JPH0587514B2 - - Google Patents

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JPH0587514B2
JPH0587514B2 JP59149277A JP14927784A JPH0587514B2 JP H0587514 B2 JPH0587514 B2 JP H0587514B2 JP 59149277 A JP59149277 A JP 59149277A JP 14927784 A JP14927784 A JP 14927784A JP H0587514 B2 JPH0587514 B2 JP H0587514B2
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benzofuran
pharmaceutically acceptable
benzoyl
group
acid addition
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Dekan Maruseru
Horusutaa Peetaa
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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Publication of JPH0587514B2 publication Critical patent/JPH0587514B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は複素環式化合物に関する。さらに詳し
くは、本発明は新規ベンゾフラン誘導体およびそ
の製造法に関する。 本発明のベンゾフラン誘導体は次の一般式で示
すことができる。
【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基またはｎ−ブチル基； R1は炭素原子４〜７個を有し、その中の炭素
原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有し
ない分枝鎖アルキル基； R2は水素、塩素または臭素； ｎは１または２を表わす）。 本発明はまた式で示される化合物の医薬とし
て許容される酸付加塩類、例えば塩酸塩にも関す
る。 本発明のベンゾフラン誘導体は顕著な薬理特
性、とりわけカルシウム転位阻止性ならびに抗ア
ドレナリン作用性を有することが分つた。これら
の性質を有するので、本発明の化合物は心血管系
の病理学的症候群治療とりわけ狭心症、高血圧
症、不整脈および脳循環不全治療に非常に有用で
ある。 抗腫瘍剤の分野においては、本発明の化合物は
有力な抗癌剤として有用な薬剤となりうる。 従つて本発明は、必須の有効成分として式で
示されるベンゾフラン誘導体及び医薬として許容
されるその酸付加塩の少なくとも１種を、医薬と
して許容される担体または賦形剤とともに含有す
る、ヒトまたは動物に投与されるカルシウム拮抗
作用を有する医薬組成物にも関する。 また、本発明は、必須の有効成分として式で
示されるベンゾフラン誘導体及び医薬として許容
されるその酸付加塩の少なくとも１種を、医薬と
して許容される担体または賦形剤とともに含有す
る、ヒトまたは動物に投与される抗α−アドレナ
リン作用を有する医薬組成物にも関する。 さらに、本発明は、必須の有効成分として式
で示されるベンゾフラン誘導体及び医薬として許
容されるその酸付加塩の少なくとも１種を、医薬
として許容される担体または賦形剤とともに含有
する、ヒトまたは動物に投与される抗β−アドレ
ナリン作用を有する医薬組成物にも関する。 投与経路によつても異なるが、有効成分の体重
60Kgの人に対する１日当りの投与量は２〜500mg
である。 本発明により、式で示される化合物は、一般
式；
【化】 （式中、ＲおよびR2は前と同じ意味であり、
Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子、または
Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わす）で示
されるベンゾフラン化合物を、一般式； H2Ｎ−R1 （式中、R1は式の場合と同じ意味）で示さ
れるアミンと、ベンゼン、トルエン、エタノール
のような不活性溶媒中、またはこれらの溶媒の混
合物中で縮合させて、目的とする式のベンゾフ
ラン誘導体を生成させ、所望によりこの誘導体を
適切な有機酸または無機酸と反応させて医薬とし
て許容される酸付加塩を生成させることにより製
造することができる。 前記縮合反応は室温または室温〜80℃の間の温
度範囲で行なわれる。 式で示される化合物は下記方法で得られる。 ａ Ｘがハロゲンである場合、式；
【化】 （式中、ＲおよびR2は式の場合と同じ意味）
で示されるベンゾフラン誘導体を、一般式； Hal−CH2−（CH2）o−Hal Ｖ （式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素
原子を意味し、ｎは式の場合と同じ意味であ
る）で示されるジハロゲン化アルカンと、メチル
エチルケトンまたはジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリ
ウムの存在下に縮合させて得ることができる。 ｂ ＸがＰ−トルエンスルホニルオキシ基である
