JPH059179A - 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】ＡＣＡＴ阻害作用を有する新規複素環化合物の
提供。 【構成】一般式 【化１】 ［環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｘは−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ
Ｏ−で表される基を、Ｙは結合手、−ＮＨ−、炭素数１
または２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ¹
は置換基を有していてもよい炭化水素基を、ｎは３〜６
の整数を示す。］で表される複素環化合物またはその
塩、あるいはその製造法及び剤。 【効果】この化合物は優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する
のでヒトや哺乳動物（例、ネコ，イヌ，ウマ，ウシ，ヒ
ツジ，サルなど）における高コレステロール血症，アテ
ローム性動脈硬化症，及びこれらに起因する疾患（例、
心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中など
の脳血管障害など）に対する安全な予防・治療剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル−ＣoＡ：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻
害作用を有する新規な複素環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】３位に窒素原子、４位にフェニル基が置
換したキノリン,２−キノロン,クマリン誘導体において
６,７位を−(ＣＨ₂)_n−によって連結し環状にした化合
物についてはこれまで知られてなく、動脈硬化用剤ある
いは血中コレステロール低下剤としての有用性は全く検
討されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアシ
ル−ＣoＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
阻害作用を有し、哺乳動物においてコレステロールの腸
管からの吸収及び動脈壁でのコレステロールエステルの
蓄積を抑制し、高コレステロール血症、アテローム性動
脈硬化症及びこれらに起因する各種疾患(例、心筋梗塞
などの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管障
害など)の予防、治療薬として有用な新規な複素環化合
物またはその塩を提供することを主たる課題とする。さ
らに本発明はそのような新規化合物の工業的に優れた製
造法および当該新規化合物を含有する医薬として有用な
組成物ないし剤をも提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは複素環化合
物について種々検討を加えた結果、新規化合物である一
般式：

【化７】 を示す)または−Ｏ−ＣＯ−で表される基を、Ｙは結合
手、−ＮＨ−、炭素数１または２のアルキレン基または
−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭
化水素基を、ｎは３〜６の整数を示す。]で表される複
素環化合物またはその塩は、環Ｂにシクロアルキル環が
縮合した三縮合複素環に特異な化学構造を有することに
特徴があり、この特徴の結果非縮合複素環ないし二縮合
複素環を有するものと比べて一層強力な ＡＣＡＴ阻害
作用を示し、血中コレステロール低下剤、動脈硬化症治
療薬として有用であることを見出し、これらに基づいて
本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、 (１)複素環化合物(I)またはその塩、 (２)一般式：

【化８】 で表される化合物またはその塩と一般式： Ｒ¹−Ｑ² (III) で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
徴とする一般式：

【化９】 で表される複素環化合物またはその塩の製造法。[上記式
中、Ｑ¹およびＱ²はいずれか一方が −ＮＨ₂で他方が
−ＮＣＯであることを、他の記号は前記と同意義を示
す。]、(３)一般式：

【化１０】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物
またはその塩と一般式： Ｒ¹−Ｙ¹−ＣＯＯＨ (VI) [式中、Ｙ¹は結合手、炭素数１または２のアルキレン
基または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ¹は前記と同意義を示
す。]で表される化合物またはその反応性誘導体とを反
応させることを特徴とする一般式：

【化１１】 [式中の記号は上記と同意義を示す。]で表される複素環
化合物またはその塩の製造法、(５)式(I)で表される複
素環化合物またはその塩を含有してなるアシルＣoＡ：
コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、に関
するものである。

【０００６】前記式中、環Ａ、環Ｂは置換基を有してい
てもよいベンゼン環を表す。このような置換基としては
たとえばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、Ｃ_1-3ア
シルオキシ基(たとえばホルミルオキシ,アセトキシ,プ
ロピオニルオキシ基等)、ジアルキルアミノ基、水酸基
等が用いられる。この様な置換基としてのハロゲンの例
としてはフッ素,塩素,臭素及びヨウ素が用いられる。ハ
ロゲン化されていてもよいアルキル基としては、たとえ
ば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル及びこ
れらに上記のごときハロゲン原子２〜５個の置換したも
の等が用いられ、例えばメチル,クロロメチル,ジフルオ
ロメチル,トリクロロメチル,トリフルオロメチル,エチ
ル,２−ブロモエチル,２,２,２−トリフルオロエチル,
ペンタフルオロエチル,プロピル,３,３,３−トリフルオ
ロプロピル,イソプロピル,２−トリフルオロメチルエチ
ル,ブチル,４,４,４−トリフルオロブチル,イソブチル,
sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,イソペンチル,ネ
オペンチル,５,５,５−トリフルオロペンチル,４−トリ
フルオロメチルブチル,ヘキシル,６,６,６−トリフルオ
ロヘキシル,５−トリフルオロメチルペンチルなどが繁
用される。ハロゲン化されていてもよいアルコキシ及び
ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基としては、
たとえば上記アルキル基またはハロゲン化されたアルキ
ル基と、それぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合してで
きるハロゲン化されていてもよいアルコキシ基,ハロゲ
ン化されていてもよいアルキルチオ基などが用いられ、
例えばメトキシ,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメト
キシ,エトキシ,２,２,２−トリフルオロエトキシ,プロ
ポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ,４,４,４−トリフル
オロブトキシ,イソブトキシ,sec−ブトキシ,ペントキ
シ,ヘキシルオキシ等のハロゲン化されていてもよいア
ルコキシ、例えばメチルチオ,ジフルオロメチルチオ,ト
リフルオロメチルチオ,エチルチオ,プロピルチオ,イソ
プロピルチオ,ブチルチオ,４,４,４−トリフルオロブチ
ルチオ,ペンチルチオ,ヘキシルチオ等のハロゲン化され
ていてもよいアルキルチオ基等が繁用される。ジアルキ
ルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ，ジエチル
アミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，メ
チルエチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等が
繁用される。

【０００７】環Ａ、環Ｂの置換基は、環のいずれの位置
に置換していてもよく、置換基が２個以上の場合それぞ
れ同一または異なっていてもよく、その個数は１〜４個
であってもよい。置換基を有する環Ａの好ましい例とし
てはたとえば２位にフッ素、塩素などのハロゲン原子、
メチル,エチルなどのＣ_1-4アルキル基、メトキシ基、エ
トキシ基などのＣ_1-4アルコキシ、メチルチオ基などの
Ｃ_1-4アルキルチオ等が１個置換したベンゼン環等が用
いられる。

【０００８】前記式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。Ｒ¹で示される炭化水素基として
は、たとえばアルキル,アリール,アラルキル基等が用い
られる。Ｒ¹で示されるアルキル基としては、たとえば
炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環状のものが好ま
しく、例えばメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,シ
クロプロピル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−
ブチル,シクロプロピルメチル,ペンチル,イソペンチル,
ネオペンチル,シクロペンチル,ヘキシル,シクロヘキシ
ル,ヘプチル,シクロヘキシルメチル,オクチルなどが用
いられる。Ｒ¹で示されるアリール基としては、たとえ
ばフェニル,ナフチル等の炭素数６〜１０のアリール基
等が好ましい。Ｒ¹で示されるアラルキル基としては、
たとえばベンジル,１−フェニルエチル,２−フェニルエ
チル,１−フェニルプロピル,２−フェニルプロピル,３
−フェニルプロピル,ジフェニルメチルなど炭素数７〜
１６個のアラルキル基が好ましい。さらにこれらＲ¹で
示されるアルキル,アリール,アラルキル基には同一また
は相異なる置換基を１〜５個有していてもよい。かかる
置換基としては、たとえば上記環Ａ、環Ｂの場合に用い
た置換基等が好んで用いられるほか、 下記のものが用い
られる。

【０００９】Ｒ¹で示されるアリール基としてはたとえ
ばフェニル基等が好ましく、該フェニル基は置換基とし
てたとえばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ジアルキルアミノ基、水酸基、Ｃ_1-3アシル基でアシル
化された水酸基等を１〜５個有していてもよく、中でも
ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、特に
塩素、フッ素を１〜５個有するものがとくに好ましく、
具体的にはたとえば２,４−ジフルオロフェニル基等が
好ましい。該フェニル基が有していてもよいアルキル基
としてはメチル、エチル、イソプロピル等のＣ_1-4アル
キル基等が好んで用いられ、とくに２,６−ジメチル,
２,６−ジエチル,２−メチル−６−イソプロピル,２,６
−ジイソプロピルなどが好ましい。該フェニル基が有し
ていてもよいアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ
等のＣ_1-4アルコキシ基等が好んで用いられる。また該
フェニル基が有していてもよいジアルキルアミノ基とし
てはジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等が好んで用いら
れ、とくに４−ジメチルアミノ基等が好ましい。さらに
上記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基と水酸基ある
いはＣ_1-3アシル基(たとえばホルミル、アセチル等)で
アシル化された水酸基を併有するフェニル基、例えば４
−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル,４−ヒドロキ
シ−３,５−ジメチルフェニル,４−アセトキシ−３,５
−ジメトキシフェニルまたは４−ヒドロキシ−３,５−
ジメトキシフェニル基等がＲ¹として好ましい。

【００１０】Ｒ¹で示されるアラルキル基としてはベン
ジル基、１−フェニルエチル基などがとくに好ましく、
かかる基のベンゼン環上にはハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、水酸基、Ｃ
_1-3アシル基でアシル化された水酸基などが１〜５個置
換されている場合が好ましい。ここににおいて、ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素がとくに好ましく、中で
もフッ素置換のアラルキル基、とりわけ２,４−ジフル
オロベンジル基が好ましい。ベンジル基、１−フェニル
エチル基などのベンゼン環上に置換していてもよいアル
キル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert
−ブチル等のＣ_1-4アルキル基が好んで用いられる。ま
た、ベンジル基、１−フェニルエチル基などのベンゼン
環上に置換していてもよいアルコキシ基としてはメトキ
シ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ基が好ましい。ベン
ゼン環上に置換していてもよいジアルキルアミノ基とし
てはジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等が好ましい。これ
らＣ_1-4アルコキシ基と水酸基あるいはＣ_1-3アシル基
(たとえばホルミル、アセチル等)でアシル化された水酸
基を併有するベンジルがＲ¹としてとくに好ましく、例
えば４−アセトキシ−３,５−ジメチルベンジル,４−ヒ
ドロキシ−３,５−ジメチルベンジル,４−アセトキシ−
３,５−ジメトキシベ ンジルまたは４−ヒドロキシ−
３,５−ジメトキシベンジル等がＲ¹として好ましい。

