JPH0124780B2

JPH0124780B2 -

Info

Publication number: JPH0124780B2
Application number: JP57060310A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamatsu; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Shoji Kajiwara; Kiichiro Oota
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-04-13
Filing date: 1982-04-13
Publication date: 1989-05-15
Also published as: JPS58177953A; EP0091694B1; DE3372362D1; US4522759A; EP0091694A1; ATE28187T1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬として有用なポリプレニルカル
ボン酸アミドおよびその製造方法に関する。更に
詳しく述べれば、次の一般式〔式中R¹は、水素原子または低級アルキル基を
意味し、R²は、水素原子または式−COOR⁴（式中
R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される基
を意味し、R³は、水素原子または式−OHで示さ
れる基を意味するし、ｎは１〜６の整数を意味す
る〕で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドおよ
びその製造方法に関する。前記一般式〔〕において、R¹、R²およびR⁴
の定義中にみられる低級アルキル基とは炭素数１
〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などのアルキル
基を意味する。本発明によつて提供されるポリプレニルカルボ
ン酸アミドは、いずれも文献未収載の新規化合物
であり、種々の優れた生理作用を有し、医薬品と
して価値の高いものである。すなわち、本発明化合物は、ドーパミン、Ｌ−
ドーパ、エピネフリン、ノルエビネフリン、イソ
プロテレノールなどカテコールアミン類の誘導体
で、これらのカテコールアミン類のもつ種々の薬
理作用は持続的に有するものである。特に、本発明者等の実験によれば、顕著な
cyclic AMP増加作用、持続的なPTH（副甲状腺
ホルモン）分泌作用を有しており、持続的なβ₂−
agonistとしての作用を有している。したがつて、本発明化合物はノルエピネフリ
ン、エピネフリンなどの如く交感神経興奮薬とし
て、例えば喘息、鼻炎、ジンマシン等のアレルギ
ー疾患の治療・予防剤、血管収縮剤、低血圧症治
療剤、強心剤、シヨツク治療剤、抗血小板剤など
として有用であり、更にcyclic AMP増加作用、
持続的なPTH分泌作用に基づく医薬として有用
である。次に本発明の代表的化合物の一例を列記する
が、本発明がこれらの化合物に限定されることが
ないことはいうまでもない。 ΓＮ−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ノイル）ドーパミン ΓＮ−（３，７，11−トリメチル−２，６，10−
ドデカトリエノイル）ドーパミン ΓＮ−（３，７，11，15−テトラメチル−２，６，
10，14−ヘキサデカテトラエノイル）ドーパミ
ン ΓＮ−（３，７，11，15，19−ペンタメチル−２，
６，10，14，18，−イコサペンタエノイル）ド
ーパミン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘキサメチル
−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサ
エノイル）ドーパミン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘプタメチル
−２，６，10，14，18，22，26−オクタコサヘ
プタエノイル）ドーパミン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23，27−ヘプタメ
チル−２，６，10，14，18，22，26−オクタコ
サヘプタエノイル）ドーパミン ΓメチルＮ−（３，７−ジメチル−２，６−オク
タジエノイル）Ｌ−ドーパ ΓメチルＮ−（３，７，11−トリメチル−２，６，
10−ドデカトリエノイル）Ｌ−ドーパ ΓメチルＮ−（３，７，11，15−テトラメチル−
２，６，10，14−ヘキサデカテトラエノイル）