場合、ピリジン中Ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドを、一般式；
【化】 （式中、Ｒ，R2およびｎは式の場合と同じ
意味）で示されるベンゾフラン誘導体と縮合させ
て得ることができる。 式で示される化合物は式で示されるベンゾ
フラン誘導体を、一般式； Hal−CH2−（CH2）o−OH （式中、Halおよびｎは式の場合と同じ意
味）で示されるハロゲン化アルコールと、ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中、アルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下に縮合させる
ことにより製造することができる。 更に別の方法によれば、Ｘがハロゲンを表わす
式の化合物は、フリ−デルクラフト反応によ
り、式；
【化】 （式中、R2およびｎは式の場合と同じ意味
であり、 Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表わ
す）で示される塩化アシルを、一般式；
【化】 （式中、Ｒは式の場合と同じ意味）で示され
るベンゾフラン誘導体と縮合させて製造される。
式で示される化合物はフランス特許第1260578
号からすべて公知であり、一方式で示される化
合物もまた公知化合物であるかまたはこのフラン
ス特許の方法により製造されうる化合物である。 モノアルキルアミノアルキルオキシベンゾイル
鎖により置換され、かつ狭心症治療に有用ならし
めうる薬理活性を有するとして提供されたベンゾ
フラン誘導体は既に公知である。 この点に関しては、２−ｎ−ブチル−３−〔４
−（３−メチルアミノ−または３−エチルアミノ
−または３−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシベン
ゾイル〕ベンゾフランを塩酸塩の形で特に記載し
ているフランス特許第2242087号が挙げられる。
しかしながらこの特許はモノアルキル誘導体に関
する薬理試験結果が記載されていない。 さらにまた、２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−
エチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジヨウドベ
ンゾイル〕−ベンゾフランがヘレニツク・バイオ
ケミカル・アンド・バイオフイジカル・ソサイエ
テイーズ・ニユースレター、1981年６月、第16
号、６〜８頁に記載されているが、薬理活性につ
いては何ら言及されていない。 加えて、本発明において実施した試験では、こ
れらの公知化合物が抗アドレナリン作用性に欠け
ているか、または治療の意義の全くないわずかな
程度にしか抗アドレナリン作用性を有しないこと
が示された。 本発明により、予期に反して、公知化合物のモ
ノアルキルアミノアルコキシベンゾイル鎖の真鎖
モノアルキル基を、少なくとも炭素原子１個が水
素原子と結合していない分枝鎖モノアルキル基、
例えば第三級ブチル基またはネオペンチル基で置
き換えることにより、先行技術の化合物よりはる
かに強いα−およびβ−抗アドレナリン作用性を
有する化合物を得られることが見出された。 さらにまた、本発明の化合物のカルシウム拮抗
活性は、公知化合物について実施された試験で観
察された活性より大ではなくても少なくとも等し
いことが分つた。 このように公知化合物とは対照的に、本発明化
合物については、カルシウム拮抗因子とα−及び
β−抗アドレナリン作用要素の活性度合のバラン
スにより該化合物が例えば狭心症の治療に適して
いることを示すような薬理学上の一面を確立する
ことができた。 また本発明の化合物は上記ヘレニツク・バイオ
ケミカル・アンド・バイオフイジカル・ソサイエ
テイーズ・ニユースレターに記載されているエチ
ルアミノーベンゾフラン誘導体、ならびに抗狭心
性および抗不整脈性により周知の製品である化合
物アミオダロンまたは２−ｎ−ブチル−３−〔４
−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジ
ヨウドベンゾイル〕ベンゾフランとは異なつて沃
素原子を全く有しない。 沃素含有物質を規則的に投与すれば、望ましく
ない副作用、とりわけ甲状腺の副作用につながり
うるので、沃素を含有しない別の化合物が確実に
要望されている。さらに、沃素含有物質は正確な
甲状腺検査をも殊のほか困難にしがちである。結
局、本発明の化合物はその毒性が低いので、医薬
として使用することができる。 R.チヤーリヤーにより、「ブルツクセルス・メ
デイカル」第９巻、９月号、1969年、543〜560頁
に詳細報告されているように、抗狭心剤はアドレ
ナリン作用型の心血管作用に拮抗する能力を備え
ていなければならないということが一般に通用す
るようになつている。 その結果、α−レセプタを遮断しうる薬剤が検
討された。しかしながら、そのような化合物の狭
心症治療への臨床応用は、おそれくα−レセプタ
の拮抗体がアドレナリン作用系のごく一部分の中
和を誘発するのみであり、β−レセプタの活性は
影響されないことにより、成功しないままであ
る。 狭心症の疼痛発現中に起る最も望ましくない血
行力学的症状発現は主として心性のものであり、
従つてβ−レセプタに関係する。 よつて、β−アドレナリン作用性レセプタの拮
抗性薬物療法が示唆されている。臨床上の意義が
明白なこの種の化合物は、心拍頻度の減少により
心仕事量を減ずることによつて狭心症の発作を軽
減する。しかしながら末梢動脈圧は低下せず、α
