JPH0588228B2

JPH0588228B2 -

Info

Publication number: JPH0588228B2
Application number: JP60022821A
Authority: JP
Inventors: Eru Shepaado Kenesu; Eru Gurahamu Samyueru
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1984-02-09
Filing date: 1985-02-09
Publication date: 1993-12-21
Also published as: DE3570076D1; EP0152340B1; EP0152340A1; JPS60184074A; US4544667A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、上昇した眼内圧を降下せしめるのに
有効な新規２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン誘導体に関する。詳細には、本発明は構造式：

【式】を有する化合物、並びに医薬用及び眼科用として
容認し得るそれらの塩に関する。前記式中のＲ及
びＸは後に定義する。本発明は、上昇した眼内圧
の治療、特に、緑内障として知られる疾病におけ
る如く、病的な損傷にともなう、眼内圧上昇の治
療に、活性成分として本発明の新規化合物を全身
的に、及び眼に使用するための薬剤組成物に有用
である。緑内障は正常機能にとつては高すぎる上昇した
眼内圧に関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失を
もたらすことがある。これを治療せずに放置する
と緑内障により最終的に盲目となる。眼高血圧
症、すなわち、視神経端損傷又は、特徴的な緑内
障性視野欠損によらない眼内圧上昇は緑内障の初
期症状であると、多くの眼科医は考えている。従来、緑内障の治療に用いられている多くの薬
は、完全に満足のいくものではなかつた。事実、
ピロカルピン及びフイゾスチグミンが出現して以
来緑内障の治療にいくらかの進歩が見られた。最
近になつて、医師達は、多くのβ−アドレナリン
作働性遮断薬が眼内圧を降下せしめるのに有効で
ある事に注目した。これらの薬の多くは、眼内圧
降下に効果があるが、眼科使用には容認できない
特性、例えば、膜安定化作用の如き、他の特性を
も有している。β−アドレナリン作働性遮断薬で
ある(s)−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（４−モ
ルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）オキシ〕−２−プロパノールは、眼内圧を降
下せしめる且つピロカルピンに関連した副作用が
無く、さらに多くの他のβ−アドレナリン作働性
遮断薬より、局所麻酔性が無いという長所を有し
ている事が判明した。更に、活性が長期に持続
し、薬物耐性が少い事も判明した。ピロカルピン、フイゾスチグミン、及び前記の
β−遮断剤は眼内圧を降下せしめるが、それらの
どの薬も、カルボニツクアンヒドラーゼ酵素を阻
害し、カルボニツクアンヒドラーゼ経路による眼
房水形成を阻害する作用を示さない。カルボニツクアンヒドラーゼ阻害物と呼ばれる
薬物は、カルボニツクアンヒドラーゼ酵素を阻害
する事により、この眼房水流入経路を遮断又は阻
害する。このようなカルボニツクアンヒドラーゼ
阻害物は現在、経口、静脈内、又は他の全身的投
与経路により眼内圧治療に用いられている。しか
しながら、それにより、全身のカルボニツクアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な決定を有して
いる。このような基本的酵素系の全体的な崩壊
は、切迫した急性眼内上昇時又は他の薬が効かな
い場合にのみ正当づけられる。所望の標的眼組織
に対してのみカルボニツクアンヒドラーゼ阻害物
を向けることが望ましいが、局所に作用するカル
ボニツクアンヒドラーゼ阻害剤には臨床的には、
入手できない。しかしながら、局所に作用するカルボニツクア
ンヒドラーゼ阻害剤が欧州特許出願第0070239号
及び第0079269号，米国特許出願番号第364953号
に報告されている。ここに報告されている化合物
は、５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド類及びそれらのアシルエステ
ルである。効果的であり且つ容認できる局所薬であるため
には、眼用カルボニツクアンヒドラーゼ阻害物は
眼組織に浸透するのみでなく眼内の活性部位に到
達しなくてはならない。さらにまた刺激、アレル
ギー反応、及び長期投与に対して作用するであろ
う作用の如き副作用の無いものでなくてはならな
い。本発明の新規化合物の式：

【式】を有する化合物又は、眼科的に、あるいは、医薬
として容認し得るそれらの塩である。前記の式に
おいて、Ｘは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロの如きハ
ロゲン、C_1-3アルキル、ヒドロキシル、又はC_1-3
アルコキシ；Ｒは１ヒドロキシル、２ R¹ _a、ここでR¹ _aは、ａ直鎖又は分岐鎖のC_1-18アルキルで１個以
上の C_3-6シクロアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロの如きハロゲ
ン、アリール、ここでアリール基はフエニ
ル、ナフチルの如き炭素環、またはピリジ
ニル、フラニル、ピラジニル、モルホリニ
ル、オキザゾリニル、ジオキソリノニル、
イミダゾリニル、チエニル、等のヘテロ環
であり、そうしてこのアリール基は１個以
上のC_1-10アルキル、ハロゲン、C_1-4アル
コキシ、又はC_2-5アルカノイルで置換する
事ができる、ヒドロキシル、 C_1-3アルコキシ、アリール−C_1-3アルコキシ、アミノ、（C_1-3アルキル）アミノ、ジ（C_1-3アルキル）アミノ、

【式】ここでR²は１ HO−、２ M⁺O^-、ここでM⁺はアルカリ金属又はアン
モニウムの如き医薬として容認し得るカチオ
ン、３ C_1-10アルコキシ、４ R³R⁴Ｎ−、ここでR³及びR⁴は各々独立し
て、水素、C_1-15アルキル、又はこれらが結合
している窒素原子と共にこれらが一緒で３〜７
員環のテヘロ環たとえばピペリジノ又はピロリ
ジノを形成する；ｂ C_3-6シクロアルキル、ｃ C_1-18アルキル−C_3-6シクロアルキル、ｄ上に定義したアリール、ｅ C_2-6アルケニル、ｆアリール−C_2-6アルケニル、ｇ C_2-6アルキニル、３ R¹ _a−Ｏ−、４

【式】ここでR¹は、R¹ _a又はC_1-18アルキル、５

【式】６

【式】７

【式】ここでｘは０〜２；ｙは０〜３、ｚは０又は１、ＡはＳ，Ｏ
又はＮの如きテヘロ原子、８

【式】ここでR⁵及びR⁶は各々独立してａ水素、ｂ直鎖又は分岐鎖のC_1-18アルキル、ｃ C_3-6シクロアルキル、ｄ C_3-6シクロアルキル−C_1-3アルキル、ｅアリール−C_1-3アルキル、ここでアリール
基は、非置換又はクロロ、ブロモ、フルオ
ロ、C_1-3アルキル、又はC_1-3アルコキシの１
個以上で置換されたアリール基、ｆ