Ｌ−ドーパ ΓメチルＮ−（３，７，11，15，19−ペンタメチ
ル−２，６，10，14，18−イコサペンタエノイ
ル）Ｌ−ドーパ ΓメチルＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘキサ
メチル−２，６，10，14，18，22−テトラコサ
ヘキサノイル）Ｌ−ドーパ ΓメチルＮ−（３，７，11，15，19，23，27−ヘ
プタメチル−２，６，10，18，22，26−オクタ
コサヘプタエノイル）Ｌ−ドーパ ΓＮ−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ノイル）ｌ−エピネフリン ΓＮ−（３，７，11−トリメチル−２，６，10−
ドデカトリエノイル）ｌ−エピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15−テトラメチル−２，６，
10，14−ヘキサデカテトラエノイル）ｌ−エピ
ネフリン ΓＮ−（３，７，11，15，19−ペンタメチル−２，
６，10，14，18−イコサペンタエノイル）ｌ−
エピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘキサメチル
−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサ
ノイル）ｌ−エピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23，27−ヘプタメ
チル−２，６，10，14，18，22，26−オクタコ
サヘプタエノイル）ｌ−エピネフリン ΓＮ−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ノイル）ｌ−ノルエピネフリン ΓＮ−（３，７，11−トリメチル−２，６，10−
ドデカトリエノイル）ｌ−ノルエピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15−テトラメチル−２，６，
10，14−ヘキサデカテトラエノイル）ｌ−ノル
エピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15−ヘキサメチル−２，６，
10，14，18−イコサペンタエノイル）ｌ−ノル
エピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘキサメチル
−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサ
エノイル）ｌ−ノルエピネフリン ΓＮ−（３，７，11，15，19，23，27−ペンタメ
チル−２，６，10，14，18，22，26−オクタコ
サヘプタエノイル）ｌ−ノルエピネフリン ΓＮ−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ノイル）dl−イソプロテレノール ΓＮ−（３，７，11−トリメチル−２，６，10−
ウンデカトリエノイル）dl−イソプロテレノー
ル ΓＮ−（３，７，11，15−テトラメチル−２，６，
10，14−ヘキサデカテトラエノイル）dl−イソ
プロテレノール ΓＮ−（３，７，11，15，19−ペンタメチル−２，
６，10，14，18−イコサペンタエノイル）dl−
イソプロテレノール ΓＮ−（３，７，11，15，19，23−ヘキサメチル
−２，６，10，14，18，22−テトラコサヘキサ
ノイル）dl−イソプロテレノール ΓＮ−（３，７，11，15，19，23，27−ヘプタメ
チル−２，６，10，14，18，22−オクタコサヘ
プタエノイル）dl−イソプロテレノール本発明化合物〔〕は、種々の方法によつて製
造できるが、その中で通常用いられる方法の一例
を示せば次の如くである。一般式〔〕（式中ｎは１〜６の整数を意味する）で表わされるポリプレニルカルボン酸またはそれ
らの反応性誘導体と、一般式〔〕〔式中R¹は、水素原子または低級アルキル基を
意味し、R²は、水素原子または式−COOR⁴（式中
R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される基
を意味し、R³は、水素原子または式−OHで示さ
れる基を意味する。〕で示されるアミノ化合物とを反応させることによ
り製造することができる。ポリプレニルカルボン酸の反応性誘導体として
は、例えば酸クロリド、酸無水物、酸アジドなど
があげられる。これらの反応性誘導体は必ずしも
単離精製される必要はなく、反応混合物のままア
ミノ化合物との反応に使用できる。本反応は、通
常トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの塩
