JPH059168A - メタンスルホンアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 効力がより強く長期投与に耐え得る安全性の
高い消炎剤、解熱剤および鎮痛剤を提供すること。 【構成】 Ｎ−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル
オキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
およびその製薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メタンスルホンアミド
化合物、さらに詳細には消炎作用を有する新規なメタン
スルホンアミド化合物およびその製薬学的に許容される
塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−２６８号公報には、Ｎ−［２
−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニト
ロフェニル］メタンスルホンアミドおよびＮ−［２−
（４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロ
フェニル］メタンスルホンアミド］が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、効力がより
強く長期投与に耐え得る安全性の高い薬剤を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記を目
的に鋭意検討した結果、特開平２−２６８号公報明細書
中の構造式には包含されるが具体的な記載がないメタン
スルホンアニリド化合物が極めて強力な消炎作用を有す
ることを見い出し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、Ｎ−［２−（３−ヒ
ドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミドおよびその製薬学的に許容さ
れる塩である。

【０００６】本発明化合物には３−ヒドロキシシクロヘ
キシルオキシ基に由来する立体異性体（シス体およびト
ランス体）およびそれぞれの光学異性体（ｄ体およびｌ
体）が存在するが、本発明はそれらのいずれも包含す
る。

【０００７】また、製薬学的に許容される塩とは、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
の無機塩のほか、トリエチルアミン、エタノールアミン
などの有機アミンとの塩などである。

【０００８】本発明化合物は、たとえば公知の化合物か
ら下記に示す方法によって製造することができる。

【０００９】（１）２−ハロニトロベンゼンと１，３−
シクロヘキサンジオールを塩基存在下反応させ、３−
（２−ニトロフェノキシ）シクロヘキサノールを得る。
本反応における２−ハロニトロベンゼンとは、２−フル
オロニトロベンゼン、２−クロロニトロベンゼン、２−
ブロモニトロベンゼンなどであり、塩基とは、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムエトキシド、ターシャリ
ーブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、
トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセンなどである。本反応は無溶媒または水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ヘ
キサン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。ま
た、本反応は、ヨウ化カリウム、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミ
ド、１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１
６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）、銅粉などを加
えることにより反応を加速することもできる。

【００１０】次いで、３−（２−ニトロフェノキシ）シ
クロヘキサノールを還元してアミノ体もしくはその塩と
する。還元は、ニトロ基を還元してアミノ基とする通常
の還元方法でよく、たとえば、パラジウム−炭素、ラネ
−ニッケルまたは白金を用いる接触還元、鉄や錫を用い
る還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還
元、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、水素化リチ
ウムアルミニウムを用いる還元方法などである。本還元
に用いる溶媒は、還元方法により任意に選択すればよい
が、一般的には、メタノール、エタノールおよびプロパ
ノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどであ
る。

【００１１】引き続き、上記で得たアミノ体をメタンス
ルホニルクロリドと反応させることによりＮ−［２−
（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）フェニル］メ
タンスルホンアミドを得る。反応は、塩基存在下で行う
のが好ましく、ここで用いられる塩基とは、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピリジンなどの有
機塩基である。また、この反応は通常、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中で行われる。

【００１２】次いで、Ｎ−［２−（３−ヒドロキシシク
ロヘキシルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを
有機溶媒中、硝酸もしくは硝酸塩と反応させることによ
り、本発明化合物を得ることができる。本反応における
硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄な
どであり、有機溶媒とは、酢酸、無水酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ジオキサンなどである。

【００１３】（２）本発明化合物のシス体は、シス−
１，３−シクロヘキサンジオールを上記（１）と同様に
反応させることにより得ることができる。

【００１４】（３）本発明化合物のトランス体は、トラ
ンス−１，３−シクロヘキサンジオールを上記（１）と
同様に反応させることにより得ることができる。

【００１５】（４）また、本発明化合物のシス体および
トランス体は、下記の方法によっても得ることができ
る。すなわち、上記（１）で得た３−（２−ニトロフェ
ノキシ）シクロヘキサノールをベンゾイル化することに
より３−（２−ニトロフェノキシ）シクロヘキシルベン
ゾエートとし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によりシス体およびトランス体を分離する。

【００１６】次いで、それぞれを加水分解し、引き続き
上記（１）と同様に反応させることにより本発明化合物
のシス体およびトランス体を得ることができる。

【００１７】（５）光学異性体である（−）−Ｎ−［２
−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４
−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドおよび（＋）
−Ｎ−［２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオ
キシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
は、上記（１）、（２）および（４）の方法で得られる
シス−ラセミ体より得ることができる。すなわち、シス
−ラセミ体である（±）−Ｎ−［２−（シス−３−ヒド
ロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］
メタンスルホンアミドを、有機溶媒中リパーゼ存在下、
酢酸エステルと反応させることにより（＋）−Ｎ−［２
−（シス−３−アセトキシシクロヘキシルオキシ）−４
−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドおよび本発明
である（−）−Ｎ−［２−（シス−３−ヒドロキシシク
ロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスル
ホンアミドを得ることとができる。