【式】又は

【式】ここでR⁷は直鎖又は分岐鎖のC_1-18アルキル、非置換又は、１個以上のクロロ、ブロ
モ、フルオロ、C_1-3アルキル、又はC_1-3ア
ルコキシで置換されたアリール、アリール−C_1-3アルキル、ここでアリー
ル基は非置換又は、１個以上のクロロ、ブ
ロモ、フルオロ、C_1-3アルキル、または
C_1-3アルコキシで置換されたアリール基、直鎖又は分岐鎖のアミノ−C_1-18アルキ
ル；またはｇ R⁵及びR⁶が低級アルキルの場合、互いに、
直鎖的又は、Ｏ又はＮより選ばれたヘテロ原
子を介して、これらが結合している窒素原子
と共にピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジンの如き５又は６員環複素環を
形成する、９

【式】ここでM⁺はナトリウム、カリウム、アンモニ
ウム、テトラ（C_1-4アルキル）アンモニウム、ピ
リジニウム、イミダゾリウム、プラリドキシム、
及びチアミンから選ばれた眼科的に容認し得るカ
チオン、 10

【式】ここでM⁺は上で定義した通り、 11

【式】ここでR⁸はC_1-3アルキルまたはフエニル−C_1-3アルキル、 12

【式】ここでR⁸は上で定義した通り、そうして、２個のR⁸は同一又は異なる
ものであることができる。本発明の好適な具体例としては、Ｘが水素であ
り、且つＲがHO−，

【式】

【式】又はR⁵R⁶Ｎ−の化合物であり特に、R¹がC_1-18アルキルの化合物で、C_1-4アル
キルが、そのうちでもより好適である。又、ベン
ゾ〔ｂ〕フランの５又は６位に置換基Ｒがあるも
のが好適である。本発明の好適な化合物は以下に示すものであ
る。すなわち５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２，２−ジメチルプロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−メチルプロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−エトキシカルボニループロピオネ
ート；本発明の代表的なカルボニツクアンヒドラーゼ
阻害剤は以下に示す化合物を含む。５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ベンゾエード；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）プロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ブチルレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２，２−ジメチルプロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）オクタノエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ドデカノエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４，４−ジメチルシクロヘキサンカル
ボキシレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
オネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−メチルベンゾエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−クロロベンゾエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−（４−メトキシベンゾエト；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−（４−クロロフエニル）−アセテー
ト；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−（４−エチルフエニル）−プロピオ
ネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−アミノブチレートイHcl；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アクリレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）クロトネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）プロピオレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−フエニル−２−プロペノエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）シクロペンタンアセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）フエニルアセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）シクロヘキサンカルボキシレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−カルボキシプロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−カルボキシプロピオネートナトリ
ウム塩；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−エトキシカルボニルアセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アセトアセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−アミノカルボニル−プロピオネー
ト；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボ
キシレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ニコチノエート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）１−メチル−４−イミダゾリル−アセ
テート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−メトキシブチレート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−メトキシスクシネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）フエニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）エチルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）プロピルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）１，１ージメチルエチルカルボネー
ト；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ｎ−ヘプチルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ウンデカニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４，４−ジメチルシクロヘキシル−カ
ルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−クロロ−１，１−ジメチル−エチ
ルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−メチルフエニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−クロロフエニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−メトキシフエニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）４−クロロベンジルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−（４−エチルフエニル）エチル−
カルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−メチルプロピルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アリルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−プロピニルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−フエニル−２−プロペニル−カル
ボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）シクロペンチルメチルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）ベンジルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）シクロヘキシルカルボネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）メチルカルボネート；５（又は６）−アミノ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン；５（又は６）−エチルアミノ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ジエチルアミノ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピル）
アミノ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン；５（又は６）−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミ
ノ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−シクロヘキシルアミノ−２−スルフ
アモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−シクロペンチルメチルアミノ−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ピバロイルアミノ−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイル）ア
ミノ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン；５（又は６）−ピバロイルオキシカルボニルアミノ
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アセチルアミノ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ブチリルアミノ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ベンゾイルアミノ−２−スルフアモ
イルアミノ；５（又は６）−〔（４−メチルベンゾイル）アミノ〕
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−〔（４−フルオロベンゾイル）アミ
ノ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−メトキシベンゾイル）アミノ
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ニコチノイルアミノ−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−チエニルカルボニルアミノ−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アラニルアミノ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）ア
ミノ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ）アミ
ノ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（１−モルホリノ）−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン−６（又
は５）−酢酸；２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン−６（又
は５）−プロピオン酸；５（又は６）−（２−ヒドロキシエチル）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（ジオキソリン−２−オン−４−イ
ルメトキシ）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン；５（又は６）−（５−オキサゾリニルメトキシ）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（１−メチルイミダゾール−４−イ
ルオキシ）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン；５（又は６）−フルフリール−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２−モルホリニルエチル）−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−モルホリニルメチル−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ヒドロキシメチル−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（アセチルオキシメチル）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２−アセチルオキシエチル）−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ベンゾイル−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−プロピオニル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ブチリル−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２，２−ジメチルプロピオニル）−
２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−オクタノイル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ドデカノイル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４，４−ジメチルシクロヘキサン
カルボニル）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン；５（又は６）−（３−クロロ−２，２−ジメチルプ
ロピオニル）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン；５（又は６）−（２−メチルベンゾイル）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−クロロベンゾイル）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−メトキシベンゾイル）−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−クロロフエニルアセチル）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−〔３−（４−エチルフエニル）プロピ
オニル）〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン；５，６−ジヒドロキシ−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン；５，６−ジメトキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン；６−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；５，６−メチレンジオキシ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピオニル）−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−アミノブチリル）−２−スルフ
アモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アクリロイル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−クロトニル−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−プロピオリル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（３−フエニル−２−プロペノイル）
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−シクロペンタンアセチル−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−フエニルアセチル−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−シクロヘキサンカルボニル−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アセチル−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（３−カルボキシプロピオニル）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−エトキシカルボニルアセチル−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アセトアセチル−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（３−アミノカルボニルプロピオニ
ル）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−カ
ルボニル）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン；５（又は６）−（４−イミダゾリル）−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−ピラジニル−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−イミダゾリルカルボニル）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−イミダゾリルスルホニル）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（トリフルオロメチルスルホニル）−
２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン。重要中間体であるメトキシ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン類は、対応するメトキシベ
ンゾ〔ｂ〕フランを、テトラヒドロフランの如き
不活性溶媒中、少くとも１モル当量のｎ−ブチル
リチウムと、低温（−10℃以下が好適であるが、
−70℃が最も好適である）で処理して製造する。
次に二酸化イオウガスを溶液中反応混合物が−10
℃以上にならないようにして導入する。反応終了
後、溶媒留去し反応生成物を少なくとも１モル当
量のＮ−クロロコハク酸イミドと、低温（一般的
には０℃以下）で反応せしめる。次に混合物を濃
アンモニア水で処理し、生成したメトキシ−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランを取り、再結
晶して精製する。Ｒがヒドロキシである化合物の新製造法は、メ
トキシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
を、少くとも当量のピリジン塩酸塩とほぼ溶融点
から約200℃（約180°〜190°が好適）で約１〜４
時間（２時間が好適）、反応が実質的に完了する
まで処理することを特徴とする。Ｒが