−緊張の解放の結果逆に上昇する。 さらに、そのような薬剤は、基本的な観点か
ら、ある種の血行力学上のパラメーターを一般的
には、心臓病患者に、特に狭心症患者にとつて好
ましくない逆効果を示す方向に変化させる。β−
遮断薬の抗アドレナリン作用の観点を考慮する
と、動脈性高血圧はβ−拮抗体が影響しないα−
レセプタの刺戟によるので、頻脈および心収縮力
と心収縮速度の増大だけが中和されやすいという
ことが明らかである。 β−レセプタの刺戟によつて起る心血管障害は
狭心症患者に最も好ましくない要因ではあるけれ
ども、それだけでなく動脈性高血圧もまたかなり
好ましくない要因であるということも事実であ
る。さらに、β−レセプタの遮断は心不全患者が
通常循環不全を一定に制限しようとする代償機序
を、心不全患者から奪う危険性を残す。 主要素がβ−アドレナリン作用系の経路をたど
るこの反射機序は、とりわけ心収縮力および速度
を増大させる。したがつてこの系が遮断される
と、心不全患者の機能性は劣化する。その故に、
作用が純粋かつ完全なβ−遮断剤を使用すると常
に心臓に危険性が残るということを考慮すること
が必要である。 その結果、臨床の実際で起す可能性のある副作
用の観点から完全なα−またはβ−拮抗性は探索
しない方が好ましいと考えられる。全体としてア
ドレナリン作用系の高刺戟が特徴である心血管障
害を抑制するよりはむしろ減少するのを狙うのが
より必然的であると思われる。 本発明の化合物は、そのα−およびβ−抗アド
レナリン作用性が不完全であるので、この目的を
達成する。従つて、本発明の化合物はβ−遮断剤
ではなくアドレナリン系調節剤、すなわちβ−遮
断剤の上記欠点が潜在的にないα−およびβ−ア
ドレナリン作用の部分拮抗体であると見なすこと
ができる。 さらに、本発明の化合物に確認されたカルシウ
ム拮抗成分は、その心血管薬理スペクトルを著し
く大きくする。 細胞レベルで作用しているカルシウムイオンは
血管収縮度を調節しており、従つて狭心症発作に
決定的な役割を果しているのは事実である。 カルシウム拮抗化合物は、動脈細胞における収
縮過程に近付くカルシウムを選択的に遮断するこ
とにより細胞膜に作用する。現時点では、カルシ
ウム拮抗体とβ−アドレナリン作用拮抗体との組
合わせによつて達成された臨床結果が、個々の拮
抗体を別々に投与した場合よりも良好であるとい
うことが次第に明らかになつている（ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・メデイカル・アソシエー
シヨン、1982年、247巻、1911〜1917頁）。 また現在、カルシウム転位に対して明らかな拮
抗作用を示すβ−遮断剤は知られていないと思わ
れる。 この観点から、本発明の化合物がカルシウム拮
抗成分、ならびにα−およびβ−抗アドレナリン
作用成分の両方を有するという事実は、β−遮断
剤単独またはカルシウム拮抗体単独の場合より
も、本発明化合物の治療薬としての適用範囲がよ
り広くなるので非常に重要なことである。一つの
例として２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−ネオペ
ンチルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフ
ランについて言及すれば、従来慣用のβ−遮断剤
で治療されうる労作狭心症症候群の患者に治療効
果を与えうる酸素節約作用と結び付いたα−およ
びβ−抗アドレナリン作用要素を該化合物は有す
る。しかしながら、この化合物の主な利点は、カ
ルシウム拮抗性要素があるので、この化合物を安
静時狭心症治療、即ち、現在はジルチアゼム、ヴ
エラパミルおよびニフエジピンのような化合物で
対処している冠動脈の段階での痙攣の出現によつ
て起る症候群治療に使用することができるという
事実にある。本発明の化合物の心血管作用性を測
定した薬理試験結果を以下に示す。 カルシウム拮抗性 本発明の化合物の細胞膜についてのカルシウム
転位阻止性を、ラツトの摘出大動脈においてカリ
ウムにより誘発された脱分極（depolarization）
に対する収縮応答について、その拮抗作用を測定
することにより決定した。平滑筋膜のカリウムに
よる脱分極のために、膜が細胞外のカルシウムを
透過しうるようになり、筋収縮を起すということ
は確立された事実である。 従つて、カリウムによつて起る脱分極に対する
収縮応答阻止を測定するか、またはカリウム誘発
脱分極により刺戟された緊張性収縮の弛緩を測定
すれば、化合物のCa++イオンに対する細胞膜の
透過性阻止力の評価手段となりうる。 下記方法により試験を行なつた。 体重薬300ｇのウイスター系雄ラツトから大動
脈を切除し、長さ約40mm、幅約３mmの条片に切断
した。これらの条片を、NaCl112mM，
KCl5mM，NaHCO325mM，KH2PO41mM，
MgSO41.2mM，CaCl22.5mM、ブドウ糖11.5mM
よりなり蒸留水で1000mlにした修正クレブス炭酸
水素塩溶液を入れた25ml摘出臓器浴容器中に置
き、37℃で二酸化炭素気流を通じた。条片を力変
換器に接続し、収縮応答を増幅後、記録計で記録
した。修正クレブス炭酸水素塩溶液中に60分間置
いた組織に２ｇの張力をかけ、次いでクレブス炭
酸水素塩溶液を、NaCl17mM，KCl100mM，
NaHCO325mM，KH2PO41mM，MgSO4
1.2mM，CaCl22.5mM、ブドウ糖11.5mMよりな
り蒸留水で1000mlにしたクレブスカリウム溶液で
置き換えることにより収縮を誘発した。組織の収