【００１８】本反応におけるリパーゼとは、リパーゼＰ
（天野製薬社製）、リパーゼＭＹ（名糖製菓社製）な
ど、エステル化または加水分解の触媒に用いられる脂肪
分解酵素のことである。酢酸エステルとは、ビニルアセ
テート、１−プロペニルアセテート、２−プロペニルア
セテート、１−シクロヘキセニルアセテートなどであ
り、有機溶媒とは、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ
−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒
を用いることができる。また、本反応は０〜４０℃で行
うのが好ましい。また、酢酸エステルの代わりにオレイ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリル酸などの
脂肪酸を用いることもできる。

【００１９】一方、（＋）−Ｎ−［２−（シス−３−ア
セトキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミドを加水分解することにより本
発明化合物である（＋）−Ｎ−［２−（シス−３−ヒド
ロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］
メクンスルホンアミドを得ることができる。本反応は、
エステル類を加水分解する通常の方法でよく、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの塩基を用いる方法、塩酸、硫酸、過塩素酸などの酸
を用いる方法が挙げられる。

【００２０】（６）本発明化合物の製薬学的に許容され
る塩は、上記で得られた本発明化合物を水または有機溶
媒中、塩基で処理することにより得ることができる。本
反応における塩基とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナ
トリウムエトキシド、ターシャリーブトキシカリウムな
どのアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、エ
タノールアミンなどの有機アミン、金属ナトリウムが挙
げられる。

【００２１】

【発明の効果】本発明化合物は、極めて強力な消炎作用
を示すことから消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として有用であ
る。

【００２２】この目的のためには、この化合物を経口ま
たは非経口的に慣用の投与剤型で投与することができ
る。これらは、たとえば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、い
ずれも通常の製剤技術で製造することができる。ヒトに
対して消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として用いる場合、その
投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数など
によって異なるが、通常１日当り１０〜１０００ｍｇで
ある。

【００２３】以下、試験例を挙げる。 試験例１［カラゲニンを用いる浮腫抑制試験］ カラゲニンを用いるウィンターらの方法［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１
４１巻，第３６９頁（１９６３年）］に準拠して行っ
た。

【００２４】ウィスター系雄性ラット（１群６匹）に、
本発明化合物を水酸化ナトリウム水溶液でナトリウム塩
にした液を体重１００ｇあたり０．２５ｍｌの投与容量
でカラゲニン投与の０．５時間前に静脈内投与し、その
浮腫抑制率を求めて抗炎症作用を調べた。その結果を表
１に示した。

【００２５】

【表１】

【００２６】（注）ａ：Ｎ−［２−（３−ヒドロキシシ
クロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンス
ルホンアミド ｂ：Ｎ−［２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル
オキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド

【００２７】

【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明化合物の製造方
法を詳細に説明する。

【００２８】実施例１ （１）１，３−シクロヘキサンジオール（シス、トラン
ス混合物）２５．０ｇおよびｏ−フルオロニトロベンゼ
ン１４．１ｇを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ溶液に、室温下水酸化カリウム粉末１６．８ｇを
加え、１時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン〜ジクロロ
メタン：酢酸エチル＝５：１）に付し、３−（２−ニト
ロフェノキシ）シクロヘキサノール１３．２ｇを得た。

【００２９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４０〜２．２６（８Ｈ，ｍ），２．３８（１
Ｈ，ｓ），３．７８〜３．９６（０．８Ｈ，ｍ），４．
０６〜４．２３（０．２Ｈ，ｍ），４．５３〜４．７０
（０．８Ｈ，ｍ），４．８０〜４．９２（０．２Ｈ，
ｍ），６．９０〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４２〜
７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７５〜７．９５（１Ｈ，
ｍ）

【００３０】（２）３−（２−ニトロフェノキシ）シク
ロヘキサノール１１．９ｇを含むピリジン５０ｍｌ溶液
に、氷冷下塩化ベンゾイル７．７ｇを１５分間かけて滴
下し、室温で１時間撹拌した。反応液を希塩酸で酸性に
し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた黄色油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：ジクロロメタン＝１０：１〜１：１）に付し、シス
−３−（２−ニトロフェノキシ）シクロヘキシルベンゾ
エート８．８ｇおよびトランス−３−（２−ニトロフェ
ノキシ）シクロヘキシルベンゾエート１．１ｇを得た。

【００３１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）； シス体；１．２０〜２．３０（７Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．６８（１Ｈ，ｍ），４．３５〜４．５５（１Ｈ，
ｍ），４．９５〜５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９５〜
７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５〜７．６５（４Ｈ，
ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．
９６〜８．１０（２Ｈ，ｍ）

【００３２】トランス体；１．３５〜２．３０（８Ｈ，
ｍ），４．７５〜４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４０〜
５．５５（１Ｈ，ｍ），６．９０〜７．２０（２Ｈ，
ｍ），７．３５〜７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．９８〜８．１３（２
Ｈ，ｍ）

【００３３】（３） シス−３−（２−ニトロフェノキ
シ）シクロヘキシルベンゾエート８．８ｇを含むエタノ
ール１００ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム粉末３．５ｇ
を含む水３５ｍｌ溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し
た。反応液に水１００ｍｌを加え濃縮した後、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して黄色油状物のシス−３−（２−ニトロフェノ
キシ）シクロヘキサノール６．１ｇを得た。