【式】である化合物の新製造法は、以下に示す反応工程で表わされる。

【化】式中、R¹は上述で定義したものであり、X¹はク
ロロ、ブロモ、ヨウド、

【式】

【式】又は、

【式】である。一般に当量のヒドロキシ２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
と

【式】を用いるが、容易に入出来る反応物を過剰に用いるのが良好である。反応はアセトン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はベ
ンゼン等の不活性溶媒中、アシル化剤にアシルハ
ライドを用いる場合は少くとも当量のハロゲン化
水素受容体、アシル化剤に酸無水物を用いる場合
はカルボキシ酸受容体を当量用いて行う。この目
的には、トリエチルアミン、ピリジン、等の塩基
を用いる。反応は、触媒の存在下、無触媒にて、０℃から
用いた溶媒の沸点までの範囲で行うが、約15℃〜
50℃が好適である。触媒を用いる場合、４−ジメチルアミノピリジ
ン又は４−ピロリジノ−ピリジンの如き４，４−
ジアルキルアミノピリジンが好適である。本発明における、Ｒが

【式】である化合物は式：

【化】の化合物を好適なハロホルメート、特に、式：

【化】のクロロホルメート又は式：

【化】のビス−カルボネートと反応して製造するのが最
も適している。この反応はジメチルホルムアミド、ピリジン、
アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又
はベンゼンの如き適当な溶媒中、少くとも、当量
のハロゲン化水素受容体の存在下で行う。この目
的には、トリエチルアミン、ピリジンの如き塩基
を用いる。反応は触媒の存在下又は無触媒にて、０℃から
用いた溶媒の沸点までの範囲で行う。15℃〜50℃
が好適である。触媒を用いて場合、４−ジメチルアミノピリジ
ン又は４−ピロリジノ−ピリジンの如き４，４−
ジアルキルアミノピリジン又はトリエチルアミン
が好適である。ヒドロキシ−２−スルフアモイル−ベンゾ
〔ｂ〕フランのエーテルを製造する本発明の新製
造法においては、ヒドロキシ化合物を式R¹−X²
（X²はクロライド、ブロマイド、ヨウジド、又は
メシレート、トシレート、あるいはベンゼンスル
ホネートの如きその他の好適な脱離基）と、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド
等の如き塩基の存在下、アルカリ金属アルコキシ
サイド、例えばナトリウムメトキサイドの如き塩
基の存在下、約０℃〜35℃（一般にはほぼ室温を
用いる）で、約10〜30時間処理する。エーテル類の他の合成法は、所望のエーテルの
製造後除去されるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミジン
如きスルホンアミド基を保護する事にある。ホル
ムアミジン誘導体は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチル−アセタールを、アセトニ
トリルの如き不活性反応溶媒中のヒドロキシ−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの懸濁液
に、約−10℃〜＋35℃（室温が好適）で約0.5〜
３時間かけて加える事により製造される。次にヒドロキシ化合物を、ジメチルスルホキサ
イドの如き溶媒中「アルキル化剤」R¹−X²で処
理してエーテル化合物を製造するがこの場合、炭
酸カリウム、ピリジン、塩基性イオン交換樹脂の
如き酸受容体の存在下で行うのが好適である。反
応は約25℃〜100℃（好適には約60℃）で、約10
〜36時間（好適には18時間）行う。次に、スルホンアミド化合物を２Ｎ水酸化ナト
リウムの如き希アルカリと約20°〜60℃（好適に
は約40℃）で約0.5〜３時間（好適には約１時間）
処理して保護基を除去する。又６Ｎ塩酸と約100
℃で２〜５時間反応せしめても目的の脱保護基反
応を行う事もできる。置換基を持たない本発明の新規化合物（すなわ
ちＲ＝Ｈ）及びＲがR¹、であつてR¹がアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ア
ルキル−シクロアルキル、アルコキシアルキル、
アルケニル、である安定な置換基を有する新規化
合物；ＲがR¹−０−（ここでR¹は上述で定義した
もの）；及びＲがR⁵R⁶Ｎ−（ここでR⁵及びR⁶は水
素ではない）である安定な置換基を有する新規化
合物はベンゾフランに手をつけることなくスルホ
ンアミド基の形成によつて都合よく製造される。
これは、先述のメトキシ−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フランの製造法によつて行なわれる。本発明のＯ−スルフエートはヒドロキシ−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランをピリジン
中、スルフアミン酸と、加熱条件下（約50°〜沸
点）で約18〜48時間反応せしめてアンモニウム塩
を製造し、次に必要に応じて式MOHのヒドロキ
サイドで滴定して他の塩に変える事により製造す
る。同様に、本発明のＯ−ホスフエートは、ヒドロ
キシ−２−スルフアモイル−ベンゾ〔ｂ〕フラン
をオキシ塩化リン、アルキルジクロロホスフエー
ト、又はジアルキルクロロホスフエートと、ピリ
ジン又は類似の塩基性溶媒中、約−5°〜＋５℃で
約0.25〜1.0時間処理して製造する。実施例１５−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−メトキシ−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フランの製造 100mlの乾燥THFに溶かした５−メトキシベン
ゾ〔ｂ〕フラン（10.8g，73ミリモル）の溶液を
−65℃に冷却した。ヘキサン中1.6Mのｎ−ブチ
ルリチウム溶液（50ml，80ミリモル）を、温度が
−55℃を越えないようにしてすばやく滴加した。
−55℃で15分後、二酸化イオウガスを反応フラス
コ中に導入した。反応混合物の１部を取つて水に
溶かし、PH試験紙で、塩基性を呈なくなるまでガ