縮応答が再生可能になると同時に、本発明の化合
物10-6モルを浴に加えた。60分後に新たな痙攣を
カリウム脱分極により誘発した。 実験大動脈条片について得られた結果を、本発
明化合物添加前に観察された最大収縮効果に対す
る百分率として表わした。 式で示される化合物を塩酸塩の形で使用した
場合に得られた試験結果の例を以下に示す。
【表】
【表】 比較のために式；
【化】 で示される公知化合物について得られた結果を次
に示す。
【表】 ルシウム拮抗体として公知の化合物より活性であ
ることを示している。 ．抗アドレナリン作用性 この試験の目的は、予じめペントバルビタール
で麻酔し、アトロピン化した犬について、本発明
の化合物のエピネフリン誘発血圧上昇を減ずる力
（抗α効果）およびエピネフリン誘発心拍数促進
を減ずる力（抗β効果）を測定することである。 抗−α効果 第１段階では各犬について、再現性良く動脈圧
を約100mmHg上昇させるのに必要なエピネフリン
（５〜10mg／Kg）投与量を測定した。 このようにして測定した投与量に従つてエピネ
フリンを投与し、次いで試験化合物10mg／Kgを静
脈内に投与した。次いで試験化合物によつて得ら
れた血圧上昇の減少を、前に誘発された血圧上昇
（約100mmHg）の百分率として記録した。 抗−β効果 上記試験の間、エピネフリンは再現性のある心
拍数増加、すなわち約70拍／毎分の増加を起し
た。試験化合物による心拍数促進の減少を、エピ
ネフリンにより誘発した約70の頻拍に対する百分
率として記録した。いずれの場合も減少度を次の
ように表現した。 （＋）実質上減少なし ＋ 減少50％以下 ＋＋ 減少50％またはそれ以上 ＋＋＋ ほぼ完全な減少 記録された結果を次に示す。
【表】 比較のために同様な試験を下記既知化合物につ
いて行なつて、得られた結果を次に示した。
【化】
【表】 与用の溶液または懸濁液等の形を取ればよい。 投与単位には、例えば経口投与の場合50〜500
mgの有効成分、直腸投与の場合50〜200mgの有効
成分、非経口投与の場合50〜150mgの有効成分が
含まれる。選択された投与経路により、本発明の
医薬組成物または動物薬品組成物は、式で示さ
れる化合物及び医薬として許容されるその酸付加
塩の少なくとも１種を、適切な構成賦形剤、例え
ば、次の物質；乳糖、でんぷん、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ア
ルギン酸、コロイドシリカ、蒸留水、ベンジルア
ルコールまたは芳香剤等のうち１種以上の成分と
混合して製造すればよい。 以下実施例により本発明を説明する。 実施例 １ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−第三級ブチルア
ミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩
酸塩の製造 ａ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−ブロモ−エ
トキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン ２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベン
ゾイル）ベンゾフラン（93.5ｇ，0.25モル）、微
粉砕無水炭酸カリウム（69ｇ，0.5モル）および
メチルエチルケトン（500ml）の混合物を攪拌下、
30分間還流した。混合物を約50℃に冷却せしめ、
１，２−ジブロモエタン（187.8ｇ，１モル）を
一挙に加えた。攪拌、還流を18時間続け、さらに
１，２−ジブロモエタン（47ｇ）を増分として加
えた。還流を６時間続け、反応過程を薄層クロマ
トグラフイー（TLC）で監視した。次いで過
し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエー
テルに取り、エーテル溶液をまず水、次いで水酸
化ナトリウム10％水溶液で洗浄し、再度１回水洗
した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾
固した。このようにして、２−ｎ−ブチル−３−
〔４−（２−ブロモ−エトキシ）ベンゾイル〕ベン
ゾフラン（56.5ｇ）を油状物として得た。 収率：60％ 融点：45〜47℃（イソプロパノール）。 上記操作法と同様の方法で、適切な反応物を原
料として用いて、必要な場合にはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを行なつて精製し、必要に
応じて適切な溶媒中で結晶化させて、下記化合物
を得た。 ２−イソプロピル−３−〔４−（２−ブロモ−エ
トキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：37％ クロマトグラフイー、融点102〜103℃ （石油エーテル、80〜100℃）。 ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ブロモ−プ
ロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：49％ クロマトグラフイー、油状生成物。 同様に同じ操作法で、この場合にはジメチルホ
ルムアミド中、室温または、必要な場合には50〜
90℃の高温で下記化合物を製造した。 ２−エチル−３−〔４−（３−ブロモ−プロポキ