【００３４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）；１．３３〜２．２３（８Ｈ，ｍ），２．３５（１
Ｈ，ｂｓ），３．８２〜３．９３（１Ｈ，ｍ），４．５
７〜４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９８〜７．１３（２
Ｈ，ｍ），７．４７〜７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）

【００３５】（４） シス−３−（２−ニトロフェノキ
シ）シクロヘキサノール５．９ｇおよび５％パラジウム
−炭素０．４ｇを含むエタノール５０ｍｌ溶液を、水素
雰囲気下、室温常圧で撹拌し接触還元した。パラジウム
−炭素を▲ろ▼過して除き、▲ろ▼液を留去して得られ
た粗結晶をエタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶すること
により無色のシス−３−（２−アミノフェノキシ）シク
ロヘキサノール４．５ｇを得た。 ｍ．ｐ．９９〜１０１℃

【００３６】（５）シス−３−（２−アミノフェノキ
シ）シクロヘキサノール２．７ｇを含むピリジン５０ｍ
ｌ溶液に氷冷下撹拌しながらメタンスルホニルクロリド
２．０ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗結
晶をエタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより
（±）−Ｎ−［２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキ
シルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド３．１ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．１１７〜１１９℃

【００３７】（６）Ｎ−［２−（シス−３−ヒドロキシ
シクロヘキシルオキシ）フェニル］ メタンスルホンアミド２．０ｇを含む酢酸３０ｍｌ溶液
に８５〜９０℃に加熱しながら６０％硝酸１．１ｇを１
５分間かけて滴下し、さらに３０分間撹拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、５％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた黄色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン〜
ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）に付して精製
後、エタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶し、Ｎ−［２−
（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−
ニトロフェニル］メタンスルホンアミド１．８ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃

【００３８】実施例２ 実施例１（１）で得た３−（２−ニトロフェノキシ）シ
クロヘキサノールを実施例１（４）〜（６）と同様に反
応させてＮ−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオ
キシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドを
得た。 ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃（エタノール−ｎ−ヘキサン
より再結晶）

【００３９】実施例３ 実施例１（２）で得たトランス−３−（２−ニトロフェ
ノキシ）シクロヘキシルベンゾエートを実施例１（３）
〜（６）と同様に反応させてＮ−［２−（トランス−３
−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェ
ニル］メタンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃（エタノール−ｎ−ヘキサン
より再結晶）

【００４０】実施例４ 実施例１（６）で得た（±）−Ｎ−［２−（シス−３−
ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミド２．２ｇのトルエン２４０ｍ
ｌ溶液にリパーゼＰ１５ｇを懸濁させ、室温下２−プロ
ペニルアセテート３ｍｌを加え、１２時間撹拌した。反
応液を▲ろ▼過し、▲ろ▼液を減圧下溶媒留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３〜酢酸エチ
ル）に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン流分より（＋）
−Ｎ−［２−（シス−３−アセトキシシクロヘキシルオ
キシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
１．０ｇを得た。さらに酢酸エチル流分より得たものを
エタノールで再結晶し、淡黄色針状晶の（−）−Ｎ−
［２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）
−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド１．０ｇ
を得た。

【００４１】ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃ ［α］_Ｄ−１８．７２（ｃ＝０．９０８，クロロホル
ム）

【００４２】上記の（＋）−Ｎ−［２−（シス−３−ア
セトキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミド１ｇをメタノール４ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム１．１ｇを加え、室温下４時間撹拌
した。反応後水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣をエタノールより再結晶し
て淡黄色針状晶の（＋）−Ｎ−［２−（シス−３−ヒド
ロキシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］
メタンスルホンアミド０．７８ｇを得た。

【００４３】ｍ．ｐ．１４６．５〜１４７．５℃ ［α］_Ｄ＋１８．７６（ｃ＝０．８１，クロロホルム）

【００４４】Ｘ線構造解析により、上記化合物の光学純
度は純粋であり、絶対配置は（−）体が（１Ｒ，３
Ｓ）、（＋）体が（１Ｓ，３Ｒ）と決定された。これは
２通りのエナンチオマーに対して精密化を行い、その結
果得られたＲ値（信頼度因子）を比較するＲ値法を用い
て決定した。 （＋）体の絶対配置 Ｒ＝３．３３％ Ｒ＝３．５５％

【００４５】実施例５ 金属ナトリウム７ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解した溶
液に実施例１で得たＮ−［２−（シス−３−ヒドロキシ
シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタン
スルホンアミド０．１０ｇを加え、室温で５分間撹拌し
た。溶媒を留去して得られた残渣をエーテルで洗浄する
ことにより黄橙色結晶のＮ−［２−（シス−３−ヒドロ
キシシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メ
タンスルホンアミドナトリウム塩０．１０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃

フロントページの続き (72)発明者 大内 裕 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 Ｎ−［２−（３−ヒドロキシシクロヘキ
   シルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンア
   ミドおよびその製薬学的に許容される塩。