基の存在下、アセトン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルク、ジクロルメタン等の有機溶媒、これ
らの混合溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒中、室温または冷却下おこなわれる。上記の方法において用いる出発物質〔〕は、
例えば一般式〔〕（式中ｎは前記の意味を有する）で表わされるポリプレニルケトンを塩基の存在下
で、例えばトリエチルホスホノアセテートと反応
せしめ、一般式〔〕（式中ｎは前記の意味を有する）で表わされるエチルエステルとし、これを例えば
KOHなどの塩基によつて加水分解して、一般式
〔〕で表わされるポリプレニルカルボン酸とす
る。次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の
代表的化合物について以下に詳細に説明する。実験例 PTH（副甲状腺ホルモン）分泌作用および
cyclic AMP増加作用 (1) 実験方法 24時間飢餓Wistar rat（体重150ｇ）を麻酔
下で検体化合物をレシチンリポソームに溶解
し、総容量150μを大腿静脈に注射した。注
射後１分および５分に腹部大動脈より採血し
た。一方試験管に500ｍＭ EDTA（PH7.45）
50μを入れ、これに腹部大動脈血３mlを入
れ、撹拌後、冷凍遠沈器で2000r.p.m.10分で遠
沈し、血漿を採取し、血漿中のPTHおよび
cyclic AMPを測定した。なおPTHの測定は
ラジオイミノアツセイによりおこなつた。検体化合物としては、Ｎ−（３，７，11，15
−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキデカテ
トラエノイル）ｌ−エピネフリンを選択した。 (2) 結果結果を図１〜図８に示した。図１は検体化合物を溶解剤で濃度勾配を作成
し、牛副甲状腺細胞のPTH分泌を検討した結
果である。横軸は検体化合物の濃度を示し、縦
軸はPTHの量を示す。図１から、検体化合物濃度10^-7Mから10^-3M
までのモル濃度で用量依存性にPTHを分泌さ
せたことがわかる。図２は、副甲状腺細胞を使用して、検体化合
物濃度10^-5Mにおいて、時間経過における
PTH分泌を検討した結果である。横軸は、分
を示し、縦軸はPTHの量を示す。図３は、副甲状腺細胞を用いて、検体化合物
の濃度勾配を作成し、倍養液中のcyclic AMP
放出について検討した結果である。横軸は検体
化合物の濃度を示し、縦軸はcyclic AMPの量
を示す。図３から、検体化合物の副甲状腺細胞からの
cyclic AMP放出は10^-4Mまで用量反応性に
cyclic AMPを放出させたことがわかる。図４は、エピネフリンを体重１Kgあたり、
1.0〜5.0mgをラツト（Wistar male Rat）の大
腿静脈に注射したときの血漿中のPTHの量に
ついて検討した結果である。横軸は、エピネフ
リンの濃度を示し、縦軸はPTHの量を示す。図４から明らかな如く、エピネフリンの
PTHの最大分泌は体重１Kgあたり2.5mgであ
り、それ以上の濃度ではむしろ抑制されている
ことがわかる。図５は、ラツト（Wistar male Rats体重
150ｇ）に体重１Kgあたり、検体化合物0.01mg、
0.1、１、５mgの各濃度を注射し、５分後の血
漿PTHについて検討した結果である。横軸は、
検体化合物の濃度を示し、縦軸はPTHの量を
示す。図５から明らかな如く、血漿PTHは体重0.1
〜５mgで用量依存性にPTHを分泌させたこと
がわかる。図６は、ラツト（Wistar male Rat体重150
ｇ）に体重１Kgあたり、検体化合物５、10、53
mgの各濃度を静脈注射し、１分後の血漿PTH
について検討した結果である。横軸は、検体化
合物の濃度を示し、縦軸はPTHの量を示す。図６から、ラツトに体重１Kgあたり５、10mg
を注射したときが最大分泌を示した。図７は、ラツト（Wistar male Rat体重150
ｇ）に体重１Kgあたり0.01、0.1、１、５mgを
注射し、５分後における血漿cyclic AMPの影
響について検討した結果である。横軸は検体化
合物の濃度を示し、縦軸はcyclic AMPの量を
示す。図７から体重１Kgあたり0.01mg〜５mgまで濃
度依存性に血漿cyclic AMP増加させているこ
とがわかる。図８は、ラツト（Wistar male Rat体重150
ｇ）に体重１Kgあたり、５、10、53mgを注射
し、１分後における血漿cyclic AMPの影響に
ついて検討した結果である。横軸は検体化合物
の濃度を示し、縦軸はcyclic AMPの量を示
す。図８から体重１Kgあたり、血漿cyclic AMP