シ）ベンゾイル）ベンゾフラン。 収率：80％ クロマトグラフイー、粘稠な油状物。 ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（２−ブロモ−エ
トキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：50％ クロマトグラフイー、融点68〜70℃（ｎ−ヘキ
サン）。 ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（３−ブロモ−エ
トキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：49％ クロマトグラフイー、油状生成物。 ２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−（３
−ブロモ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン。 収率：69％ クロマトグラフイー、油状生成物。 ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ブロモ−プロ
ポキシ）ベンゾイル）ベンゾフラン。 収率：80％ クロマトグラフイー、油状生成物。 ２−ｎ−ブチル−３−〔３−ブロモ−４−（２−
ブロモ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：（粗生成物）95％ 油状生成物。 ２−ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（２−
ブロモ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。 収率：（粗生成物）94％ 油状生成物。 ２−ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（３−
ブロモ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン。 収率：（粗生成物）89％ 油状生成物。 ｂ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−第三級ブチ
ルアミノエトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩 ベンゼン（100ml）に溶解した２−ｎ−ブチル
−３−〔４−（２−ブロモ−エトキシ）ベンゾイ
ル〕ベンゾフラン（13.2ｇ，0.0354モル）および
ベンゼン（60ml）に溶解した第三級ブチルアミン
（26ｇ，0.355モル）の混合物を、50〜80℃で20〜
24時間放置し、この間反応の過程を薄層クロマト
グラフイーにより監視した。混合物を減圧下で蒸
発乾固し、残渣を水酸化ナトリウム10％水溶液数
mlを加えたジエチルエーテルと水との混合物中に
取つた。 エーテルで抽出し、抽出液を適宜水洗し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発
乾固して残渣を無水エーテル中に取り、次いで塩
化水素のエーテル溶液で酸性にした。 このようにして生成した塩酸塩を次いでメチル
エチルケトン中で結晶化させ、イソプロパノール
から再結晶した。 このようにして、２−ｎ−ブチル−３−〔４−
（２−第三級ブチルアミノ−エトキシ）ベンゾイ
ル〕ベンゾフラン・塩酸塩（5.3ｇ）を得た。 収率：35％ 融点：160〜162℃。 上記操作法と同様にし、適切な反応物を原料と
して、必要に応じて、反応混合物を密閉容器中、
50〜80℃に加熱することにより下記化合物を製造
した。 ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（２−第三級ブチ
ルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：73％ 融点：164〜166℃（酢酸エチル／メタノール）。 ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（３−ネオペンチ
ルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：26％ 融点：139〜140℃（メチルエチルケトン）。 ２−イソプロピル−３−〔４−（２−第三級ブチ
ルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：88％ 融点：198〜201℃（イソプロパノール）。 ２−イソプロピル−３−〔４−（３−第三級ブチ
ルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：41％ 融点：159〜162℃（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）。 上記と同じ操作法により、適切な反応物を原料
としてエタノール溶媒中50〜60℃で16〜20時間、
必要に応じて密閉容器中で操作を行なつて、下記
化合物を製造した。 ２−エチル−３−〔４−（３−第三級ブチルアミ
ノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩
酸塩。 収率：53％ 融点：139〜142℃（酢酸エチル）。 ２−エチル−３−〔４−（３−ネオペンチルアミ
ノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩
酸塩。 収率：10％ 融点：125〜128℃（酢酸エチル）。 ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（２−ネオペンチ
ルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：87％ 融点：150〜151℃（酢酸エチル）・ ２−イソプロピル−３−〔４−（２−ネオペンチ
ルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：51％ 融点：146〜149℃（メチルエチルケトン）。 ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ネオペンチ
ルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：56％ 融点：153〜156℃（イソプロパノール）。 ２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−（３
−第三級ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイ
ル〕ベンゾフラン・塩酸塩。 収率：84％ 融点：148〜150℃（酢酸エチル）。 ２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−（３
−ネオペンチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイ
ル〕ベンゾフラン・塩酸塩。 収率：44％ 融点：138〜141℃（酢酸エチル）。 ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−ネオペンチル
アミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・
塩酸塩。 収率：45％ 融点：152〜154℃（水）。 ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−第三級ブチル
アミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：33％ 融点：142〜144℃（イソプロパノール）。 ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（３−ネオペンチル
アミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン・塩酸塩。 収率：39％ 融点：140〜142℃（水）。 実施例 ２ ２−エチル−３−〔４−（２−第三級ブチルアミノ
−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフランの製造 ａ ２−エチル−３−〔４−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）ベンゾイル〕ベンゾフランの製造 ２−エチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイ
ル）ベンゾフラン（49.9ｇ，0.18745モル）のジ
メチルホルムアミド（400ml）溶液に、微粉砕無
水炭酸カリウム（51.7ｇ，0.379モル）を懸濁し
て室温で30分間攪拌し、次いで約50℃に20分間加
熱した。冷却後、２−ブロモエタノール（118ｇ，
0.937モル）を一挙に加えた。60〜70℃で24時間
攪拌し、次いで生成物を冷却して冷水中に注い
だ。エーテルで抽出し、水、次いで水酸化ナトリ
ウム10％水溶液、再度水で洗浄した。 溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸発
乾固した。油状残渣を石油エーテルに溶解（40〜
60℃）し、攪拌して過した。 このようにして、２−エチル−３−〔４−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラ
ン（56.7ｇ）を得た。 収率：97.4％ 融点：78〜83℃。 上記と同じ操作を行ない、適切な反応物を原料
として、２−ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンゾイル〕ベ
ンゾフランを油状生成物として製造した。 収率：97％ ｂ ２−エチル−３−〔４−（２−Ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ−エトキシ）ベンゾイル〕ベン
ゾフラン 20℃未満の温度で連続攪拌下、Ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（14ｇ，0.0734モル）を少量ず
つ、ピリジン（21ml）中２−エチル−３−〔４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンゾイル〕ベン
ゾフラン（20ｇ，0.0644モル）に加えた。室温で
４時間攪拌し、反応混合物を濃塩酸35mlを含む氷
水120ml中に注いだ。次いで生成物をベンゼンで
抽出し、注意しながら水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥して減圧下に蒸発乾固した。残渣を熱いうち
に石油エーテルに取り（40〜60℃）、攪拌して遠
心分離した。 このようにして、２−エチル−３−〔４−２−
Ｐ−トルエンスルホニルオキシ−エトキシ）ベン