【００１１】

【化１２】 ル基を示す)または−Ｏ−ＣＯ−で表わされる基を示
す。かかるＲ²,Ｒ³で示されるアルキル基は、炭素数１
〜６の直鎖状または分枝状のものを含む。その具体例と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用
いられる。

【００１２】Ｒ²で示されるアルコキシ基は、炭素数１
〜６の直鎖状または分枝状のものを含む。その具体例と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert
−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネ
オペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。

【００１３】

【化１３】 キシド化されていることを示す。

【００１４】Ｘの好ましい例は、たとえば

【化１４】 上記式中Ｙは結合手、−NH−、炭素数１または２のアル
キレン基あるいは−CH＝CH−を示す。ここにおいて、炭
素数１または２のアルキレン基としては

【化１５】 Ｙの好ましい例は、たとえば−NH−, −CH₂−，−CH₂CH
₂−, −CH＝CH−等である。またｎは３〜６の整数を示
しとりわけ３または４が好ましい。

【００１５】式(I)で示される複素環化合物またはその
塩は、例えばつぎの方法等で製造することができる。ま
ず、化合物(II)またはその塩と化合物(III)またはその
塩とを反応させることにより、化合物 (I)において Y
＝−NH−である化合物(IV)を製造することができる。具
体的には、

【００１６】方法：一般式

【化１６】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
と一般式 Ｒ¹−ＮＨ₂ (IX) [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合
物またはその塩とを反応させることにより化合物(IV)ま
たはその塩を製造する、あるいは方法：一般式

【化１７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩と一般式 Ｒ¹−ＮＣＯ (X) [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合
物とを反応させることにより化合物(IV)またはその塩を
製造することができる。方法：また、化合物(V)また
はその塩と化合物(VI)またはその反応性誘導体とを反応
させることにより化合物（Ｉ）においてＹが結合手、炭
素数１または２のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある化合物(VII)またはその塩を製造できる。方法：
さらに、化合物(I)においてＹ＝−ＣＨ＝ＣＨ−で示さ
れる化合物またはその塩を還元してＹ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂−
の化合物(I)またはその塩を製造することができる。

【００１７】つぎに上記方法〜各々について詳細に
説明する。方法：化合物(VIII)と化合物(IX)またはそ
の塩(例、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と
を反応させる場合通常溶媒中で行われる。かかる溶媒は
反応をさまたげない限りいかなる溶媒でもよく、たとえ
ばエーテル類(例、エチルエーテル,イソプロピルエーテ
ル,テトラヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキシエタン
など)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチル
など)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが好んで用いられる。化合物(IX)を塩の形で
用いる場合には必要により脱塩することにより反応は有
意に進行する。この場合、脱塩剤としてはトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの
３級アミン類、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アニリンなどの芳香族アミン類などが好んで用いられ
る。これらアミン類の使用量は(IX)１モルにたいして１
〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応
温度は通常−１０℃〜１８０℃、好ましくは０℃〜１２
０℃である。反応時間は通常１５分間〜４０時間好まし
くは３０分間〜２０時間である。(IX)またはその塩の使
用量は、(VIII)１モルに対して１〜５モル当量、好まし
くは１〜３モル当量である。

【００１８】方法：化合物(V)またはその塩(例、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フ
マール酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と化合物(X)
との反応は前記方法の場合と同様の条件下に行われ
る。(V)を塩の形で用いる場合は、方法で用いた同様
の脱塩剤が用いられる。化合物(X)の使用量は通常(V)１
モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当
量である。

【００１９】方法：化合物(V)またはその塩(例、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フ
マール酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と化合物(V
I)とを反応させる場合、通常適宜の縮合剤を用いるか、
あるいは(VI)を一旦その反応性誘導体に導いた後(V)ま
たはその塩と反応させることが好ましい。かかる縮合剤
としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣ
Ｃ),シアノリン酸ジエチル(ＤＥＰＣ),ジフェニルホス
ホリルアジド(ＤＰＰＡ)などが用いられる。これら縮合
剤を用いるときは、通常溶媒(例、テトラヒドロフラン,
ジオキサン,ジメトキシエタン,酢酸エチル,ベンゼン,ト
ルエン,Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホ
キシド)中で行うのがよい。本反応は塩基の存在下に反
応を促進させてもよく約−１０℃〜１００℃,好ましく
は約０℃〜６０℃で反応は行われる。反応時間は通常１
〜９６時間、好ましくは１〜７２時間である。(VI)及び
縮合剤の使用量は(V)またはその塩１モルに対しそれぞ
れ１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミ
ン類,Ｎ−メチルモルホリン,ピリジンなどの環状アミン
類等が用いられ、その使用量は(V)またはその塩１モル
に対し１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量であ
る。

【００２０】(VI)の反応性誘導体としては例えば酸ハラ
イド(例、クロリド,ブロミドなど)、酸無水物、混合酸
無水物(例、メチル炭酸との無水物,エチル炭酸との無水
物、イソブチル炭酸との無水物など)、活性エステル
(例、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル,１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとのエステル,Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドと
のエステル,p−ニトロフェノ ールとのエステル,８−オ
キシキノリンとのエステルなど)などが用いられ、とり
わけ酸ハライドが好ましい。化合物(V)または塩と(VI)
の反応性誘導体とを反応 させる場合は、通常溶媒(例、
クロロホルム,ジクロルメタン,エチルエーテル,テトラ
ヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキシエタン,酢酸エチ
ル,ベンゼン,トルエ ン,ピリジン,Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなど)中で行われる。塩基の存在下反応を促進
させてもよい。通常約−１０℃〜１２０℃,好ましくは
約０℃〜１００ ℃で行われる。反応時間は通常１〜
４８時間好ましくは１〜２４時間である。(VI)の反応性
誘導体の使用量は(V)またはその塩１モルに対して１〜
５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。塩基と
しては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類,
Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン等の環状アミン類,Ｎ,
Ｎ−ジ メチルアニリン,Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の
芳香族アミン類,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム等のアル
カリ金属の炭酸塩,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属の炭酸水素塩などが用いられ、その
使用量は(V)またはその塩 １モルに対し１〜５モル当
量,好ましくは１〜３モル当量である。また、本反応 に
おいて水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系に水を
加え２相系で反応させてもよい。

【００２１】方法：化合物(I)中Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−
を示す化合物またはその塩を還元してＹ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂
−を示す化合物(I)またはその塩に変換することができ
る。

【００２２】使用される還元剤としては、水素化金属塩
たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウムなどが用いられ、その
使用量は化合物(I) [Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−]またはその塩
１モルに対して通常０.５〜５モル当量、好ましくは０.
５〜２モル当量である。反応は通常溶媒(例、メタノー
ル、エタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど)中で行われる。反応温度は通常−
５℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反
応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間
〜６時間である。

【００２３】本還元反応は上記還元剤を用いる他に金属
と酸あるいは金属と塩基またはアルコール類を用いて行
うこともできる。かかる金属として亜鉛、スズ、鉄など
を用いる場合には、水素供給源としは主として酸(例、
塩酸、硫酸、酢酸など)が用いられる。また金属として
カリウム、ナトリウム、リチウムなどを用いる場合に
は、水素供給源として主として塩基(例、アンモニア、
エチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミンなど)を用いる他、アルコール類(例、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど)も用いられる。本
反応における金属の使用量は化合物(I) [Ｙ＝−ＣＨ＝
ＣＨ−]またはその塩１モルに対して１〜１０モル当
量、好ましくは１〜５モル当量である。本反応は通常溶
媒(例、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
どのエーテル類など)中で行われるが、用いた酸、塩基
を溶媒として行ってもよい。反応温度は０℃〜１２０
℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常３
０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜６時間であ
る。

【００２４】本還元反応は触媒を用いる接触還元反応に
よって行うこともできる。かかる触媒としては、例え
ば、パラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金
黒、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが用いられる。
反応は通常溶媒(例、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ギ酸、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなど)中で行われる。通常常圧〜２０気圧、好ましく
は常圧〜５気圧を用いて反応は行われる。反応温度は０
℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時
間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１
２時間である。

【００２５】前記の方法〜で製造した化合物(I)ま
たはその塩中のベンゼン環に低級アルコキシ基を含む場
合、必要によりこれを例えば三臭化ホウ素などと反応さ
せることにより、水酸基に変換することもできる。本反
応は通常溶媒(例、ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、トルエンなど)中約−２０℃〜８
０℃、好ましくは約０℃〜３０℃で行われ、三臭化ホウ
素の使用量は低級アルコキシ基１個に対し、約１〜１０
モル当量好ましくは約１〜５モル当量である。反応時間
は通常１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１２
時間である。

【００２６】また前記〜で製造した化合物（I）ま
たはその塩中のベンゼン環にアシルオキシ基を含む場
合、必要によりこれを加水分解して水酸基に変換するこ
とができる。本反応は通常溶媒（例、メタノール，エタ
ノール，プロパノール，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン，アセトン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなど）中、塩基（例、アンモニア，メチルア
ミン，エチルアミン，ジメチルアミン，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムな
ど）または酸（例、塩酸，臭化水素酸，硫酸など）の存
在下に行われる。反応温度は通常−１０℃〜１００℃、
好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は１０分間〜
４０時間、好ましくは１５分間〜３０時間である。塩基
又は酸の使用量は原料アシルオキシ誘導体１モルに対し
て１〜２００モル当量、好ましくは１〜１００モル当量
であり、本反応は上述の溶媒と水との混合溶媒中で行っ
てもよい。

