JPS628114B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキノリン誘導体に関する。

本発明のキノリン誘導体は文献未載の新規化合
物であり、下記一般式〔〕で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘ
はハロゲン原子を、Ｙは低級アルキレン基をそれ
ぞれ示す。〕 本発明の化合物は抗ヒスタミン作用及び中枢神
経抑制作用を有し、それ故抗ヒスタミン剤として
例えばくしやみ、鼻汁、目、鼻、喉の痒み等の呼
吸気道のアレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性
じんましん、血管浮腫、掻痒症、アレルギー性鼻
炎等の治療薬及び予防薬の用途に有用であり、ま
た中枢神経抑制剤として例えば中枢性筋弛緩薬、
睡眠導入薬、手術前薬、抗分裂病薬、神経症及び
心身症治療薬、解熱鎮痛薬、鎮静薬、抗躁病薬等
の用途に有用である。また本発明の化合物は後記
に示すように抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
として有用なチオカルボスチリル誘導体を合成す
るための中間体としても有用である。

本明細書に於て、低級アルキル基としては例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert−ブチル基等を挙げることができる。
ハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素
原子及び沃素原子を挙げることができる。また低
級アルキレン基としては例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、１
−メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、２−エチルエチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン基等を挙げる
ことができる。

本発明化合物の代表的なものを以下に挙げる。

Γ ２−クロル−７−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−５−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−６−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−８−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−４−メチル−７−〔３−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノ
リン Γ ２−クロル−４−メチル−５−〔３−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノ
リン Γ ２−クロル−４−エチル−６−〔３−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノ
リン Γ ２−フルオロ−５−〔３−（４−フエニル−１
−ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−ブロム−７−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−５−〔２−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−７−〔４−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン Γ ２−クロル−７−〔２−メチル−３−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノ
リン Γ ２−クロル−５−〔６−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）ヘキシルオキシ〕キノリン 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−１に示す方法により製造される。

〔上式に於てX¹及びX²はハロゲン原子を示
す。Ｒ，Ｘ及びＹは前記に同じ。〕 反応行程式−１において一般式〔２〕で表わさ
れる化合物と一般式〔３〕で表わされる化合物と
の反応は、塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤と
し、適当な溶媒中室温〜200℃好ましくは50〜150
℃で数時間〜15時間内に行なわれる。上記におい
て適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン、ジエチレングリコール、ジメチ
ルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロ
ゲン化水素剤として利用できる塩基性化合物とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウ
ム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級
アミン類等を例示できる。上記反応においてはま
た反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を使用することも
できる。一般式〔２〕で表わされる化合物と一般
式〔３〕で表わされる化合物との使用割合は特に
制限はないが、前者１モル当り後者を１モル以上
通常は１〜５モル好ましくは１〜1.2モル程度用
いるのがよい。

一般式〔４〕で表わされる化合物と式〔５〕で
表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の
不活性溶媒中、室温〜200℃、好ましくは60〜120
℃の温度条件下、数時間〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては前記低級アルコール類、
前記エーテル類、前記芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利
には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用
いて行なわれる。該塩基性化合物としては、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級
アミン類等を使用できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナ
トリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して
行ない得る。上記反応における一般式〔４〕で表
わされる化合物と式〔５〕で表わされる化合物と
の使用割合は、通常前者に対し後者を等モル以上
好ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは１
〜1.2倍モルとすればよい。

一般式〔６〕で表わされる化合物と一般式
〔７〕で表わされる化合物との反応は無溶媒下又
は適当な不活性溶媒中、通常50〜150℃、好まし
くは80〜110℃の温度条件下３〜８時間程度で完
結する。不活性溶媒としては例えば前記エーテル
類、前記芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ
る。一般式〔６〕の化合物と一般式〔７〕の化合
物との使用割合としては、無溶媒下に反応を行な
う場合には前者に対して後者を通常大過剰量用い
るのがよく、また溶媒中にて反応を行なう場合に
は前者に対して後者を通常等モル量以上、好まし
くは１〜３倍モル量用いるのがよい。斯くして上
記一般式〔１〕で表わされる化合物が収得され
る。