スの導入を続けた。ヘキサン100mlを加えて生成
物を沈殿させた。室温にまで加熱し、過して生
成物を取つた。粗生成物を低減圧下、室温で18時
間乾燥し、15.6g（98％）の褐色粉末を得た。こうして得た乾燥スルフイネートを150mlの
CH₂cl₂に懸濁し５℃に冷却し、10.7gのＮ−クロ
ロスクシンイミド（80ミリモル）を加えた。５℃
で15分間攪拌を続けた後、冷却浴を取り除した。
さらに15分後、懸濁液を過助剤層を通して過
した。溶媒を留去し、17.2gのスルホニルクロラ
イドを褐色固形物として得た。本品を50mlの乾燥
アセトンに溶かし、150mlのアセトンに溶かした
15mlのNH₄OHの攪拌溶液中に冷却下（５℃）、
１分間以上かけて加えた。30分後、溶媒を留去
し、残サを水と酢酸エチルとに分配した。有機層
を食塩水で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒
留去し、17.2gの褐色固形物を得た。ジクロロエ
タンで再結晶し、純化合物を得た。 m.p. 119−120℃、元素分析：C₉H₉NO₄Ｓとして計算値：Ｃ，47.57；Ｎ，6.16；Ｈ，3.99 実測地：Ｃ，47.52；Ｎ，6.14；Ｈ，4.02¹ Ｈ NMR （d₆−アセトン）δ：7.50（1H，
ｄ，Ｊ＝９），7.30（1H，ｓ），7.25（1H，ｄ，Ｊ
＝３），7.1（1H，dd，Ｊ＝９，３），3.83（3H，
ｓ）。工程Ｂ：５−ヒドロキシ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フランの製造 6.2gの５−メトキシ−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フランを30gのピリジン塩酸塩と198−
200℃で15分間加熱した。熱溶液を氷水中（300
ml）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を1NHcl、飽和NaHCO₃
及び食塩で洗浄した。乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒
を留去し、4.4gの褐色固形物を得た。粗生成物を
熱湯に溶かし、脱色炭処理した。熱溶液を過
し、冷却して褐色針状晶を得、過してこれを単
離した。真空下（70℃）乾燥し、2.9gの生成物を
得る。m.p. 166−168℃、元素分析：C₈H₇NO₄Ｓとして；計算値：Ｃ，45.07；Ｎ，6.57；Ｈ，3.31 実測地：Ｃ，45.19；Ｎ，6.54；Ｈ，3.29¹ Ｈ NMR（DMSO−d₆）δ：9.48（1H，ｓ），
7.91（2H，ｓ），7.50（1H，ｄ，Ｊ＝９），7.30
（1H，ｓ），7.08（1H，ｄ，Ｊ＝25），6.95（1H，
dd，Ｊ＝９，2.5）実施例２実施例１の方法を実質的に用いたが、実施例１
で用いた５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕フランの代
わりに当量の６−メトキシベンゾ〔ｂ〕フイラン
を用いて中間体、６−メトキシ−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン（m.p.148−149℃）を経
由して６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン（m.p.185−187℃）を得た。実施例３４−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン実施例１の方法に、実質的に従い、４−メトキ
シベンゾ〔ｂ〕フランを出発物質として以下に示
す順で生成物をほゞ実施例１と同じ収率で得る。４−メトキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン及び４−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン。実施例４７−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン実施例１の方法に、実質的に従い、出発物質と
して７−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕フランを用い、
次の順で生成物を得る。７−メトキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン；及び７−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン実施例５６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール
アセテートアセトン（45ml）に溶かした６−ヒドロキシ−
２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン（2.32g，
0.0109モル）の溶液をトリエチルアミン
（1.2133g，0.01199モル）で−５℃において処理
する。アセトン（５ml）に溶かしたアセチルクロ
ライド（0.9413g，0.01199モル）の溶液を、反応
混合物中に、−５℃で15分以上かけて滴下する。
15分後、反応混合物を過してトリエチル−アミ
ン塩酸塩の沈殿を除く。液を真空下留去し、残
サを酢酸エチルに溶かし、少量の水、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮し
て生成物を得る。m.p.138−139℃。同様にして４，５−、及び７−（２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フリール）−アセテートを製
造する。実施例５に記載の方法に従い、出発物質とし
て、４−，５−，６−，又は７−ヒドロキシ−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン及び、次の
表に示す酸クロライドを用い、次の反応工程に
従つて、表に示すアシロキシ−２−ルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フランを製造する。