【００２７】また、前記の方法〜で製造した化合物
(I)またはその塩中のベンゼン環に水酸基を含む場合、
必要によりこれをアルキル化またはアシル化反応を行う
ことにより、それぞれアルコキシまたはアシルオキシ基
に変換することができる。アルキル化反応は、溶媒
(例、メタノール、エタノール、 プロパノール、ジメト
キシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基)の存
在下に、置換基を有していてもよいアルカンのハライド
(例、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど)、硫酸エス
テルまたはスルホン酸エステル(例、メタンスルホネー
ト、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート
など)などのアルキル化剤を反応させることにより行わ
れる。反応温度は通常−１０℃〜１００℃、好ましくは
約０℃〜８０℃である。これらアルキル化剤の使用量は
原料フェノール性誘導体１モルに対し約１〜５モル当
量、好ましくは約１〜３モル当量である。反応時間は通
常１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１２時間
である。

【００２８】また、ベンゼン環上の水酸基のアシル化反
応は所望のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応さ
せることにより行われる。本反応はその種類、原料フェ
ノール性誘導体の種類によっても異なるが、通常溶媒
(例、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンなど)中で行われ、反応促進のため適宜の塩基(例、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど)を与えることもできる。カルボン酸
の反応性誘導体としては、前記のごとき酸無水物、混合
酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)な
どが用いられる。これらアシル化剤の使用量は原料フェ
ノール性誘導体１モルに対して１〜５モル当量、好まし
くは１〜３モル当量である。反応温度は通常０℃〜１５
０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃である。反応時間
は通常１５分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜６時
間である。

【００２９】以上の方法で化合物(I)が遊離の状態で得
られる時は、常法に従って、たとえば鉱酸(例、塩酸、
硫酸、臭化水素酸など)、有機酸(例、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など)等との塩と
することもでき、化合物(I)が塩の形で得られる時は、
常法に従って、遊離形または他の塩に変換することもで
きる。以上の方法で得られる目的化合物(I)またはその
塩は、それ自体公知の分離精製手段(例、濃縮,溶媒抽
出,カラムクロマトグラフィー,再結晶など)を用いるこ
とにより精製、採取することができる。

【００３０】化合物(I)またはその薬学的に許容しうる
塩は優れたアシル−ＣoＡ：コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害作用を有し、かつ急性
毒性、連続投与による毒性ともに弱い。ＡＣＡＴは細胞
内でのコレステロールの高級脂肪酸エステル化に関わる
酵素で、小腸におけるコレステロールエステルの吸収に
重要な役割を果たしていることが知られている。従って
ＡＣＡＴ阻害作用物質は食事性コレステロールの腸管か
らの吸収を阻害し、血中コレステロール値の上昇を抑制
するとともに、動脈硬化巣における細胞内コレステロー
ルエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げること
ができる。優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する本発明化合
物(I)またはその塩は従って哺乳動物(例、マウス,ラッ
ト,ハムスター,ウサギ,ネコ,イヌ,ウマ,ウシ,ヒツジ,サ
ル,ヒトなど)における高コレステロール血症,アテロー
ム性動脈硬化症,及びこれらに起因する疾患(例、心筋梗
塞などの虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中などの脳血
管障害など)に対する安全な予防・治療剤として有用で
ある。

【００３１】また化合物(I)またはその塩の中には過酸
化脂質の生成抑制作用(抗酸化作用)を示すものが含まれ
る。生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳及び
心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりのあ
ることが知られている。従ってＡＣＡＴ阻害作用と抗酸
化作用を併せ持つ化合物(I)またはその塩は、血中コレ
ステロール及び過酸化脂質の両面から、これらに起因す
る種々の血管病変を予防・治療することができるので医
薬品としての有用性が高い。

【００３２】一般式(I)で表わされる化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を上記の医薬品として用いる場
合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形体,希釈
剤と混合し、粉末,顆粒,錠剤,カプセル剤,注射剤などの
形態で経口的または非経口的に投与することができる
が、コレステロールの吸収阻害の目的に使用するときは
経口的に投与することがより好ましい。投与量は化合物
(I)またはその塩の種類,投与ルート,症状,患者の年令な
どによっても異なるが、例えば成人の高コレステロール
血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１kgあ
たり約０.００５〜５０mg,好ましくは約０.０５〜１０m
g、さらに好ましくは約０.２〜４mgで、この量を１日１
〜３回に分割投与するのが好ましい。

【００３３】本発明化合物(I)またはその塩を製造する
ための原料化合物(V)あるいは(VIII)は、例えば以下に
示す方法あるいはそれに準じた方法で工業的に有利に製
造することができる。

【００３４】[Ａ 法］

【化１８】 ［式中、Ｒ³′、Ｒ⁴はアルキル基を、Ｘ′は−ＮＨＣＯ
−、

【化１９】

【００３５】[Ｂ 法]

【化２０】 [式中、Ｒ⁵,Ｒ⁶は同一または異なってアルキル基、フェ
ニル基またはベンジル基を示すか、Ｒ⁵とＲ⁶は互いに連
結して隣接する窒素原子とともに環を形成していてもよ
い。他の記号は前記と同意義を示す]

【００３６】[Ｃ 法］

【化２１】 ［式中、Ｒ²′は水素またはアルキル基を、Ｒ⁷はアルキ
ル基を、他の記号は前記と同意義を示す]

【００３７】[Ｄ 法］

【化２２】 ［式中、Ｒ⁸はアルキル基またはアラルキル基を示し、
他の記号は前記と同意義を示す]

【００３８】[Ａ 法]本法では２−アミノベンゾフェノ
ン誘導体(XI)とマロン酸ジエステル(XV)を反応させる
か、(XI)を化合物(XII)と反応させ、ついで塩基を用い
脱水閉環させることにより(XIV)を製造することができ
る。(XI)と(XV)から(XIV)を製造する場合は通常無溶媒
で加熱することにより行われ、この際ピペリジン、ピロ
リジン、トリエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ
[４,３,０]ノン−５−エン(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビ
シクロ[５,４,０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、１,４−
ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)などの
アミン類、またはフッ化カリウム、フッ化セシウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムなどの存在下に行うこと
が好ましい。反応温度は通常約６０℃〜２５０℃、好ま
しくは８０℃〜２２０℃である。反応時間は通常約３０
分間〜６０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
また(XV)の使用量は(XI)に対し約１〜５モル当量、好ま
しくは約１〜３モル当量である。(XI)と(XII)との反応は
通常溶媒(例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド)中、必要により塩基(例、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど)の
存在下に行われる。本反応は必要により水との混合溶媒
を用いてもよい。反応温度は通常約−２０℃〜１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜１２０℃である。反応時間
は通常約１０分間〜１２時間、好ましくは２０分間〜８
時間である。(XII)の使用量は(XI)に対し約１〜５モル
当量、好ましくは約１〜３モル当量である。本反応によ
って生成した(XIII)は塩基を用いて閉環し化合物(XIV)
を製造する。本反応は通常溶媒(例、メタノール、エタ
ノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例、カリウム
t−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピペリ
ジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢ
Ｕ、ＤＡＢＣＯなど)の存在下に行われる。反応温度は
通常約０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１７０℃で
ある。反応時間は通常約 ３０分間〜１２時間、好まし
くは１時間〜８時間である。塩基の使用量は(XIII)に対
し約０.０１〜３モル当量、好ましくは０.０５〜２モル
当量である。さらに必要により反応促進のために、反応
系に生成する水をＤean-Stark(ディーンスターク)装置
を用いて除去しながら行うこともできる。

【００３９】化合物(XIV)と(XVII)との反応でＮ−アル
キル体(XVIII)および／またはＯ−アルキル体(XIX)を製
造する。本反応は通常溶媒(例、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２
−ブタノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなど)中、塩基(例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ＤＢＵなど）の存在下に行われ
る。通常本反応では(XVIII)と(XIX)との混合物が生成す
るので、これらを再結晶あるいはクロマトグラフィーに
よりそれぞれ分離して使用することができる。また(XVI
I)の種類や溶媒の種類または反応温度を選択することに
よってどちらか一方が優先的に生成することもある。反
応温度は通常約−５℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜
１００℃、反応時間は約３０分間〜３０時間、好ましく
は１時間〜１５時間である。(XVII)及び塩基の使用量は
(XIV)に対してそれぞれ１〜５モル当量、好ましくは１
〜２モル当量である。

【００４０】つぎに(XIV),(XVIII),(XIX)は加水分解し
てそれぞれ(XVI),(XX),(XXI)とする。本反応は通常溶媒
(例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのア
ルコー ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、あるいはこれらの混合
溶媒)中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水 酸化バリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金
属の水酸化物を用いて行うことができる。反応温度は通
常約０℃〜１２０℃、好ましくは約１５℃〜１００℃で
ある。反応時間は約１５分間〜３６時間、好ましくは約
１５分間〜２０時間である。また本加水分解反応は酸性
条件下に行うこともできる。かかる酸としては鉱酸類
(例、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など)、有機酸
(例、ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸など)が用いられ、場合によっ
てはこれらの混合物が用いられる。また本反応は溶媒
(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキ
シエタノール、ジメトキシエタンなど)を用いて行って
もよい。反応 温度は通常２０℃〜１８０℃、好ましく
は２０℃〜１５０℃である。反応時間は通常１０分間〜
６０時間、好ましくは２０分間〜４０時間である。