上記で得られる一般式〔１〕で表わされるキノ
リン誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより容易に酸付加塩とすることができ、
斯かる塩も本発明化合物に包含される。該酸とし
ては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸を挙げることができる。

かくして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を挙げることができる。

尚本発明は一般式〔１〕の化合物の光学異性体
も当然に包含するものである。

上記一般式〔１〕で表わされるキノリン誘導体
及びその塩は下記反応行程式−２に示すようにし
て抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤として有用
な一般式〔８〕で表わされるチオカルボスチリル
誘導体に誘導し得る。

〔式中Ｒ，Ｘ及びＹは前記に同じ。〕 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例 １ ７−ヒドロキシカルボスチリル16.1ｇ及び水酸
化カリウム９ｇをイソプロパノール150mlに混和
し、70〜80℃で30分間撹拌し、次いで１，３−の
ブロムクロルプロパン25ｇを加え６時間加熱還流
する。反応終了後反応液を2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液200ml中に注ぎ、不溶物を取し水洗乾
燥する。粗結晶をエタノールより再結晶して黄色
針状晶の７−（３−クロルプロポキシ）カルボス
チリル18.2ｇを得る。

融点130〜133℃ 参考例 ２ 参考例１と同様にして、無色針状晶の４−メチ
ル−７−（３−クロルプロポキシ）カルボスチリ
ルを得る。融点169〜170℃ 参考例 ３ ７−（３−クロルプロポキシ）カルボスチリル
4.8ｇ及びフエニルピペラジン４ｇをトルエン40
mlに混和し、24時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮乾固して残渣をクロロホルム80mlに溶解し、
クロロホルム層を5.0％炭酸水素ナトリウム水溶
液で２回、次いで水で２回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後クロロホルムを留去する。残留物を
メタノールから再結晶して、黄色針状晶の７−
〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ〕カルボスチリル3.2ｇを得る。

融点237〜238℃ 参考例 ４ 参考例３と同様にして無色粉末状晶の４−メチ
ル−７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリルを得る。

融点253〜254℃ 参考例 ５ 窒素気流下に２−クロル−７−〔３−（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン
1.5ｇ及びチオ尿素2.0ｇをジメチルホルムアミド
30ml中に混和し60〜70℃で５時間撹拌ののち、減
圧下でジメチルホルムアミドを留去後の残渣に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え有機物を
クロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗、
脱水ののち、クロロホルム留去後の残留物をベン
ゼン−クロロホルムより再結晶すると黄色針状結
晶の７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル・1/2水和
物が0.8ｇ得られる。

融点213〜215℃ 実施例 １ ７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕カルボスチリル２ｇをオキシ塩化燐
30mlに混和し７時間加熱還流し、減圧下に濃縮し
て残留物に水80mlを加え一夜放置する。析出物を
取水洗ののちエタノールから再結晶すると黄色
針状結晶の２−クロル−７−〔３−（４−フエニル
−１−ピペラジニル）プロポキシ〕―キノリンが
1.5ｇ得られる。融点206〜208℃ 実施例 ２ ４−メチル−７−〔３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕カルボスチリル３ｇを
オキシ塩化燐30mlに混和し、５時間加熱還流し、
減圧下に濃縮し、残留物を氷冷下に５％炭酸水素
ナトリウム50mlを加え有機層をクロロホルム抽出
する。クロロホルム層を水洗し、脱水したのちク
ロロホルムを留去し、残留物をリグロインより再
結晶すると淡黄色針状結晶の４−メチル−２−ク
ロル−７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕キノリンを2.2ｇ得る。

融点81〜83℃ 実施例 ３ 適当な出発原料を用い上記実施例２と同様に処
理して２−クロル−６−〔３−（４−フエニル−１
−ピペラジニル）プロポキシ〕カルボスチリルを
得る。

淡黄色針状結晶（再結晶溶媒：エタノール） 融点193〜195℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｘ
   はハロゲン原子を、Ｙは低級アルキレン基をそれ
   ぞれ示す。〕 で表わされるキノリン誘導体及びその塩。