【式】

【表】

【表】実施例６６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）
２−メチルプロピルカルボネートアセトン（45ml）に溶かした６−ヒドロキシ−
２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン（0.01モ
ル）の溶液をトリエチルアミン（1.21g，0.01モ
ル）と−５℃で処理する。次にアセトン（５ml）
に溶かしたイソブチルクロロホルメート（1.64g，
0.012モル）の溶液を−５℃で、15分以上かけて
滴下する。 15分後、反応混合物を水（300ml）中に注入し、
出来た半固形物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下溶媒を留去して、生成
物を得、ブチルクロライドで再結晶する。実質的に実施例６の方法に従い、ここで用いた
６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランの代りに当量の４，５又は７−ヒド
ロキシ−２−スルフアモイル−ベンゾ〔ｂ〕フラ
ンを用い、実施例６のイソブチルクロロホルメー
トの代りに第表に示すクロロホルメートを用い
て、次式に従い、表の４−，５−，６−，又は
７−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）
−カルボネートを得る。

【化】

【表】実施例７(s) −６−〔３−（１，１−ジメチルエチル）オキサ
ゾリジン−２−オン−５−イル〕メトキシ−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（６−ヒドロ
キ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン）
ホルムアミジンの製法６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランをわずかに過剰のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールで処理して表記
化合物を製造する。工程Ｂ： (s)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔〔３−
（１，１−ジメチルエチル）オキサゾリジン−
２−オン−５−イル〕メトキシ−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジンの
製造工程Ａの生成物を(s)−３−（１，１−ジメチル
エチル）−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリ
ジノンメシレートでアルキル化し表記化合物を製
造する。工程Ｃ： (s)−６−〔３−（１，１−ジメチルエチ
ル）オキサゾリジン−２−オン−５−イル〕メ
トキシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ンの製造工程Ｂで製造した生成物を熱塩酸で加水分解し
て製造する。同様に、(s)−４−，５−，又は７−〔３−（１，
１−ジメチルエチル）オキサゾリジン−２−オン
−５−イル〕メトキシ−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フランをそれぞれ製造する。実施例８(s) −６−〔（オキサゾリジン−２−オン−５−イ
ル）メトキシ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン実施例７の工程Ｃで単離した粗副生成物を熱酢
酸エチル／アセトニトリル混液中に溶かし、炭で
処理し、結晶化が始まるまで溶媒を留去する。生
成物を過して採取し、乾燥する。同様に(s)−４−，５−，又は７−〔（オキサゾリ
ジン−２−オン−５−イル）メトキシ〕−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランを製造する。実施例９(s) −６−〔３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン塩酸塩実施例７の工程Ｃの生成物をアルカリ加水分解
（40％NaOH）して表記化合物を製造する。同様に(s)−４−，５−，又は７−〔３−（１，１
−ジメチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
を製造する。実施例 10 ６−（２−ケトプロポキシ）−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−（２−
ケトプロポキシ）−２−スルフアモイル−ベン
ゾ〔ｂ〕フランホルムアミジンの製造ジメチルスルホキサイド（20ml）中の炭酸カリ
ウム（2.0g）とＮ，Ｎ−ジメチル−N′−〔ヒドロ
キシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン〕
ホルムアミジン（2.60g）との混合物を攪拌し、
クロロアセトン（1.2ml）を25℃で滴下する。24
時間後、反応混合物を水（200ml）で希釈し、形
成した固形物を採取し、乾燥する。工程Ｂ：６−（２−ケトプロポキシ）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造工程Ａの生成物を、メタノール（50ml）及び
6N−塩酸（50ml）の混合物と0.5時間加熱還流
する。混合物を冷却し、水（300ml）で希釈し
て冷却する。沈殿した固形物を採取し、水洗
し、乾燥し、アセトニトリルで再結晶する。同様にして、４−，５−，又は７−（２−ケ
トプロポキシ）−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフエンを得る。実施例 11 ６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランをエチルブロモ−アセテートでア
ルキル化して製造する。同様にして、４−，５−，又は７−〔（エトキ
シカルボニル）メトキシ〕−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フランを得る。実施例 12 ６−〔（カルボキシ）メトキシ〕−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン固形の６−〔（エトキシカルボニル）メトキ
シ〕−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
（５ミリモル）を10％NaHO（40ml）中に加え
る。室温で４−６時間攪拌する。溶液を酸性に
し、酢酸エチルで抽出して、乾燥し（Na₂
SO₄）、溶媒を留去する。残サを熱酢酸エチル
に溶かし過する。結晶が析出し始めるまで溶
媒を濃縮して生成物を得る。同様の方法で４−，５−，又は７−〔（カルボ
キシ）メトキシ〕−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランを製造する。実施例 13 ６−〔３−カルボキシプロポキシ〕−２−スルフ
アモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−エト
キシカルボニル）プロポキシ）−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フランホルムアミジンの製
造ジメチルスルホキサイド（20ml）中のＮ，Ｎ−
ジメチル−N′−〔６−ヒドロキシ−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジン
（10.0ミリモル）と炭酸カリウム（2.07g，15.0ミ
リモル）との混合物中にエチル４−ブロモブチラ
ート（2.15g，11.0ミリモル）を攪拌下滴下する。
反応温度を18時間70℃に保つ。反応混合物を冷却
し、水（100ml）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×
150ml）で抽出する。抽出液を水（３×50ml）、食
塩水（２×25ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
後、酢酸エチルを真空下留去して生成物を得る。工程Ｂ：６−（３−カルボキシプロポキシ）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−（３−（エトキシ
カルボニル）プロポキシ）−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジン（7.2ミリ
モル）を塩酸（25ml，6.0N）中に懸濁させ、70
℃で６時間加熱する。冷却し、形成した固形物を
過して採取する。固形物を酢酸エチル−メタノ
ール（160ml，３：１（Ｖ／Ｖ））に溶かし、炭を
通して過する。溶媒を真空下留去し残サの固形
物を真空乾燥して生成物を得る。同様にして4.5，又は７−（３−カルボキシプロ
ポキシ）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ンを製造する。実施例 14 ６−〔２，３−エポキシプロポキシ〕−２−スルフ
アモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：６−アリロキシ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フランの製造６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランをアリルブロマイドでアルキル化し
て表記化合物を製造する。工程Ｂ：６−〔３（２）−ヒドロキシ−２（３）−
ブロモプロポキシ〕−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フランの製造工程Ａの生成物をＮ−ブロモスクシンイミド及
びDMSOで処理して表記生成物を製造する。工程Ｃ：６−〔２，３−エポキシプロポキシ〕−
２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造工程Ｂのブロモヒドリンをメタノール性KOH
溶液で処理して表記生成物を得る。実施例14の方法を用いて４−，５−，又は７−
（２，３−エポキシプロポキシ）−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フランを製造する。実施例 15 ６−〔３−メトキシ−２−ヒドロキシプリポキシ〕
−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランメタノール（25ml）に溶かした６−〔２，３−
エポキシプロポキシ〕−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン（7.0ミリモル）の溶液中に濃硫
酸を１滴加える。18時間後、メタノールを真空下
留去する。残サを酢酸エチル（200ml）に溶かし、
水洗（２×25ml）し、食塩水（２×25ml）で洗浄
し、乾燥する（Na₂SO₄）。酢酸エチルを真空留
去し、残サの白色固形物を熱酢酸エチルで再結晶
する。同様にして４−，５−，又は７−（３−メトキ
シ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フランを製造する。実施例 16 ６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔〔６−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−３−イ
ル）メトキシ〕−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジンの製造Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−〔６−２−ヒドロキシ
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランを２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンスル
ホネートでDMSO中に処理して表記化合物を製
造する。工程Ｂ：６−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
の製造工程Ａの生成物を温6N塩酸で処理して表記化