【００４１】つぎにカルボン酸(XVI),(XX),(XXI)を酸ア
ジドに変換する。方法は文献上種々知られているが本法
の化合物(XVI),(XX),(XXI)に対してそのいずれの方法も
応用することができる。例えばアジド化剤としてジフェ
ニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)などを用いることによ
り(XVI),(XX),(XXI)の酸アジドを製造することができ
る。本反応は通常、反応に不活な溶媒（例、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、２−
ブタノンなどのケトン類、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなど)中で行うことができる。また塩基
(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなど)の存在下に反応を進めてもよい。反
応時間は通常約５分間〜１２時間、好ましくは約１０分
間〜６時間である。反応温度は通常約−１０℃〜１５０
℃、好ましくは約−５℃〜 １２０℃である。ＤＰＰＡ
の使用量は(XVI),(XX)または(XXI)に対して１〜３モル
当量、好ましくは１〜２モル当量である。

【００４２】生成した酸アジドは自体公知の手段により
単離精製することもできるが、通常単離することなくそ
のまま反応液を加熱し、イソシアネート体(VIII′)に変
換する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の
溶媒を用いるのがよく、通常約２０℃〜２００℃、好ま
しくは約３０℃〜１５０℃に加熱することにより行われ
る。反応時間は通常約５分間〜１０時間、好ましくは約
５分間〜６時間である。得られた化合物(VIII′)は自体
公知の手段で単離するか、または単離することなく、化
合物(I)の製造に用いるか(V′)を製造するための原料と
することができる。すなわち化合物(VIII′)を加水分解
することにより化合物(V′)とすることができる。本加
水分解反応は上記化合物(XIV), (XVIII),(XIX)を化合物
(XVI),(XX),(XXI)に変換した場合とほとんど同様の条件
によって行うことができる。

【００４３】[Ｂ 法]Ｒ⁵,Ｒ⁶で示されるアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなど炭素数１〜４のものが好ましい。Ｒ⁵とＲ⁶とが
連結し窒素原子とともに環を形成していてもよく、これ
らの例としてはピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペ
リジン環など５〜７員環のものが挙げられる。またかか
る環にさらにもう１個酸素原子を有していてもよく、こ
れらの例としてはモルホリン環が挙げられる。

【００４４】化合物(XI)と(XXII)または(XXIII)との反
応によって(XXIV)を製造する。反応は通常溶媒(例、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、２
−ブタノンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類など)中、酸の存在下に行われる。か
かる酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸などが用いられ、酸は無水の状態で使用
しても、水溶液の状態で用いてもよく、反応は均一系で
行っても、溶媒と水との二層系で行ってもよい。使用す
る(XXII)または(XXIII)は(XI)に対して約１〜１０モル
当量、好ましくは約１〜５モル当量である。また使用す
る酸は(XI)に対して約１〜３００モル当量、好ましくは
約５〜１００モル当量である。反応温度は通常約０℃〜
１２０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃である。反応
時間は約３０分間〜１５時間、好ましくは約３０分間〜
１０時間である。つぎに化合物(XXIV)は塩基によって閉
環反応を行い(XXV)を製造する。かかる閉環反応は[Ａ
法]における(XIII)から(XIV)を製造する場合と同様の条
件 あるいはそれに準ずる方法によって行われる。さら
に化合物(XXV)を還元して(V ′′)を製造する。使用さ
れる還元剤としては、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ホウ素リチウムなどが用いられ、その使
用量は(XXV)に対して約 ０.５〜１０モル当量、好まし
くは約１〜５モル当量である。反応は通常溶媒(例、メ
タノール、エタノール、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)中で行わ
れる。反応温度は通常約−５℃〜１２０℃、 好ましく
は約０℃〜１００℃である。反応時間は通常約１５分間
〜１２時間、好ましくは３０分間〜８時間である。

【００４５】本還元反応は上記還元剤を用いる他に金属
と酸、金属塩と酸あるいは金属と塩基を用いて行うこと
もできる。かかる金属としては亜鉛、スズ、鉄などで、
金属塩としては塩化スズ(II)などが用いられ、これらの
水素供給源として酸(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢
酸など)が用いられる。また金属としてはカリウム、ナ
トリウム、リチウムなどを用いる場合は、水素供給源と
して主として塩基(例、アンモニア、メチルアミン、ジ
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミンなど)を
用いる他、アルコール類(例、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど)も用いられる。本反応における
金属あるいは金属塩の使用量は(XXV)に対して約１〜２
０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量である。反
応は通常溶媒(例、メタノール、エタノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類など)中で行われるが、用い
た酸、塩基を 溶媒として行ってもよい。反応温度は通
常約０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１２０℃で
ある。反応時間は通常約１５分間〜１２時間、好ましく
は約３０分間〜１０時間である。

【００４６】本還元反応は触媒を用いる接触還元反応に
よって行うこともできる。かかる触媒としては、パラジ
ウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニ
ッケル、ロジウム炭素などである。反応は通常溶媒
(例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ギ
酸、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中で行わ
れる。反応温度は約０℃〜１２０℃、好ましくは約１０
℃〜１００℃である。反応圧力は通常常圧〜５０気圧、
好ましくは常圧〜１０気圧である。

【００４７】[Ｃ 法]Ｒ⁷で示されるアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
などの炭素数１〜４のものが好ましい。化合物(XI)と(X
XVI)との反応によって(XXVII)を製造する。反応は通常
溶媒(例、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸類など)中で行う他、無溶媒で
酸触媒(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)
の存在下に行われる。(XXVI)の使用量は(XI)に対して約
１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量であ
る。また酸触媒の使用量は(XI)に対して約０.０１〜２
モル当量、好ましくは約０.０５〜１モル当量である。
反応温度は通常約０℃〜２００℃、好ましくは約１０℃
〜１５０℃である。反応時間は通常約１５分間〜２４時
間、好ましくは約３０分間〜１５時間である。製造した
（ＸＸＶＩＩ）はつぎに (XXVIII)→(VIII′′)→
(V′′′)に変換する。これらの反応条件は[Ａ法]で用
いた方法またはそれに準じる方法によって行うことがで
きる。

【００４８】[Ｄ 法]Ｒ⁸で示されるアルキル基として
はメチル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソ
ブチル, tert−ブチルなどの炭素数１〜４のものが好ま
しい。Ｒ⁸で示されるアラルキル基としてはベンジル基
が好ましい。化合物(XXIX)と(XV)の反応によって(XXX)
を製造する。反応は溶媒(例、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど)中、塩基(例、ピロリジン、ピペリジン、ＤＢＮ、Ｄ
ＢＵ、ＤＡＢＣＯ、水素化ナトリウム、tert−ブトキシ
ド、ナトリウムメチラートなど)の存在下に行われる
が、場合によっては溶媒なしに(XXIX)と(XV)とを塩基の
存在下に反応させて(XXX)を製造することができる。反
応温度は通常２０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜２
２０℃である。反応時間は通常３０分間〜５０時間、好
ましくは１時間〜２４時間である。(XV)の使用量は(XXI
X)１モル当量に対して１〜１０モル当量、好ましくは１
〜５モル当量である。塩基の使用量は(XXIX)１モル当量
に対して、０.０１〜３モル当量、好ましくは０.０５〜
２モル当量である。製造した (XXX)はつぎに(XXXI)を経
て(VIII′′′′)及び (V′′′′)に変換できる。こ
れらの反応条件は[Ａ法]に用いた方法、またはそれに準
ずる方法によって行うことができる。

【００４９】また化合物(VIII′′′′)はアルコール類
(例、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−
ブタノール、ベンジルアルコールなど)と反応させるこ
とにより化合物(XXXII)を製造することができる。反応
は通常所望のアルコール類を溶媒として用いる場合が多
く、場合によりエーテル類(例、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、芳香族炭化水素
類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジンとアルコール類との混
合溶媒が用いられることもある。反応温度は通常約０℃
〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１２０℃である。反
応時間は５分間〜１２時間、好ましくは１５分間〜１０
時間である。さらに化合物(XXXII)は加水分解して
(V′′′′)を製造する。本反応条件は[Ａ法]で用いた
加水分解条件またはそれに準じる方法によって行うこと
ができる。また化合物（XXXII）のＲ⁸がベンジル基の場
合、これを加水素分解して（V′′′′）を製造する。
かかる反応は（XXV）から（V″）を製造する場合の接触
還元法またはそれに準ずる方法によって行うことができ
る。また原料化合物(XI)、(XXIX)は例えばつぎの方法あ
るいはそれに準じた方法等で製造することができる。

【００５０】[Ｅ 法]

【化２３】 [式中Ｒ⁹はアルキル基またはアリール基を示し、他の記
号は前記と同意義を示す]

【００５１】[Ｆ 法］

【化２４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す]つぎにＥ法,Ｆ法に
ついて説明する。

【００５２】[Ｅ 法]Ｒ⁹で示されるアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
などの炭素数１〜４のものが好ましい。Ｒ⁹で示される
アリール基としてはフェニル基が好ましくかかるフェニ
ル基には環Ａの場合と同様の置換基を有していてもよ
い。化合物(XXXIII)と(XXXIV)とを反応させ化合物(XXX
V)を製造する場合、通常適宜の縮合剤(例、ＤＣＣ,ＤＥ
ＰＣ,ＤＰＰＡなど)を用いるか、(XXXIV)の反応性誘導
体(例、酸クロリド,酸ブロミド,酸無水物,混合酸無水
物,活性エステルなど)などが用いられ、とりわけ酸クロ
リド、酸無水物が好ましい。反応条件は(V)と(VI)から
(VII)を製造する場合と同様の条件か、それに準じる条
件によって行われる。つぎに(XXXV)と（XXXVI）との反
応によって（XXXVII）を製造する。本反応はルイス酸
(例、塩化鉄(III)、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩
化スズ、三フッ化ホウ素など)の存在下、反応に不活性
な溶媒(例、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、
ニトロエタン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼンな
ど)中行われるが、必要に応じて、溶媒なしに(XXXV)と
(XXXVI)とルイス酸とを混合し反応させることもでき
る。反応温度は通常０℃〜 ２２０℃、好ましくは５０
℃〜１８０℃である。反応時間は通常２０分間〜２０時
間、好ましくは３０分間〜１０時間である。(XXXVI)及
びルイス酸の使用量は(XXXV)１モル当量に対して１〜７
モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。つぎに化
合物(XXXVII)を加水分解して化合物(XI)を製造する。本
加水分解反応は酸性条件下に行うのが好ましく、例えば
硫酸、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸を用いるのが好まし
い。本反応はこられ鉱酸を溶媒として行ってもよく、ま
た必要に応じて(XXXVII)を溶解するために酢酸、エチレ
ングリコール等を加えて行ってもよい。反応温度は通常
約５０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１８０℃であ
る。鉱酸の使用量は(XXXVI)１モル当量に対して５〜５
００モル当量、好ましくは１０〜３００モル当量であ
る。