の最大放出効果は10mgの濃度であつた。 (3) 結論以上の実験結果から、牛副甲状腺細胞を使用
しての、検体化合物のPTH分泌およびcyclic
AMPの放出は用量依存性であり、更に時間経
過におけるPTH分泌は持続的であることが明
らかである。このことは、エピネフリンが
PTH分泌作用がpulse的分泌であるのに対し、
本発明化合物は持続性のPTH分泌作用を有し
ていることを意味している。またラツトの実験系においては、検体化合物
は血漿cyclic AMPの増加作用を示した。上記の実験例から明らかな如く、本発明化合物
は、顕著なcyclic AMP増加作用、持続的PTH
分泌作用を有しており、交感神経興奮薬として、
例えば喘息、鼻炎、ジンマシンなどのアレルギー
疾患の治療・予防剤、局所血管収縮剤、低血圧症
治療剤、強心剤、抗血小板剤などとして有用であ
り、極めて価値の高いものである。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
ス、二酸化ケイ素などが、結合剤としては例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテ
ル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラ
ビアゴム、トラガント、ゼラチン、シエラツク、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩
壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤とし
ては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、
芳香酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーテイングすること
はもちろんさしつかえない。注射剤を調整する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化
剤、懸濁化剤などを添加し、常法により皮下、筋
肉内、静脈内用注射剤とする。次に本発明の実施例を示すが、本発明がこれら
に限定されることがないことはいうまでもない。実施例１Ｎ−（ＥおよびＺ−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエノイル）ドーパミンＥおよびＺ−３，７−ジメチル−２，６−オク
タジエン酸17ｇを無水ベンゼン100mlに溶解し、
塩化チオニル20mlを加え、加熱還流する。30分
後、ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留
去する。次に、塩酸ドーパミン19ｇをジメチルホルムア
ミド（DMF）100mlに溶解し、トリエチルアミン
15mlを加える。これに上記の操作で得られた酸塩
化物を氷冷、撹拌下滴下する。１時間反応させた
後反応物を氷水に加え、エーテル200mlで抽出す
る。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。次いで得られた濃縮物をベンゼンに
より結晶化し、標題化合物Ｎ−（ＥおよびＺ−３，
７−ジメチル−２，６−オクダジエノイル）ドー
パミンの白色針状結晶20ｇを得る。 Γ融点：103.5〜104.5℃ Γ元素分析値：C₁₈H₂₅NO₃としてＣＨＮ理論値（％） 71.25 8.31 4.62 実測値（％） 71.24 8.32 4.64 ΓNMR（CDCl₃、δ値） 6.8〜7.1（broad、2H）、6.4〜6.9（ｍ、3H） 5.80（ｍ、1H）、5.54（ｍ、1H） 5.10（ｍ、1H）、3.42（ｍ、2H） 2.65（ｍ、2H）、1.80〜2.30（ｍ、4H） 1.80、1.68、1.60（ｓ、9H）実施例２Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，
７，11，15−テトラメチル−２，６，10，14−
ヘキサデカテトラエノイル〕ドーパミン（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，７，
11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキサ
デカテトラエン酸7.1ｇを無水エーテル200mlに溶
解し、トリエチルアミン10mlを加えた後撹拌、氷
冷下クロル炭酸エチル３ｇを滴下する。１時間反
応させた後、反応液を氷水にあけ、有機層を希塩
酸、水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。次に塩酸ドーパミン5.7ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、トリエチル