合物を製造する。同様にして４−，５−，又は７−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシ）−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フランを製造する。実施例 17 ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−ス
ルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−N′−（５−ヒドロ
キシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン）ホルムアミジンの製造実施例７，工程Ａの方法に従い表記化合物を製
造する。工程Ｂ：５−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
の製造乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウ
ムの懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチル−N′−（５−ヒド
ロキシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン）ホルムアミジンで処理し、次に２，２−ジメ
チル−４−ヒドロキシ−メチル−１，３−ジオキ
ソランメタンスルホネートで処理して表記化合物
を得る。実施例 18 ５−（ジベンジル）アミノ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−ジベンジルアミノベンゾ〔ｂ〕フ
ランの製造乾燥DMSO中の５−アミノベンゾ〔ｂ〕フア
ンの塩酸塩の溶液を攪拌下過剰のベンジルブロマ
イドで処理し、次に固形のNaHCO₃で処理して
表記化合物を製造する。工程Ｂ：５−（ジベンジル）アミノ−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造実施例１、工程Ａの方法に従い、ここで用いた
５−メトキシベンゾフラの代りに、５−（ジベン
ジル）アミノベンゾ〔ｂ〕フランを用いて表記化
合物を製造する。粗生成物を１，２−ジクロロエ
タン−ヘキサンで再結晶する。実施例 19 ５−（ジメチル）アミノ−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕
フランの製造 CH₃CN中の５−アミノベンゾ〔ｂ〕フランの
溶液を攪拌し、37％ホルムアルデヒド水溶液を加
え、次に水素化ホン素ナトリウム及び氷酢酸で処
理して表記加温を得る。工程Ｂ：５−（ジメチル）アミノ−２−スルフ
アモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造実施例１，工程Ａの方法に従い５−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕フランの代りに５−（ジメチル）アミ
ノベンゾ〔ｂ〕フランを用いて表記化合物を製造
する。実施例 20 ５−モルホリノ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−ホルホリノベンゾ〔ｂ〕フランの
製造５−アミノベンゾ〔ｂ〕フラン、ビス−２（−
クロロエチル）エーテル、及び40％NaOH水
（0.073モル）の混合物を加熱攪拌し、表記化合物
を製造する。工程Ｂ：５−モルホリノ−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フランの製造実施例１，工程Ａの方法に従い、本実施例の工
程Ａの生成物を表記化合物に変換する。実施例 21 ５−メチル−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン５−メチル−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フランは実施例１，工程Ａの方法に従い５−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン（0.06モル）から製造す
る。実施例 22 ５−メトキシメチル−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−メトキシメチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ンの製造ジメチルスルホキサイドと粉末KOHとの混合
物に攪拌下、ジメチルスルホキサイドに溶かした
５−ヒドロキシメチルベンゾ〔ｂ〕−フランを加
える。室温にて、数分かけてヨウ化メチルを滴下
して表記化合物を製造する。工程Ｂ：５−メトキシメチル−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フランの製造実施例１，工程Ａの方法に従つて５−メトキシ
メチルベンゾ〔ｂ〕−フラン（0.059モル）から５
−メトキシチメル−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランを製造する。実施例 23 ５−ブロモメチル−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン −30℃に冷却した乾燥メチレンクロライド中の
５−メトキシメチル−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランの懸濁液を三フツ化ホウ素で処理し
て、表記化合物を得る。実施例 24 ５−ジメチルアミノメチル−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フランメタノールに溶かした５−ブロモメチル−２−
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの溶液を氷冷
し、攪拌下過剰のジメチルアミンで処理して表記
化合物を製造する。実施例 25 ５−（４−モルホリニルメチル）−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フランモルホリンとトリエチルアミンとのメタノール
溶液を５−ブロモメチル−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フランで処理して表記化合物を得る。実施例 26 ５−アセトキシメチル−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン５−ブロモメチル−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン、無水酢酸ナトリウム、及び氷酢酸
（15ml）の混合物を少量のトリエチルアミンで処
理し、混合物と加熱し表記化合物を得る。実施例 27 ５−ヒドロキシメチル−２−スルフアモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン５−アセトキシメチル−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フランをKOHでケン化し表記化合物を得
る。実施例 28 ５−（２−メトキシエチル）−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−（２−ヒドロキシ）ベンゾ〔ｂ〕
フランの製造５−ブロモベンゾ〔ｂ〕フラン、ヨウ化メチ
ル、及び金属マグネシウムで作製した反応物とエ
チレンオキシドとでクリニヤー（Grignard）反
応を行なつて表記化合物を製造する。工程Ｂ：５−（２−メトキシエチル）ベンゾ
〔ｂ〕フランの製造ヒドロキシエチル中間体を水酸化カリウム及び
ヨウ化メチルによつてメチル化して表記生成物を
製造する。工程Ｃ：５−（２−メトキシエチル）−２−スル
フアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造実質的に、実施例１，工程Ａの方法に従い、こ
こで用いた５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フランの代
りに当量の５−（２−メトキシエチル）ベンゾ
〔ｂ〕−フランを用いて反応せしめ表記化合物を製
造する。実施例 29 ５−（２−ベンジロキシエチル）−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：５−（２−ベンジロキシエチル）ベン
ゾ〔ｂ〕フランの製造５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ〔ｂ〕フ
ランを水素化ナトリウムの存在下ベンジルブロマ
イドでベンジル化して表記生成物を製造する。工程Ｂ：５−（２−ベンジルオキシエチル）−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造実施例１，工程Ａの方法に従い、実施例29の工
程Ａのベンジルエーテルを出発物質として用いて
表記生成物を製造する。収率はほゞ同じである。実施例 30 ５−（２−ブロモエチル）−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン５−（２−メトキシエチル）−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フランを三フツ化臭素で処理して
製造する。実施例 31 ５−（２−アセトキシエチル）−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン及び５−エテニル−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン５−（２−ブロモエチル）−２−スルフアモイル
ベンゾ〔ｂ〕フランをDMF中の酢酸ナトリウム
で100℃で約15時間処理して、得た混合物をクロ
マトグラフイーにより精製し、５−エテニル−２
−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン及び５−
（２−アセトキシエチル）−２−スルフアモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フランを得る。実施例 32 ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン５−（２−アセトキシエチル）−２−スルフアモ
イルベンゾ〔ｂ〕フランを10％NaOHエタノー
ル溶液中で還流してケン化し表記化合物を得る。実施例 33 ６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン−６−ナトリウムスルフアート 20mlの乾燥ピリジン中、300gの６−ヒドロキ
シ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フランと
3.00gのスルフアミン酸との混合物を36時間緩和
に還流する。反応終了後、50℃で真空下、混合物
からピリジンを留去する。残サを水に溶かし、濃
アンモニアを加えて塩基性にする。溶媒を留去
し、残サをエタノールへの抽出によつて生成物を
アンモニウムスルフアメートから分離する。エタ
ノール抽出物を過し、留去して、粗スルフアー
トをアンモニウム塩として得る。塩を蒸留水に溶
かし、１当量の水酸化ナトリウムで滴定する。溶
媒を留去すると粗ナトリウムスルフエート塩を得
る。実施例33で製造したアンモニウム塩を、ここで
用いた水酸化ナトリウムの代りに水酸化カリウ
ム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ピ
リジン、イミダゾール、プラリドキシムヒドロキ
シで処理してそれぞれ反応する塩を製造する。実施例 34 ６−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン−６−ジナトリウムホスフエート 10mlのピリジンに溶かした2.5gの６−ヒドロキ
シ−２−スルフアモイル−ベンゾ〔ｂ〕フランの
溶液を、ピリジン（10ml）に溶かした当量のオキ
シ塩化リンの０℃の攪拌溶液中に１分以上かけて
加える。15〜30分後、反応混合物を氷水中に注入
し、溶液を15分攪拌する。溶媒を高真空ロータリ
ーエバポレーターで留去する。生成物を水に再懸
濁し、PH7.8±0.6とする。溶媒を除き、高真空で
乾燥する。ホスフエート基の他の塩は上述の方法に従い、
水酸化ナトリウムの代りに、水酸化カリウム、テ
トラメチルアンモニウムヒドロキシド、ピリジ
ン、イミダゾール、プラリドキシムヒドロキシ
ド、チアミンの如き適切なヒドロキサイドを用い
て得られる。式：