【００５３】[Ｆ 法]まず化合物(XXXVIII)と化合物(XX
XIX)またはその反応性誘導体から化合物(XＬ)を製造す
る。本反応は[Ｅ法]における(XXXIII)と(XXXIV)から(XXX
V)を製造する方法と同様の方法またはそれに準ずる方法
によって行われる。つぎに化合物(XＬ)から化合物(XXI
X)を製造する。本反応はルイス酸(例、塩化鉄(III)、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化スズ、三フッ化ホウ
素など)の存在下に溶媒(例、ジクロロメタン、１,２−
ジクロロエタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、ジク
ロ ロベンゼンなど)中行われるが、必要に応じて、溶媒
なしに(XＬ)とルイス酸とを反応させてもよい。反応温
度は通常約２０℃〜２００℃、好ましくは約５０℃〜１
８０℃である。反応時間は通常５分間〜８時間、好まし
くは１０分間〜６時間である。ルイス酸の使用量(XＬ)
１モル当量に対して１〜１０モル当量、好まし くは１
〜５モル当量である。かくして得られる化合物(XI)、(X
XIX)は、公知の手段により単離精製することもできる
が、反応混合物のまま次の工程の原料として供すること
もできる。

【００５４】

【作用】この発明の化合物(I)またはその塩は優れた Ａ
ＣＡＴ阻害作用を有するが、以降にその薬理試験の結果
を示す。(1) アシル−ＣoＡ：コレステロールトランス
フェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻害作用[実験法]酸素標本ＡＣＡ
Ｔはハイデル[ Heider ]らのジャーナル オブ リピッ
ト リサーチ[ Journal ofLipid Research ],２４巻,
１１２７頁(１９８２年)に記載の方法に従って、２０時
間絶食させた６週齢雄性スプレイグ−ドウリイ[Sprague
-Dawley ]ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から調製
した。ＡＣＡＴ活性はヘルゲルート[Helgerud]らの方法
(ジャーナル オブ リピット リサーチ,２２巻,２７
１頁,１９８１年)に従って、[１−¹⁴Ｃ]オレオイル−Ｃ
oＡと内因性コレステロールからのラベル化コレステロ
ールエステルの生成量を測定することによって算出し
た。[結果]〔表１〕には被験化合物を１０^-6Ｍ添加した
ときのラベル化コレステロールエステル生成阻害率(％)
をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。また複数濃度で
プロットすることにより求めた５０％阻害濃度(ＩＣ₅₀)
を示す。

【００５５】

【表１】 この表１は(I)またはその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用
を有していることを明らかに立証している。

【００５６】(2) コレステロール負荷ラットにおける血
漿コレステロール低下作用[実験法]７週齢の雄性スプレ
イグ−ドウリー[Sprague−Dawley ]ラットを体重でグル
ープ分けした後、１％コレステロール食(０.５％コール
酸及び５％オリーブ油を含む)に０.０００３％の被験化
合物を加え７日間飼育した。飽食状態で午前８：３０〜
１０：００の間に採血し、血漿コレステロール値を酵素
的に測定した。化合物の摂取量は摂餌量から計算して求
めた。[結果]

【表２】 数値は平均値±標準偏差* p＜０.０５(対照群に対するt
−検定)〔表２〕に示すように、被験化合物はコレステ
ロール負荷時の血漿コレステロールを有意に低下した。
この〔表２〕は(I)またはその塩が優れた血漿コレステ
ロール低下作用を有していることを明らかに立証してい
る。

【００５７】

【実施例】次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるべきものではない。参考例、実施例のカラムクロ
マトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ(Thin Layer Chro
matography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行
われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして
メルク（Merck）社製のシリカゲル６０Ｆ₂₅₄を、展開溶
媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として
用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用し
た。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲ
ル６０(７０〜２３０メッシュ)を用いた。なお、実施
例、参考例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム、g：グラム、ml：ミリリーター、mp：
融点。

【００５８】実施例１ ３−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−７,８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン(２.５ｇ)のテ
トラヒドロフラン(２５ml)溶液に２,４−ジフルオロフ
ェニルイソシアネート(１.２ml)を滴下し室温で５時間
かき混ぜた後、溶媒を留去することによりＮ−[４−(２
−クロロフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペ
ンタ[g]キノリン−３−イル]−Ｎ′−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)尿素を結晶として得た。ろ取しイソプロピ
ルエーテルで洗浄した(３.４２g,８９.８％)。酢酸−水
から再結晶することにより無色針状晶を得た。mp ２４
７−２４８℃。元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₁₈ＣlＦ₂Ｎ₃Ｏとして 計算値：Ｃ, 66.74; Ｈ, 4.03; Ｎ,9.34 実測値：Ｃ, 66.85; Ｈ, 3.97; Ｎ, 9.26

【００５９】実施例２ 実施例１と同様にしてＮ−[７,８−ジヒドロ−４−(２
−メチルフェニル)−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン
−３−イル]−Ｎ′−(２,４−ジフルオロフェニル)尿素
を得た。収率８６.５％、mp ２５２−２５４℃(酢酸−
水から再結晶)。元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏとして 計算値：Ｃ, 72.71; Ｈ, 4.93; Ｎ,9.78 実測値：Ｃ, 72.61; Ｈ, 5.00; Ｎ, 9.67

【００６０】実施例３ ４−(２−メチルフェニル)−２−オキソ−２,６,７,８
−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ][１]ベンゾピラン−３
−カルボン酸(２.５６ｇ),ＤＰＰＡ(２.６４ｇ),ベンゼ
ン(３２ml)の混合物にトリエチルアミン(１.２ml)を滴
下した。室温で３０分間、還流下に３０分間かき混ぜた
後、２,４−ジフルオロアニリン(１.０ml)を加えさらに
３０分間加熱還流した。水、ＮＨＣl,水で順次洗浄後乾
燥(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去することによりＮ−(２,
４−ジフルオロフェニル)−Ｎ′−[４−(２−メチルフ
ェニル)−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ][１]ベンゾピラン−３−イル]尿素を油状
物として得た。イソプロピルエーテルを加え結晶化させ
た(３.４ｇ,９５.２％)。アセトンから再結晶すること
により無色プリズム晶を得た。mp ２２３−２２４℃。
元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ, 69.95; Ｈ, 4.52; Ｎ,6.27 実測値：Ｃ, 70.11; Ｈ, 4.51; Ｎ, 6.20

【００６１】実施例４ ２,４−ジフルオロフェニル酢酸（２０６mg），ＤＭＦ
（１滴），テトラヒドロフラン（４ml）の混合物にオキ
サリルクロリド（０.１３ml）を滴加した。１時間室温
でかき混ぜた後、溶媒を留去することにより、２,４−
ジフルオロフェニルアセチルクロリドを得た。これのジ
クロロメタン（５ml）溶液に３−アミノ−４−（２−ク
ロロフェニル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペン
タ[ｇ]キノリン（２９４mg）及びＮ,Ｎ−ジメチルアニ
リン（０.１３ml）を加え室温で３時間かき混ぜた。
水，ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液，水で順次洗浄後乾燥（Ｍg
ＳＯ₄）。溶媒を留去することにより４−（２−クロロ
フェニル）−３−（２,４−ジフルオロフェニルアセチルアミノ)-7,８
−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリンを油状物
として得た。イソプロピルエーテルを加えることにより
結晶化させた（３４２mg，７６.３％）。エタノールか
ら再結晶することにより無色プリズム晶を得た。mp １
７９−１８０℃。元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₁₉ＣlＦ₂Ｎ₂Ｏと
して 計算値：Ｃ, 69.57; Ｈ, 4.27; Ｎ,6.24 実測値：Ｃ, 69.57; Ｈ, 4.56; Ｎ, 6.31

【００６２】実施例５ 実施例４と同様にして３−（４−アセトキシ−３,５−
ジメトキシシンナモイルアミノ）−４−（２−クロロフ
ェニル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]
キノリンを得た。収率４４.０％，mp １５５−１５７℃
（エタノールから再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₂₇Ｃl
Ｎ₂Ｏ₅・Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとして 計算値：Ｃ, 67.28; Ｈ, 5.65; Ｎ,4.76 実測値：Ｃ, 67.01; Ｈ, 5.99; Ｎ, 4.62

【００６３】実施例６ 実施例３と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−３,５−
ジメチルフェニル）−Ｎ′−［４−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシクロ
ペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−３−イル］尿素を得
た。収率８２.８％，mp ２４８−２４９℃（アセトンか
ら再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ, 72.56; Ｈ, 5.68; Ｎ,5.64 実測値：Ｃ, 72.61; Ｈ, 5.63; Ｎ, 5.67

