〜約25℃又は約35℃〜約40℃で
   実施する特許請求範囲第６項又は第７項記載の方
   法。 ９ 減圧下に乾燥する特許請求の範囲第６項〜第
   ８項のいずれか１項記載の方法。 １０ 約５〜20mbarで乾燥する特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １１ 24重量％より少ない含水率を有する固体形
   態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムに、約20℃〜
   約25℃で、相対湿度約95％〜約99％の湿つた空気
   を、少なくとも32.2重量％の重量増加が起こるま
   で（最初の含水率を考慮して）作用させ、次いで
   空気の湿度を徐々に約35％〜約80％に低下させる
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 １２ 24重量％より少ない含水率を有する固体形
   態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムとして、ほと
   んど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
   ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム又は180
   ℃に加熱して測定したとき約５〜約10重量％の含
   水率の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムを使用する特
   許請求の範囲第６項又は第１１項記載の方法。 １３ Ｘ線粉末回折図［ギニール−ドーウオルフ
   （uinier−de−Wolff）によるカメラ、Ｘ線源：銅
   −Kα］の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度
   （強度）を有する、約24.1から約24.5重量％の含
   水率で結晶水を含む結晶形態の３−アミノ−１−
   ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
   ナトリウムを製造するための特許請求の範囲第６
   項〜第１２項のいずれか１項記載の方法。 【表】 【表】 １４ ３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸の含水懸濁液又は溶液中に
   必要量の水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、生
   成した３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムを、少なくと
   も飽和含水溶液から結晶水を含む新規結晶形態で
   生成させ、生成物を単離し、15℃から60℃で乾燥
   することを特徴とする約24.1から約24.５重量％
   の含水率で結晶水を含む結晶形態の３−アミノ−
   １−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン
   酸ジナトリウムを製造する方法。 １５ 中和が約35℃〜約85℃、結晶化が約50℃〜
   約０℃で行われるように反応条件を選択する特許
   請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 24重量％より少ない含水率を有する固体形
   態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムを、少なくと
   も新規結晶水含有結晶形態の形成に必要量の水
   で、かつ最高でも３−アミノ−１−ヒドロキシ−
   プロパン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムの
   飽和濃度の逆数から１だけ少ない値に相当する量
   の水で処理する特許請求範囲第１４項記載の方
   法。 １７ 約２〜３倍の重量の水と攪拌する特許請求
   範囲第１６項記載の方法。 １８ 乾燥を約18℃〜約25℃又は約35℃〜約40℃
   で実施する特許請求範囲第１４項〜第１７項のい
   ずれか１項記載の方法。 １９ 水約18〜23容量部中の３−アミノ−１−ヒ
   ドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸10重
   量部の懸濁液を、約65℃〜約85℃で、３−アミノ
   −１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
   ン酸ジナトリウムの形成に必要な量、即ち約8.5
   〜8.7容量部の約30％水酸化ナトリウム水溶液で
   中和し、得られた溶液を約70℃〜約55℃に冷却
   し、結晶形成が開始したら徐々に約20℃〜25℃に
   冷却し、約７〜12容量部のエタノールを添加し、
   徐々に約５℃〜０℃に再び冷却し、この温度で約
   １〜15時間更に攪拌し、生成物を吸引濾過又は遠
   心分離によつて単離し、合計約7.5〜12.5容量部
   の約40〜60％水性エタノールを少しずつ用いて洗
   浄するか、又は水約25〜37.5容量部中３−アミノ
   −１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホ
   ン酸10重量部の懸濁液を、始めは約35℃で３−ア
   ミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホ
   スホン酸ジナトリウムの形成に必要な量、即ち約
   8.5〜8.7容量部の約30％水酸化ナトリウム水溶液
   で中和し、その際、その添加速度を、温度が約50
   ℃〜55℃に上昇するように調節し、結晶化が開始
   したら徐々に約18℃〜約25℃に冷却し、生成物を
   吸引濾過によつて単離し、合計約50〜75％の水性
   エタノールを少しずつ用いて洗浄し、いずれの場
   合にも約35℃〜約40℃で恒量になるまで乾燥する
   特許請求の範囲第１４項〜第１８項のいずれか１
   項記載の方法。 ２０ 減圧下に乾燥する特許請求の範囲第１４項
   〜第１９項のいずれか１項記載の方法。 ２１ 約５〜20mbarで乾燥する特許請求の範囲
   第２０項記載の方法。 ２２ 24重量％より少ない含水率を有する固体形
   態の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−
   １，１−ジホスホン酸ジナトリウムとして、ほと
   んど無水の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
   ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウム、又は
   180℃に加熱して測定したとき約５〜約10重量％
   の含水率の３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパ
   ン−１，１−ジホスホン酸ジナトリウムを使用す
   る特許請求の範囲第１６項又は１７項記載の方
   法。 ２３ Ｘ線粉末回折図［ギニール−ドーウオルフ
   （uinier−de−Wolff）によるカメラ、Ｘ線源：銅
   −Kα］の格子間隔（ｄ−値）及び相対的線強度
   （強度）を有する、約24.1から約24.5重量％の含
   水率で結晶水を含む結晶形態の３−アミノ−１−
   ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸ジ
   ナトリウムを製造するための特許請求の範囲第１
   ４項〜第１８項のいずれか１項記載の方法。 【表】 【表】