【式】（式中、R²はC_1-3アルキル又はフエニル−
C_1-3アルキシである）の型の混合エステルは、ヒ
ドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラ
ンを適当なアルキルジクロロホスフエート、例え
ばエチルジクロロホスフエート、又はベンジルジ
クロロホスフエートと反応して製造する。カルボニツクアンヒドラーゼの阻害により免荷
された症状の治療に用いるため、活性化合物を全
身的に、又は眼の治療のため局所的に投与する事
ができる。投与量はたつたの0.1mg乃至25mgを１
日に１回又は２〜４回に分けて投与できるが、１
日１回の投与が良好である。眼内圧上昇又は緑内障の治療に投与する場合、
活性化合物を眼に局所的に投与するのが望ましい
が、全身的治療も可能である。全身的に投与する場合、薬剤は任意の投与経路
で投与できるが経口が好適である。経口投与の場
合、錠剤、カプセルの如き任意の通常の剤形で、
同時にデリベリする又は持続的に放出する形で薬
剤を使用する事ができる。従来の多くの賦形剤又
は打錠用剤を含有せしめる事ができる。局所的投与の場合、ナトリウム又はカリウム塩
の如き活性薬又は眼科的に許容し得るそれらの塩
を眼科用に製剤する。このような場合、0.1〜15
重量％を用いる事ができる。症状が続くかぎり持
続して治療するには患者１眼あたり１日に0.1乃
至10mgを投与する。局所的に投与する眼科用液剤、挿入軟膏、懸濁
液、又は全身的に投与する錠剤、筋肉注射液、静
脈内注射薬の場合、活性薬剤又は当量のその塩を
用いるが、残りの他のものは担体、賦形剤、防腐
剤、等従来から、このような組成物中で用いられ
たものである。本発明の活性薬は、懸濁液、軟膏、固形挿入剤
の如く眼に局所的に投与するのに適した眼用薬剤
組成物の形で投与するのが最も適当である。これ
らの化合物の薬剤中の含有量は0.01〜15％、特に
0.5〜２％である。比較的に高いたとえば約10％
又は比較的に低い投与量でもそれが眼内圧の降下
又は制御に効果的であればこのような投与量も採
用可能である。単位投与形として一般的に化合物
0.001〜10.0ml（0.005〜2.0mgが好適で特に0.1〜
1.0mgが良好）をヒトの眼に投与するが、治療を
必要とする症状が続くかぎり１回又は分割して１
日単位で投与する。上述の投与量は、ヒトの患者に対して正確なも
のであると考えられ、既知の薬理学的に知られて
いる化合物及びヒトの眼に用いる他の類似の薬の
作用に基ずくものである。これらは既知の最良の
様式を反映している。全ての薬剤における如く投
与必要量は変量可能であり、患者の病気、応答性
に基ずいて、個々に区別した投与しなければなら
ない。活性化合物を含む薬剤組成物は、無毒の薬剤用
有機担体又は無機担体と都合よく混合できる。医
薬として許容し得る担体の典型は、たとえば水、
低級アルカノール又はアラールカノールの如き水
混合性溶媒と水の混合物、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、黄色ワセリン、エチルセルロー
ス、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソ
プロピルなどの従来から用いられている担体であ
る。薬剤組成物は又、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、
基剤等、例えば、ポリエチレングリコール200，
300，400，600；カーボワツクス1000，1500，
4000，6000，10000；４級アンモニウム化合物、
冷殺菌性を持ち使用に有害でないフエニル水銀
塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フエニルエタノールの
如き抗菌性化合物；塩化ナトリウム、ホウ酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤の
如き緩衝化剤、及びソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオク
チルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグ
リセロール、チオソルビトール、エチレンジアミ
ン四酢酸等の如き従来から用いられているその他
の成分を含有する事ができる。更に、好適な眼用
ビヒクル、例えば従来より用いているリン酸緩衝
液ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル系、等張塩化
ナトリウムビヒクル系、等張ホウ酸ナトリウムビ
ヒクル系等を本願の目的のための担体として用い
る事ができる。薬剤組成物は又、投与後もそのままの形で残る
固形挿入剤又は、涙液に溶けるか涙液でこわれる
ような生物崩壊性（bio−erodible）挿入剤の形
にする事もできる。以下の実施例の願用組成物は説明のためのもの
である。実施例 35 ５−ヒドロキシ−２−スルフアモイル−ベンゾ〔ｂ〕フラン（）
１mg 15mg 第１リン酸ナトリウム・2H₂Ｏ
9.38mg 6.10mg 第２リン酸ナトリウム・12H₂Ｏ
28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水を加えて 1.0ml 1.0ml とする。化合物、リン酸緩衝塩、及び塩化ベンザルコ
ニウムを水に加えて溶かす。組成物のPHを6.8に
し、水を加えて1.0mlにする。組成物をイオン化
放射線で殺菌する。実施例36 ６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）
−２−メチルプロピオネート（）５mg 黄色ワセリンを加えて 1gとする。化合物（）と黄色ワセリンを無菌的に混合す
る。実施例 37 ５−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）
アセテート１mg ヒドロキシプロピルセルロースを加えて 12mg とする。眼用挿入剤は、カーバープレス（Carver
Press）を用いて作製した加圧鋳造フイルムから
製造する。このフイルムは上記成分の粉末混合物
を12000ｂ（ゲージ）で300〓、１〜４分加圧し
て製造する。フイルムは、平板中を循環する冷水
で加圧下冷却する。次に、棒状パンチでフイルム
を個々に切つて眼用挿入剤にする。それぞれを眼
用挿入剤バイアル中に入れ、湿潤キヤビネツト中
（88％）R.H.，30℃）２〜４日間保存する。この
キヤビネツトから取り出しバイアルに栓をし、フ
タをする。水和挿入剤を含むバイアルを250〓で
１／２時間オートクレーブにかける。実施例 38 ６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）
アセテート１mg ヒドロキシプロピルセルロースを加えて 12mg とする。上記成分の粉末状混合物をメタノールを溶媒と
して作製した粘性溶液を用いて得られる溶媒鋳造
フイルムから、眼用挿入剤を製造する。この溶液
をテフロン板上に置き室温で乾燥する。乾燥後、
フイルムを88％R.H.キヤビネツト中にて柔軟性
が得られるまで保存する。フイルムを切つて好適
な大きさの挿入剤にする。実施例 39 ５−ヒドロキシ−２−スルフアモイルベンゾ１mg 〔ｂ〕フランヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて
12mg とする。上記成分の粉末状混合物をメタノール／水溶媒
系を用いて粘性溶液を作製し、これにより得られ
る溶媒鋳造フイルムにより眼用挿入剤を製造す
る。（10mlのメタノールを上記の粉末混合物に加
え、11mlの水を３回に分けて加える）。溶液をテ
フロン板上に乗せ室温で乾燥する。乾燥後、柔軟
性が得られるまでフイルムを88％R.H.キヤビネ
ツト中に保存する。フイルムを切つて好適な大き
さの挿入剤とする。実施例 40 ６−（２−スルフアモイルベンゾ１mg 〔ｂ〕フリールアセテートヒドロキシプロピルメチル 12mg セルロースを加えてとする。カーバープレス（Caever Press）を用い、上
記成分の粉末混合物を12000bs（ゲージ）にて、
350〓で１分加圧して得た加圧鋳造フイルムから
眼用挿入剤を製造する。フイルムを加圧下、平板
中を循環する冷水で冷却する。次に、パンチを用
いてフイルムを切り眼用挿入剤にする。各挿入剤
をバイアル中に入れ、湿潤キヤビネツト（88％
R.H.，30℃）中で２〜４日保存する。キヤビネ
ツトから取り出し、栓をしてフタをする。水和し
た挿入剤を含むバイアルを250〓、1/2時間のオー
トクレーブにかける。本発明の活性化合物を含有する固形挿入剤は病
原菌の無い状態で患者が使用する事が出来る点で
特に好適である。挿入剤を滅菌し再汚染に対して
保証する事が好適である。この滅菌はパツキング
の後に行うのが良い。滅菌の最良の方法は、イオ
ン化放射線例えばコバルト60からの放射線照射、
又は高エネルギー電子ビームによる殺菌である。