【００６４】実施例７ 実施例３と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−３,５−
ジメトキシフェニル）−Ｎ′−［４−（２−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ
[ｇ]［１］ベンゾピラン−３−イル］尿素を得た。収率
７７.７％，mp ２３３−２３４℃（エタノール−ジクロ
ルメタンから再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇と
して 計算値：Ｃ, 68.17; Ｈ, 5.43; Ｎ,5.30 実測値：Ｃ, 68.00; Ｈ, 5.29; Ｎ, 5.07

【００６５】実施例８ 実施例３と同様にしてＮ−［４−（３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２,
６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）尿素を得た。収率５４.５％，mp２４０−２４３
℃（アセトンから再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｆ₂
Ｎ₂Ｏ₄・1/2Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ， 69.58； Ｈ， 6.19； Ｎ， 4.92 実測値：Ｃ， 69.28； Ｈ， 6.14； Ｎ， 4.73

【００６６】実施例９ 実施例３と同様にしてＮ−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−Ｎ′−［４−（２−メチルフェニル）−２−オキ
ソ−２,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]
［１］ベンゾピラン−３−イル］尿素を得た。収率７
３.３％，mp １５４−１５６℃（アセトンから再結
晶）。元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃として 計算値：Ｃ， 74.15； Ｈ， 6.00； Ｎ， 9.26 実測値：Ｃ， 74.10； Ｈ， 6.10； Ｎ， 9.17

【００６７】実施例１０ 実施例３と同様にしてＮ−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−［４−（２−メチルフェニル）−６,７,
８,９−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ナフト
［２,３−ｂ］ピラン−３−イル］尿素を得た。収率９
６.１％，mp ２２２−２ ２３℃（アセトンから再結
晶）。元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ， 70.43； Ｈ， 4.82； Ｎ， 6.08 実測値：Ｃ， 70.75； Ｈ， 4.90； Ｎ， 6.03

【００６８】実施例１１ 実施例３と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−３,５−
ジメチルフェニル）−Ｎ′−［４−（２−クロロフェニ
ル）−７,８−ジヒドロ−２−メトキシ−６Ｈ−シクロ
ペンタ[ｇ]キノリン−３−イル］尿素を得た。収率６
８.５％，mp ２４７−２４８℃（アセトン−ヘキサンか
ら再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈ＣlＮ₃Ｏ₄として 計算値：Ｃ， 67.98； Ｈ， 5.32； Ｎ， 7.93 実測値：Ｃ，67.80； Ｈ， 5.30； Ｎ， 7.91

【００６９】実施例１２ 実施例３と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−３,５−
ジメチルフェニル）−Ｎ′−［１−メチル−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,７,８−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−イル］
尿素を得た。収率８０.６％，mp １７８−１８０℃（ア
セトン−ヘキサンから再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₁
Ｎ₃Ｏ₄として 計算値：Ｃ， 73.06； Ｈ， 6.13； Ｎ， 8.25 実測値：Ｃ， 72.81； Ｈ， 6.33； Ｎ， 7.95

【００７０】実施例１３ ３,４−ジメトキシ桂皮酸（５４０mg），ＤＭＦ（２
滴），テトラヒドロフラン（１０ml）の混合物にオキサ
リルクロリド（０.２７ml）を滴加した。室温で４０分
間かき混ぜた後溶媒を留去することにより３,４−ジメ
トキシ桂皮酸クロリドを得た。これをジクロロメタン
（１０ml）に溶解し、３−アミノ−４−（２−メチルフ
ェニル）−７,８−ジヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベ
ンゾピラン−２（６Ｈ）−オン（５８２mg），Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン（０.２５ml）を加え室温で２０時間
かき混ぜた。反応液は水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留
去。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−アセトン（９：１）で溶出することにより３−
（３,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−４−（２
−メチルフェニル）−７,８−ジヒドロシクロペンタ
[ｇ]［１］ベンゾピラン−２（６Ｈ）−オンを油状物と
して得た。エタノール−イソプロピルエーテルから結晶
化させた（６４８mg，６７.４％）。アセトンから再結
晶することにより無色針状晶を得た。mp １５９−１６
０℃。元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₆ＮＯ₅として 計算値：Ｃ， 74.98； Ｈ， 5.45； Ｎ， 2.91 実測値：Ｃ， 74.58； Ｈ， 5.89； Ｎ， 2.63

【００７１】実施例１４ 実施例１３と同様にして３−（３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−４−（２−
メチルフェニル）−７,８−ジヒドロシクロペンタ[ｇ]
［１］ベンゾピラン−２（６Ｈ）−オンを粉末として得
た。収率２５.０％。元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₄として 計算値：Ｃ， 78.66； Ｈ， 7.15； Ｎ， 2.55 実測値：Ｃ， 78.90； Ｈ， 7.01； Ｎ， 2.21

【００７２】実施例１５ 実施例１３と同様にして３−（３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ）−４−
（２−メチルフェニル）−７,８−ジヒドロシクロペン
タ[ｇ]［１］ベンゾピラン−２（６Ｈ）−オンを得た。
収率６９.８％，mp １８９−１９０℃（エタノール−ヘ
キサンから再結晶）。元素分析値 Ｃ₃₅Ｈ₃₉ＮＯ₄とし
て 計算値：Ｃ， 78.18； Ｈ， 7.31； Ｎ， 2.60 実測値：Ｃ， 77.99； Ｈ， 7.07； Ｎ， ２．６８

【００７３】実施例１６ Ｎ−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）
−Ｎ′−［４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−
２,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベ
ンゾピラン−３−イル］尿素（４００mg）のテトラヒド
ロフラン（４ml）溶液に１０％塩酸メタノール（４ml）
を加え室温で８時間かき混ぜた後溶媒を留去した。残留
物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥
（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去しエタノールを加えＮ−（４
−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−
［４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２,６,
７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピ
ラン−３−イル］尿素を結晶として得た（３３０mg，６
６.７％）。エタノールから再結晶することにより無色
針状晶を得た。mp １７６−１７９℃。元素分析値 Ｃ
₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆・1/2Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ， 67.87； Ｈ， 5.49； Ｎ， 5.65 実測値：Ｃ， 68.16； Ｈ， 5.43； Ｎ， 5.33

【００７４】実施例１７ 実施例１６と同様にしてＮ−（４−ヒドロキシ−３,５
−ジメチルフェニル）−Ｎ′−［４−（２−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−３−イル］尿素を得
た。収率７８.７％，mp ２３８−２３９℃。元素分析値
Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ， 73.99； Ｈ， 5.77； Ｎ， 6.16 実測値：Ｃ， 74.01； Ｈ， 5.81； Ｎ， 5.93

【００７５】実施例１８ ３−（３,４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−４−
（２−メチルフェニル）−７,８−ジヒドロシクロペン
タ[ｇ]［１］ベンゾピラン−２（６Ｈ）−オン（４００
mg）のジクロルメタン（６ml）溶液に氷冷下かき混ぜな
がらボロントリブロミドのジクロルメタン溶液（１：
２，１ml）を滴加した。氷冷下に１時間かき混ぜた後、
氷冷下エタノール（５ml）中に徐々に加えた。水を加え
酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後
溶媒を留去することにより３−（３,４ −ジヒドロキシ
シンナモイルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−
７,８− ジヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン
−２（６Ｈ）−オンを結晶として得た（３６１mg，９
５.８％）。エタノールから再結晶することにより淡褐
色プ リズム晶を得た。mp ２９５−２９７℃。元素分析
値 Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＮＯ₅として 計算値：Ｃ， 74.16； Ｈ， 5.11； Ｎ， 3.09 実測値：Ｃ， 73.95； Ｈ， 5.07； Ｎ， 2.97

【００７６】実施例１９ 実施例３と同様にしてＮ−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−［１−メチル−４−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,７,８−テトラヒドロ−６Ｈ
−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−イル］尿素を得た。
収率７８.９％，mp ２３０−２３２℃（メタノール−ク
ロロホルムから再結晶）。元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₃
Ｏ₂として 計算値：Ｃ， 70.58； Ｈ， 5.05； Ｎ， 9.14 実測値：Ｃ， 70.60； Ｈ， 5.02； Ｎ， 9.04