アミン10mlを加える。これに上記の操作で得られ
た酸無水物を室温にて滴下する。１時間反応させ
た後、反応物を氷水にあけ、エーテル200mlで抽
出する。水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製し、無色油状物の標題化合
物Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，
７，11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘ
キサデカテトラエノイル〕ドーパミン5.2ｇを得
る。 Γ元素分析値：C₂₈H₄₁NO₃としてＣＨＮ理論値（％） 76.49 9.40 3.19 実測値（％） 76.50 9.40 3.18 ΓNMR（CDCl₃、δ値） 6.8〜7.2（broad、2H）、6.4〜6.8（ｍ、3H） 5.80（ｍ、1H）、5.54（ｍ、1H） 5.10（ｍ、3H）、3.42（ｍ、2H） 2.65（ｍ、2H）、1.80〜2.30（ｍ、12H） 1.80、1.68、1.60（ｓ、15H）実施例３〜６実施例１または２の方法に準じて、次の表１に
記載された化合物を合成した。

【表】実施例７メチルＮ−〔（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，
Ｅ）−３，７，11，15−テトラメチル−２，６，
10，14−ヘキサデカテトラエノイル〕Ｌ−ドー
パ（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，７，
11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキサ
デカテトラエン酸6.1ｇを無水ベンゼン100mlに溶
解し、塩化チオニル10mlを加えた後、加熱還流す
る。30分後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを
減圧留去する。次に塩酸メチルＬ−ドーパ５ｇを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、トリエチ
ルアミン10mlを加える。これに上記の操作によつ
て得られた酸塩化物を氷冷、撹拌下、滴下する。
１時間反応させた後、反応物を氷水にあけ、エー
テル200mlで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムによつて乾燥し、減圧濃縮する。得られた濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製
し、無色油状物として標題化合物メチルＮ−
〔（Ｅ，Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，７，
11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキサ
デカテトラエノイル）Ｌ−ドーパ4.6ｇを得る。 Γ元素分析値：C₃₅H₅₁NO₅としてＣＨＮ理論値（％） 74.30 9.09 2.48 実測値（％） 74.29 9.10 2.48 ΓNMR（CDCl₃、δ値）： 6.9〜7.2（broad、2H）、6.3〜6.8（ｍ、3H） 6.02（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、5.58（ｍ、1H） 5.10（ｍ、4H）、4.85（ｍ、1H）、3.72（ｓ、3H） 3.00（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）、1.80〜2.30（ｍ、
16H） 1.79、1.65、1.60（ｓ、18H）実施例８〜12 実施例７の方法に準じて、次の表２に記載され
ている化合物を合成した。

【表】実施例 13 N.〔（Ｅ，Ｅ）および（Ｅ，Ｚ）−３，７，11−
トリメチル−２，６，10−ウンデカトリエノイ
ル〕ｌ−エピネフリン（Ｅ，Ｅ）および（Ｅ，Ｚ）−３，７，11−ト
リメチル−２，６，10−ウンデカトリエン酸7.4
ｇを無水エーテル200mlに溶解し、トリエチルア
ミン10mlを加えた後、撹拌、冷却下、クロル炭酸
エチル５ｇを滴下する。１時間反応させた後、反
応液を氷水に加え、有機層を希塩酸、水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮
する。次に、エピネフリン酒石酸塩10ｇをHMPAに
懸濁し、水10mlとトリエチルアミン18mlを加え
る。これに前述の操作によつて得られた酸無水物
を室温にて滴下する。１時間反応させた後、反応