Claims

【特許請求の範囲】１構造式：【式】又は眼科用あるいは医薬として容認し得るそれら
の塩（式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フツ素の如
きハロゲン、C_1-3アルキル、ヒドロキシル、又は
C_1-3アルコキシ；Ｒは１ヒドロキシル、２ R¹ _a、ここでR¹ _aは、ａ直鎖又は分岐鎖で、１個以上の C_3-6シクロアルキル、ハロゲンアリール、ここでアリール基は炭素環又
は複素環であり、このアリール基は１個以
上のC_1-10アルキル、ハロゲン、C_1-4アル
コキシ、またはC_2-5アルカノイルで置換で
きる；ヒドロキシル、 C_1-3アルコキシ、アリールC_1-3アルコキシ、アミノ、（C_1-3アルキル）アミノ、ジ（C_1-3アルキル）アミノ、【式】ここでR²は１ HO−、２ M⁺O^-、M⁺は医薬として容認しうるカチオ
ン、３ C_1-10アルコキシ、４ R³R⁴Ｎ−、ここでR³及びR⁴は、それぞれ独
立して、水素、C_1-15アルキル、又は、これら
が結合している窒素原子と共にこれらが一緒で
３−７員環の複素環を形成する；ｂ C_3-6シクロアルキル、ｃ C_1-18アルキル−C_3-6シクロアルキル、ｄ上に定義したアリール、ｅ C_2-6アルケニル、ｆアリール−C_2-6アルニケル、又はｇ C_2-6アルキニル；３ R¹ _a−０−、４【式】ここでR¹はR¹ _a又はC_1-18アルキル５【式】６【式】７【式】ここでｘは０−２；ｙは０−３；ｚは０又は１；Ａは
Ｓ，Ｏ，及びＮより選ばれたヘテロ原子、８【式】ここでR⁵，R⁶はそれぞれ独立して、ａ水素、ｂ直鎖又は分岐鎖のC_1-18アルキル、ｃ C_3-6シクロアルキル、ｄ C_3-6シクロアルキル−C_1-3アルキル、ｅアリール−C_1-3アルキル、ここでアリール
基は塩素、臭素、フツ素、C_1-3アルキル、又
はC_1-3アルコキシの１つ以上で置換されるか
又は非置換である、ｆ【式】又は【式】ここで R⁷は、直鎖又は分岐鎖のC_1-18アルキル、塩素、臭素、フツ素、C_1-3アルキル、又
はC_1-3アルコキシの１つ以上で置換される
か又は非置換のアリール、アリール−C_1-3アルキル、ここでアリー
ル基は非置換であるか、又は、塩素、臭
素、フツ素、C_1-3アルキル、又はC_1-3アル
コキシの１つ以上で置換される、直鎖又は分岐鎖のアミノ−C_1-18アル
キル；又はｇ R⁵及びR⁶が低級アルキルの場合、互に直
接的に又は０又はＮから選ばれたヘテロ原子
を介して、これらが結合している窒素原子と
共に５又は６員環の複素環を形成する；９【式】ここでM⁺はナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラ（C_1-4ア
ルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イミダ
ゾリウム、プラリドキシム、及びチアミンより
選ばれた眼科用に容認し得るカチオン； 10 【式】ここでM⁺は上に定義した通り； 11 【式】ここでR⁸はC_1-3アルキル又はフエニル−C_1-3アルキル；または 12 【式】ここでR⁸は上に定義した通りであり、そうして２個のR⁸は同
一又は異なるものであることができる。）２Ｒが５位または６位に存在する特許請求の範
囲第１項の化合物。３Ｘが水素、ＲがHO−，【式】【式】又はR⁵R⁶Ｎ−である特許請求の範囲第２項の化合物。４ R¹がC_1-4アルキルである特許請求の範囲第
３項の化合物。５５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルフアモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）アセテート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２，２−ジメチルプロピオネート；５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）２−メチルプロピオネート；または５（又は６）−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕
フリール）３−エトキシカルボニループロピオネ
ートである特許請求の範囲第１項の化合物。