【００７７】参考例１ 1) ５−アミノインダン(９.０ｇ),炭酸カリウム(９.３
ｇ),酢酸エチル(９０ml),水(９０ml)の混合物に氷冷下
かき混ぜながら２−クロロベンゾイルクロリド(１１.８
ｇ)を滴下した。１時間氷冷下にかき混ぜた後、有機層
を分取し、水洗乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去することに
より、５−(２−クロロベンゾイルアミノ)インダンを結
晶として得た。ろ取しイソプロピルエーテルで再結晶す
ることにより無色針状晶を得た。mp １４４−１４５
℃。2) ５−(２−クロロベンゾイルアミノ)インダン
(１６ｇ),２−クロロベンゾイルクロリド(１５.５ｇ),
四塩化スズ(１０.２ml)の混合物を１３０℃で３０分間
加熱した後、酢酸エチル（１５０ml)で希釈し、３Ｎ Ｈ
Ｃl(１５０ml)中に加えた。有機層を分取し水、２Ｎ Ｎ
aＯＨ,水で洗浄後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付しヘキサン−アセトン(４：１)
で溶出することにより６−(２−クロロベンゾイル)−５
−(２−クロロベンゾイルアミノ)インダン(１６.０ｇ,
６６.２％)を油状物として得た。3) ６−(２−クロロベ
ンゾイル)−５−(２−クロロベンゾイルアミノ)インダ
ン(１６.０ｇ)、 ７０％Ｈ₂ＳＯ₄(１００ml)の混合物を
１２０℃で３０分間加熱した後、氷水(３００ml)中に加
えた。濃アンモニア水でアルカリ性とし酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗後乾燥(ＭgＳＯ₄)し溶媒を留去す
ることにより５−アミノ−６−(２−クロロベンゾイル)
インダンを黄色油状物として得た (１０.０ｇ,９４.３
％)。ヘキサンから再結晶することにより黄色プリズム
晶を得た。mp９０−９２℃。4) ５−アミノ−６−(２
−クロロベンゾイル)インダン(４.５０ｇ),６Ｎ ＨＣl
(１５ml),アセトン(４５ml)の混合物に１−モルホリノ
−２−ニトロエテン(３.９３ｇ)を加え室温で１時間か
き混ぜた後、水を加えて６−(２−クロロベンゾイル)−
５−(２−ニトロエテニルアミノ)インダンを結晶として
得た(５.４０ｇ,９５.２％)。エタノールから再結晶す
ることにより黄色針状晶を得た。mp ２２５−２２６
℃。元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣlＮ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ， 63.07; Ｈ， 4.41; Ｎ， 8.17 実測値：Ｃ, 62.74; Ｈ， 4.56; Ｎ, 7.80 5) ＤＢＵ(４.８ｇ)のベンゼン(５０ml)溶液を９０℃
に加熱下６−(２−クロロベンゾイル)−５−(２−ニト
ロエテニルアミノ)インダン(４.８ｇ)を少量づつ加え
た。３０分間加熱還流し２Ｎ ＨＣl,水で洗浄後乾燥
(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去することにより４−(２−
クロロフェニル)−７,８−ジヒドロ−３−ニトロ−６Ｈ
−シクロペンタ[ｇ]キノリンを結晶として得た。ろ取し
メタノールで洗浄した(４.５０ｇ,９９.１％)。エタノ
ールから再結晶することにより淡褐色プリズム晶を得
た。mp １７５−１７６℃。元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣlＮ
₂Ｏ₂として 計算値：Ｃ， 66.57; Ｈ， 4.03; Ｎ， 8.63 実測値：Ｃ， 66.29; Ｈ， 4.17; Ｎ， 8.33 6) ４−(２−クロロフェニル)−７,８−ジヒドロ−３
−ニトロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン(４.５０
ｇ),ジオキサン(４５ml),濃塩酸(１５ml)の混合物に塩
化スズ(II)二水和物(９.５ｇ)を加え室温で１時間かき
混ぜた。水を加え６Ｎ ＮaＯＨで強アルカリ性としクロ
ロホルムで抽出した。抽出液は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去し３−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−
７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリンを
結晶として得た。ろ取しイソプロピルエーテルで洗浄し
た(３.４５ｇ,８３.３％)。エーテルから再結晶するこ
とにより 無色針状晶を得た。mp １７９−１８０℃。元
素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣlＮ₂として 計算値：Ｃ， 73.34; Ｈ， 5.13; Ｎ， 9.50 実測値：Ｃ， 73.30; Ｈ， 5.32; Ｎ， 9.20

【００７８】参考例２ 参考例１と同様にして以下の化合物を得た。 1) ５−(２−メチルベンゾイルアミノ)インダン：mp
１６０−１６１℃2) ６−(２−メチルベンゾイル)−５
−(２−メチルベンゾイルアミノ)インダン：mp １２４
−１２５℃3) ５−アミノ−６−(２−メチルベンゾイ
ル)インダン：mp９７−９８℃4) ６−(２−メチルベン
ゾイル)−５−(２−ニトロエテニルアミノ)インダン：m
p ２０５−２０６℃5) ４−(２−メチルフェニル)−
７,８−ジヒドロ−３−ニトロ−６Ｈ−シクロペンタ
[ｇ]キノリン：mp １５１−１５２℃6) ３−アミノ−
４−(２−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−
シクロペンタ[ｇ]キノリン：mp １６５−１６６℃

【００７９】参考例３ 1) ５−ヒドロキシインダン(１３.４ｇ),トリエチルア
ミン(１４.０ml),ジクロロメタン(１５０ml)の混合物に
氷冷下かきまぜながら２−メチルベンゾイルクロリド
(１５.４ml)を滴下した。１時間氷冷下にかき混ぜ、水
洗乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去することにより５−(２
−メチルベンゾイルオキシ)インダンを定量的に油状物
として得た。2) 1)で得た５−(２−メチルベンゾイルオ
キシ)インダン及び塩化アルミニウム(１６ｇ)の混合物
を１２０℃で３０分間加熱した。冷却後２ＮＨＣl(１０
０ml),酢酸エチル(１００ml)中に加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去す
ることにより５−ヒドロキシ−６−(２−メチルベンゾ
イル)インダンを油状物として得た(２４.６ｇ,９７.６
％)。エタノールから再結晶することにより無色プリズ
ム晶を得た。mp ６１−６２℃。3) ５−ヒドロキシ−
６−(２−メチルベンゾイル)インダン(１０.０８ｇ),ジ
エチルマロン酸(１２.８ｇ),ＤＢＵ(０.６ml)の混合物
を１８０℃で６時間加熱した。冷後シリカゲルクロマト
グラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル(５：１)で溶出
した。溶媒を留去することにより４−(２−メチルフェ
ニル)−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシクロ
ペンタ[ｇ][１]ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルを
油状物として得、エタノールから結晶化させた(７.０８
ｇ,５０.９％)。エタノールから再結晶することにより
無色プリズム晶を得た。mp １１３−１１４℃。元素分
析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｏ₄として 計算値：Ｃ， 75.84; Ｈ， 5.79 実測値：Ｃ， 75.70; Ｈ， 5.91 4) ４−(２−メチルフェニル)−２−オキソ−２,６,
７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ][１]ベンゾピラ
ン−３−カルボン酸エチル(５.０ｇ),濃塩酸(１３ml),
酢酸(２５ml)の混合物を１２時間加熱還流した。水を加
えることにより４−(２−メチルフェニル)−２−オキソ
−２,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ][１]ベ
ンゾピラン−３−カルボン酸を結晶として得た(４.５
ｇ,９７.８％)。アセトン−ヘキサンから再結晶するこ
とにより無色プリズム晶を得た。mp２１３−２１４℃。
元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｏ₄として 計算値：Ｃ， 74.99; Ｈ， 5.03 実測値：Ｃ， 74.85; Ｈ， 5.24 5) ４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２,６,
７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピ
ラン−３−カルボン酸（２.５ｇ），ジフェニルホスホ
リルアジド（ＤＰＰＡ，２.５８ｇ）のtert−ブタノー
ル（２５ml）溶液にトリエチルアミン（１.１ml）を滴
加し、室温で３０分間かき混ぜた後、４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液は水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去するこ
とにより３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
−（２−メチルフェニル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−
シクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−２−オンを油状
物として得た。ヘキサンを加え結晶化させた（２.９５
ｇ，９６.７％）。エタノール−ヘキサンから再結晶す
ることにより無色プリズム晶を得た。mp １５４−１５
５℃。元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値：Ｃ， 73.64; Ｈ， 6.44； Ｎ， 3.58 実測値：Ｃ， 73.91; Ｈ， 6.52； Ｎ， 3.60 6) ３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メチルフェニル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シ
クロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−２−オン（２.０
５ｇ）のジクロルメタン（２０ml）溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（１０ml）を氷冷下に滴加した。１時間氷冷下に
かき混ぜた後溶媒を留去した。残留物に水を加えＮaＨ
ＣＯ₃飽和水溶液で中和後クロロホルムで抽出した。抽
出液は水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去することによ
って３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−７,８
−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラ
ン−２−オンを結晶として得た（１.５ｇ，９８.４
％）。エタノール−ジクロルメタンから再結晶すること
により無色プリズム晶を得た。mp ２７５−２７６℃。
元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＮＯ₂として 計算値：Ｃ， 78.33; Ｈ， 5.88； Ｎ， 4.81 実測値：Ｃ， 78.15; Ｈ， 5.85； Ｎ， 4.58

【００８０】参考例４ 1) １−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フトール（６.８１ｇ），トリエチルアミン（４.２ml）
のジクロルメタン（６０ml）溶液に２−メチルベンゾイ
ルクロリド（４.６２ｇ）を氷冷下に滴加した。１時間
氷冷下に滴加し水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去す
ることにより１−ブロモ−２−（２−メチルベンゾイル
オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレンを油
状物として定量的に得た。 2) 1)で得た１−ブロモ−２−（２−メチルベンゾイル
オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン及び
塩化アルミニウム（４.８ｇ）の混合物を１２０℃で１
時間加熱した。冷後混合物を２ＮＨＣl(５０ml)，酢酸
エチル（５０ml）中に加えた。ついで酢酸エチル層を分
取し、水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去することによ
り油状物を得た。エタノールを加え１−ブロモ−３−
（２−メチルベンゾイル）−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフトールを結晶として得た （４.０ｇ，４
０.０％）。エタノールから再結晶することにより黄色
プリズム晶を得た。mp １５１−１５３℃。元素分析値
Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＢrＯ₂として 計算値：Ｃ， 62.62; Ｈ， 4.96 実測値：Ｃ， 62.52; Ｈ， 5.03 3) １−ブロモ−３−（２−メチルベンゾイル）−５,
６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトール（３.３３
ｇ），酢酸ナトリウム（０.８２ｇ），５％パラジウム
−炭素（５０％含水，１.０ｇ），メタノール（１０m
l）の混合物を接触還元した。理論量の水素を吸収させ
た後、触媒をろ去した。溶媒を留去し残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）
後溶媒を留去することにより３−（２−メチルベンゾイ
ル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトールを
油状物として得た（２.４５ｇ，９６.５％）。4) 3)で
得た３−（２−メチルベンゾイル）−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフトール（２.４５ｇ），マロン酸
ジエチル（３.１ｇ），ＤＢＵ（０.１４ml）の混合物を
かき混ぜながら１７０−１８０℃で７時間加熱した。冷
後シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（８５：１５）で溶出することにより４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ-2H-ナフト[2,３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸エチ
ルを油状物として得た（３.０ｇ，８７.０％）。 5) 4)で得た４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ
−６,７,８,９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２,３−
ｂ］ピラン−３−カルボン酸エチル（３.０ｇ），濃塩
酸（１０ml），酢酸（１０ml）の混合物を１７時間加熱
還流した。水を加えることによって４−（２−メチルフ
ェニル）−２−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−
２Ｈ−ナフト［２,３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸を
結晶として得た（２.３５ｇ，８４.８％）。アセトン−
ヘキサンから再結晶することにより無色プリズム晶を得
た。mp ２１６−２１７℃。元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｏ₄と
して 計算値：Ｃ， 75.43; Ｈ， 5.43 実測値：Ｃ， 75.33; Ｈ， 5.53