物を氷水にあけてエーテル200mlで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、無色油状物としての標
題化合物Ｎ−〔（Ｅ，Ｅ）および（Ｅ，Ｚ）−３，
７，11−トリメチル−２，６，10−ウンデカトリ
エノイル〕ｌ−エピネフリン5.5ｇを得る。 Γ元素分析値：C₂₄H₃₅NO₄としてＣＨＮ理論値（％） 71.79 8.79 3.49 実測値（％） 71.80 8.79 3.50 ΓNMR（CDCl₃、δ値） 6.5〜6.9（broad、2H）、6.7〜7.0（ｍ、3H）、 5.74、5.50（ｍ、1H）、5.10（ｍ、2H）、 4.93（ｍ、1H）、3.2〜3.9（ｍ、2H）、 2.92（ｓ、3H）、1.8〜2.3（ｍ、9H） 1.76、1.69、1.59（ｓ、12H）実施例 14〜18 実施例13の方法に準じて、対応するカルボン酸
を用いて次の表３に記載された化合物を得た。実施例 19〜30 ｌ−ノルエピネフリンの酒石酸塩および塩酸dl
−イソプロテレノールを用いて、実施例13の方法
に準じ、次の表４および５に記載された化合物を
得た。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

図１は、本発明化合物の牛副甲状腺細胞におけ
るPTH分泌作用を示す。縦軸は、PTHの濃度を
示し、横軸は本発明化合物の濃度を示す。図２
は、本発明化合物10^-5モルの場合の、牛副甲状腺
細胞におけるPTH分泌作用の経時変化を示す。
縦軸は、PTHの濃度を示し、横軸は時間（分）
を示す。実線は本発明化合物（10^-5M）の場合の
PTH分泌作用の経時変化を示し、点線は、コン
トロールの場合のそれを示す。図３は、本発明化
合物の牛副甲状腺細胞におけるcyclic AMPの増
加作用を示す。縦軸はcyclic AMPの量を示し、
横軸は本発明化合物の濃度を示す。図４は、血漿
中のPTHに対するエピネフリンの効果を示す。
縦軸は、PTHの濃度を示し、横軸はエピネフリ
ンの量を示す。図５は、本発明化合物をラツトに
投与し、５分後の血漿PTHの増加作用を示す。
縦軸は、PTHの濃度を示し、横軸は、本発明化
合物の投与量を示す。図６は、本発明化合物をラ
ツトに投与し、１分後の血漿PTHの増加作用を
示す。縦軸は、PTHの濃度を示し、横軸は、本
発明化合物の投与量を示す。図７は、本発明化合
物をラツトに投与し、５分後の血漿cyclic AMP
の増加作用を示す。縦軸は、血漿cyclic AMPの
濃度を示し、横軸は、本発明化合物の投与量を示
す。図８は、本発明化合物をラツトに投与し、１
分後の血漿cyclic AMPの増加作用を示す。縦軸
は、血漿cyclic AMPの濃度を示し、横軸は本発
明化合物の投与量を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は、水素原子または低級アルキル基を
意味し、R²は、水素原子または式−COOR⁴（式中
R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される基
を意味し、R³は、水素原子または式−OHで示さ
れる基を意味するし、ｎは１〜６の整数を意味す
る。〕で表わされるポリプレニルカルボン酸アミド。２ R¹、R²およびR³が水素原子であり、ｎが１
〜６の整数である特許請求の範囲第１項記載のポ
リプレニルカルボン酸アミド。３ R¹が水素原子であり、R²が−COOCH₃であ
り、R³が水素原子であり、ｎが１〜６の整数で
ある特許請求の範囲第１項記載のポリプレニルカ
ルボン酸アミド。４ R¹がメチル基であり、R²が水素原子であり、
R³が水酸基であり、ｎが１〜６の整数である特
許請求の範囲第１項記載のポリプレニルカルボン
酸アミド。５ R¹およびR²が水素原子であり、R³が水酸基
であり、ｎが１〜６の整数である特許請求の範囲
第１項記載のポリプレニルカルボン酸アミド。６ R¹がイソプロピル基であり、R²が水素原子
であり、R³が水酸基であり、ｎが１〜６の整数
である特許請求の範囲第１項記載のポリプレニル
カルボン酸アミド。７一般式（式中ｎは１〜６の整数を意味する。）で表わされるポリプレニルカルボン酸またはそれ
らの反応性誘導体と、一般式〔式中R¹は、水素原子または低級アルキル基を
意味し、R²は、水素原子または式−COOR⁴（式中
R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される基
を意味し、R³は、水素原子または式−OHで示さ
れる基を意味する。〕で示されるアミノ化合物と
を反応せしめることを特徴とする次の一般式（式中R¹、R²、R³およびｎは、前記の意味を有
する。）で表わされるポリプレニルカルボン酸アミドの製
造方法。