ゾイル〕ベンゾフラン（26ｇ）を得た。 収率：86.8％ 融点：95〜98℃ 上記と同じ操作法で、適切な反応物を原料とし
て、２−ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（２
−Ｐ−トルエンスルホニルオキシ−エトキシ）ベ
ンゾイル〕ベンゾフランを油状生成物として得
た。 収率：100％ ｃ ２−エチル−３−〔４−（２−第三級ブチルア
ミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・
塩酸塩 ２−エチル−３−〔４−（２−Ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフ
ラン（13ｇ，0.028モル）および第三級ブチルア
ミン（22ｇ，0.29モル）のベンゼン（100ml）溶
液を密閉容器中50〜70℃に20時間加熱し、反応中
連続的に薄層クロマトグラフイーにより監視し
た。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエ
ーテルに溶解してエーテル溶液を、水酸化ナトリ
ウム10％水溶液数mlを加えた水で洗浄し、次いで
水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥し、塩酸塩を生
成せしめ、イソプロパノールから再結晶した。 このようにして、２−エチル−３−〔４−（２−
第三級ブチルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベ
ンゾフラン・塩酸塩（6.6ｇ）を得た。 収率：59％ 融点：173〜175℃。 同様にして適切な反応物を原料として、２−エ
チル−３−〔４−（２−ネオペンチルアミノ−エト
キシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩酸塩を製造
した。 収率：42％ 融点：138〜139℃。 実施例 ３ ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（３−第三級ブチル
アミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン
塩基およびその塩酸塩の製造 ａ 遊離塩基 ベンゼン（100ml）に溶解した２−ｎ−プロピ
ル−３−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）ベンゾ
イル〕ベンゾフラン（14.2ｇ，0.0354モル）およ
びベンゼン（60ml）に溶解した第三級ブチルアミ
ン（26ｇ，0.035モル）の混合物を50〜80℃に20
〜24時間加熱し、反応中連続的に薄層クロマトグ
ラフイーにより監視した。減圧下に蒸発乾固し、
残渣をジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム
10％水溶液数mlを加えた水の混合物中に取つた。
生成物をエーテルで抽出し、抽出液を適宜水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に蒸発
乾固した。 このようにして、２−ｎ−プロピル−３−〔４
−（３−第三級ブチルアミノ−プロポキシ）ベン
ゾイル〕ベンゾフランを遊離塩基の形で油状生成
物として得た。 N.M.R.スペクトル（CDCl3、標準：テトラメ
チルシラン）。
【化】 化学変位 δHAA′：7.73ppm δH芳香族：7.13ppm （多重線） δHBB′：6.84ppm δ HOCH2 ：4.07ppm （三重線） δH芳香族CH2 NCH2：2.83ppm （多重線） δHOCH2−CH2 CH2，CH3：1.85ppm （多重線） δHNH（CH3）3：1.08ppm δHCH2−CH3：0.91ppm （三重線） 結合定数 JA,B＝8.5CPS ｂ 塩酸塩 上記で得た塩基を、塩化水素のエーテル溶液で
酸性にした無水ジエチルエーテルに取り、酢酸エ
チルから再結晶した。 このようにして、２−ｎ−プロピル−３−〔４
−（３−第三級ブチルアミノ−プロポキシ）ベン
ゾイル〕ベンゾフラン・塩酸塩（5.6ｇ）を得た。 収率：37％ 融点：133〜135℃。 実施例 ４ 公知の製薬法により、下記成分を含有する硬質
ゼラチンカプセルを製造した。 成分 本発明の化合物 100.0mg でん粉 99.5mg コロイドシリカ 0.5mg 200.0mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
    プロピル基またはｎ−ブチル基； R1は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭
    素原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有
    しない分枝鎖アルキル基； R2は水素、塩素または臭素； ｎは１または２を表わす）で示されるベンゾフ
    ラン誘導体および医薬として許容されるその酸付
    加塩類。 ２ R1が第三級ブチル基またはネオペンチル基
    を表わす特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラ
    ン誘導体。 ３ ２−ｎ−ブチル−３−〔４−（２−ネオペンチ
    ルアミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン
    である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン
    誘導体。 ４ ２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−
    （３−第三級ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾ
    イル〕ベンゾフランである特許請求の範囲第１項
    記載のベンゾフラン誘導体。 ５ ２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−
    （３−ネオペンチルアミノ−プロポキシ）ベンゾ
    イル〕ベンゾフランである特許請求の範囲第１項
    記載のベンゾフラン誘導体。 ６ ２−イソプロピル−３−〔４−（３−ネオペン
    チルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
    ラン誘導体。 ７ ２−ｎ−プロピル−３−〔４−（３−ネオペン
    チルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフ
    ランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
    ラン誘導体。 ８ 医薬として許容される酸付加塩が塩酸塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導
    体。 ９ 一般式 【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
    プロピル基、またはｎ−ブチル基；R2は水素、
    塩素または臭素；Ｘはハロゲン原子またはＰ−ト
    ルエンスルホニルオキシ基；ｎは１または２を表
    わす）で示されるベンゾフラン化合物を、 一般式； H2Ｎ−R1 （式中、R1は４〜７個の炭素原子を有し、そ
    の中の炭素原子の少なくとも１個が水素原子との
    結合を有しない分枝鎖アルキル基を表わす）で示
    されるアミンと、不活性溶媒中、室温80℃の温度
    範囲で縮合させて目的とするベンゾフラン誘導体
    を生成させ、所望によりこの誘導体を適切な有機
    酸、または無機酸と反応させて医薬として許容さ
    れる酸付加塩を生成させることを特徴とする 一般式； 【化】 （式中、Ｒ，R1，R2、及びｎは上記と同じ）
    で示されるベンゾフラン誘導体または医薬として
    許容されるその酸付加塩の製造法。 １０ 必須の有効成分として一般式： 【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
    プロピル基またはｎ−ブチル基； R1は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭
    素原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有
    しない分枝鎖アルキル基； R2は水素、塩素または臭素； ｎは１または２を表わす）で示されるベンゾフ
    ラン誘導体および医薬として許容されるその酸付
    加塩類の少なくとも１種を、医薬として許容され
    る担体または賦形剤とともに含有するヒトまたは
    動物に投与されるカルシウム拮抗作用を有する医
    薬組成物。 １１ 必須の有効成分として一般式： 【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
    プロピル基またはｎ−ブチル基； R1は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭
    素原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有
    しない分枝鎖アルキル基； R2は水素、塩素または臭素； ｎは１または２を表わす）で示されるベンゾフ
    ラン誘導体および医薬として許容されるその酸付
    加塩類の少なくとも１種を、医薬として許容され
    る担体または賦形剤とともに含有するヒトまたは
    動物に投与される抗−αアドレナリン作用を有す
    る医薬組成物。 １２ 必須の有効成分として一般式： 【化】 （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソ
    プロピル基またはｎ−ブチル基； R1は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭
    素原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有
    しない分枝鎖アルキル基； R2は水素、塩素または臭素； ｎは１または２を表わす）で示されるベンゾフ
    ラン誘導体および医薬として許容されるその酸付
    加塩類の少なくとも１種を、医薬として許容され
    る担体または賦形剤とともに含有するヒトまたは
    動物に投与される抗−βアドレナリン作用を有す
    る医薬組成物。
JP59149277A 1983-07-18 1984-07-18 新規ベンゾフラン誘導体、その製造法および該誘導体を含む医薬組成物 Granted JPS6038377A (ja)

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