【００８１】参考例５ 1) ５−アミノ−６−（２−メチルベンゾイル）インダ
ン（５.０２ｇ），アロン酸ジエチル（６.４ｇ），ＤＢ
Ｕ（０.３ml）の混合物を１７０−１８０℃で１時間加
熱した。エタノールを加えることにより４−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソ−１,２,７,８−テトラヒド
ロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸
エチルを結晶として得た（６.８１ｇ，９８.１％）。エ
タノール−クロロホルムから再結晶することにより無色
プリズム晶を得た。mp ２９６−２９８℃。元素分析値
Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃として 計算値：Ｃ， 76.06; Ｈ， 6.09； Ｎ， 4.03 実測値：Ｃ， 76.11; Ｈ， 6.20； Ｎ， 4.18 2) ４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,
７,８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（３.０ｇ），炭酸カリウム
（１.４３ｇ），ＤＭＦ（３０ml）の混合物にヨー化メ
チル（０.６５ml）を滴加した。室温で１０時間かき混
ぜた後水を加えることによって１−メチル−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,７,８−テトラ
ヒドロ−６Ｈ-シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸エ
チルを結晶として得た（２.９５ｇ，９４.６％）。エチ
ルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶すること
により無色針状晶を得た。mp １３４−１３５℃。元素
分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₃として 計算値：Ｃ， 76.43; Ｈ， 6.41； Ｎ， 3.88 実測値：Ｃ， 76.31; Ｈ， 6.60； Ｎ， 3.65 3) １−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オ
キソ−１,２,７,８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペン
タ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸エチル（２.０ｇ），
水酸化カリウム（１.５５ｇ），８０％エタノール（２
０ml）の混合物を８０℃で２０分間かき混ぜた。水を加
え２Ｎ ＨＣlで酸性にすることによって１−メチル−
４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１,２,７,
８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン−
３−カルボン酸を結晶として得た（１.８５ｇ，９９.６
％）。アセトンから再結晶することにより無色プリズム
晶を得た。mp ２３１−２３２℃。元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ
₁₉ＮＯ₃として 計算値：Ｃ， 75.66; Ｈ， 5.74； Ｎ， 4.20 実測値：Ｃ， 75.78; Ｈ， 5.49； Ｎ， 4.00

【００８２】参考例６ 1) 参考例５−1)と同様にして４−（２−クロロフェニ
ル）−２−オキソ−１,２,７,８−テトラヒドロ−６Ｈ
−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸エチルを
得た。収率５８.８％，mp ２８５−２８７℃（エタノー
ル−クロロホルムから再結晶）。2) 1)で得た４−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１,２,７,８−テト
ラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−カル
ボン酸エチル（３.０ｇ），オキシ塩化リン（１５ml）
の混合物を１１０℃で１時間加熱した。過剰のオキシ塩
化リンを留去し、残留物を水中に加えＮaＨＣＯ₃飽和水
溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾
燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去することにより２−クロロ
−４−（２−クロロフェニル）−７,８−ジヒドロ−６
Ｈ−シクロペン タ[ｇ]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルを結晶として得た（２.８５ｇ，９０.５％）。エタノ
ールから再結晶することにより無色針状晶を得た。元素
分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｃl₂ＮＯ₂として 計算値：Ｃ， 65.20; Ｈ， 4.44； Ｎ， 3.63 実測値：Ｃ， 65.12; Ｈ， 4.35； Ｎ， 3.65 3) ２−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−７,８
−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ[ｇ]キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（１.９３ｇ）のテトラヒドロフラン−
メタノール（１：１，１５ml）溶液にナトリウムメチラ
ート（２８％メタノール溶液，１.５ml）を滴加した。
室温で３時間かき混ぜた後２Ｎ ＮaＯＨ（５ml）を加え
８０℃で３０分間加熱した。水を加え２Ｎ ＨＣlでpＨ
４にすることによって４−（２−クロロフェニル）−２
−メトキシ−６,７−ジヒドロ−６Ｈ −シクロペンタ
[ｇ]キノリン−３−カルボン酸を結晶として得た（１.
３ｇ，７ ３.４％）。メタノール−クロロホルムから再
結晶することにより無色針状晶を 得た。mp ２２１−２
２２℃。元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣlＮＯ₃として 計算値：Ｃ， 67.90; Ｈ， 4.56； Ｎ， 3.86 実測値：Ｃ， 67.80; Ｈ， 4.31； Ｎ， 3.93

【００８３】参考例７ 1) ５−メトキシインダン−６−カルボン酸（３.８４
ｇ），ＤＭＦ（０.１ml），テトラヒドロフラン（５０m
l）の混合物にオキサリルクロリド（２.１ml）を滴加し
た。室温で１時間かき混ぜた後、溶媒を留去することに
よって５−メトキシインダン−６−カルボン酸クロリド
を得た。これをジクロルメタン（５０ml）に溶解し、
２,６−ジ−tert−ブチルフェノール（４.１２ｇ）を加
え、氷冷下に四塩化スズ（２.６ml）を滴加した。氷冷
下に３０分間かき混ぜた後、希塩酸中に加え有機層を分
取し、水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去した。残留物
にエタノール−ヘキサンを加え５−（３,５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシ
インダンを結晶として得た（４.２３ｇ，５５.７％）。
エタノールから再結晶することによって無色プリズム晶
を得た。mp １５４−１５６℃。元素分析値 Ｃ_２５Ｈ
₃₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ， 78.91; Ｈ， 8.48 実測値：Ｃ， 78.97; Ｈ， 8.62 2) ５−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）−６−メトキシインダン（３.８ｇ）のジ
クロルメタン（３０ml）溶液に、氷冷下かき混ぜながら
ボロントリブロミドのジクロルメタン溶液（１：２，３
ml）を滴加した。氷冷下に１５分間かき混ぜた後エタノ
ール（５ml）を滴加し、ついで水洗乾燥（ＭgＳＯ₄）後
溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え５−（３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−６
−ヒドロキシインダンを結晶として得た（３.０６ｇ，
８３.６％）。エタノールから再結晶することにより淡
黄色プリズム晶を得た。mp １５５−１５６℃。元素分
析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｏ₃として 計算値：Ｃ， 78.65; Ｈ， 8.25 実測値：Ｃ， 78.81; Ｈ， 8.20 3) ５−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）−６−ヒドロキシインダン（２.８ｇ），
マロン酸ジエチル（３.６ｇ），ＤＢＵ（０.１２ml）の
混合物を１６０−１７０℃で２時間加熱した。冷後析出
した結晶をろ取しエタノールで洗浄することによって、
４−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロシク
ロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−３−カルボン酸エチ
ルを得た（３.１ｇ，８７.８％）。エタノールから再結
晶することによって無色プリズム晶を得た。mp ２０８
−２０９℃。元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｏ₅として 計算値：Ｃ， 75.30; Ｈ， 7.41 実測値：Ｃ， 75.19; Ｈ， 7.40 4) ４−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−２−オキソ−２,６,７,８−テトラヒドロ
シクロペンタ[ｇ]［１］ベンゾピラン−３−カルボン酸
エチル（１.８５ｇ），水酸化カリウム（１.１２ｇ），
８０％エタノール（１２ml）の混合物を室温で３時間か
き混ぜた。水で希釈し６Ｎ ＨＣlでpＨ４に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗乾燥（ＭgＳ
Ｏ₄）後溶媒を留去することによって４−（３,５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ
−２,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[ｇ]［１］
ベンゾピラン−３−カルボン酸を結晶として得た。ろ取
しイソプロピルエーテルで洗浄した（１.１３ｇ，６４.
９％）。mp ２５６−２６０℃。

【００８４】

【発明の効果】本発明の化合物(I)は優れたＡＣＡＴ阻
害作用を有し高コレステロール血症、アテローム性動脈
硬化症及びこれらに起因する各種疾患(例、心筋梗塞な
どの虚血性心疾患及び脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害
など)の予防治療医薬品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ 6701−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 を示す)または−Ｏ−ＣＯ−で表される基を、Ｙは結合
   手、−ＮＨ−、炭素数１または２のアルキレン基または
   −ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい炭
   化水素基を、ｎは３〜６の整数を示す。]で表される複
   素環化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式： 【化２】 で表される化合物またはその塩と一般式： Ｒ¹−Ｑ² で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
   徴とする一般式： 【化３】 で表される複素環化合物またはその塩の製造法。[上記式
   中、Ｑ¹およびＱ²はいずれか一方が−ＮＨ₂で他方が−
   ＮＣＯであることを、他の記号は請求項１記載と同意義
   を示す。]
3. 【請求項３】一般式： 【化４】 [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表され
   る化合物またはその塩と一般式： Ｒ¹−Ｙ¹−ＣＯＯＨ [式中、Ｙ¹は結合手、炭素数１または２のアルキレン基
   または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ¹は請求項１記載と同意義
   を示す。]で表される化合物またはその反応性誘導体と
   を反応させることを特徴とする一般式： 【化５】 [式中の記号は上記と同意義を示す。]で表される複素環
   化合物またはその塩の製造法。
4. 【請求項４】一般式： 【化６】 [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表され
   る複素環化合物またはその塩を含有してなるアシルＣo
   Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。