JPH02174931A - 有核顆粒およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、食品・医薬などの分野における、顆粒強度が
強くしかも崩壊性のすぐれた有核顆粒及びその製造法に
関する。

（従来の技術） 近年、薬物放出制御システム（ドラッグデリバリ−シス
テム）に関する検討が数多く行なわれ、特に経口投与剤
形としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆる
コーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま顆
粒剤とするか、あるいはカプセルに充填したカプセル剤
として開発されている。

その理由としては、生物薬剤学的な観点から錠剤に較べ
て顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等において個体差
がみられず、また食事の影響もほとんど受けないことが
挙げられている。

球形顆粒の製造に関しては、押し出し造粒後、転勤造粒
を用いて球形化する方法が一般的に知られているが、真
球度に乏しく、粒度分布が大きいため均一なコーティン
グが難しく精度の高い放出制御製剤を調製することが困
難であるとされている。

一方、球形度の良い顆粒を得る方法として、遠心流動型
コーティング造粒装置（以下、ＣＦ装置と記載すること
もある。）を用いて造粒することが検討されている。

該方法は、球形の核顆粒あるいは核の表面に、水あるい
は結合剤を含む溶液を噴霧しながら、必要ならば散布剤
を使用して、コーティングするもので、真球度が高くか
つ粒度分布幅の小さい球形顆粒が得られる。〔ドラッグ
費デベロップメント・アンド・インダストリアル・ファ
ーマシ−（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ
　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｂａ゛ｒｍａｃｙ　）、１
１（８）、１５２３−１５１（１９８５）参照Ｊ 薬剤放出制御製剤を作るためには得られた球形顆粒の表
面を、薬物の放出を制御する目的でワックスあるいはポ
リマー等でコーティングをするが、これらのコーティン
グ法として一般的には、ＣＦ装置を用いたＣＦココ−ィ
ングや流動層コーテイング機を用いた流動コーティング
が検討されている。

（発明が解決しようとする課題） しかし、ＣＦココ−ィングや流動コーティングにおいて
は、その初期に球形顆粒の破壊、ケズレ等の障害がしば
しば発生する。該障害は、コーティングされた顆粒剤に
おいて薬物の放出制御機能を損なうのみならず、球形顆
粒及びコーティング顆粒の製造時の収率にも大きな影響
を及ぼす。さらに、顆粒剤として市場に流通した場合、
流通過程において顆粒は破損されやすく、顆粒強度を強
くするため、例えばポリビニルピロリドンを結合剤とし
て添加している〔吸水ら、薬剤学、４５（２）１８１−
１８７（１９８６）Ｊ。また、顆粒強度を強くした場合
、該顆粒の崩壊性が悪くなる傾向があり、崩壊のすみや
かなしかも強度の強い顆粒が要望されていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、この様な事情を考慮し、ＯＦ装置を用い
て、顆粒強度の強いしかも崩壊のすみやかな球形顆粒に
ついて鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースをコーティング時の噴霧する液に添加し造粒
すると、意外にも顆粒強度が強くかつ崩壊性にもすぐれ
た球形顆粒が得られ、さらに、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを散布剤として使用する場合問題となる
製造時の粉末飛散がほとんどない事を確認し、本発明を
完成した。

すなわち本発明は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースの分散液を核顆粒に噴霧することを特徴とする有核
顆粒の製造法および該製造法で得られる有核顆粒に関す
る。

本発明において用いられる低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣ！と記載することもある
。）のヒドロキシプロポキシル基含量は、一般に約４〜
２０％であり、好ましくは５〜１６％、より好ましくは
１０〜１３％である。

また、該Ｌ−ＨＰＣの平均粒子径としては、一般に２０
０μｍ以下であれば良く、好ましくは１００μｍ以下、
より好ましくは３０μｍ以下である。

本発明に使用される核顆粒としては、例えばショ糖（７
５重量部）をコーンスターチ（２５重量部）で自体公知
の方法でコーティングしたノンバレル（Ｎｏｎｐａｒｅ
ｉｌ　）及び結晶セルロースを用いた球形顆粒等が挙げ
られ、また、核顆粒自体が目的とする生薬と異なる他の
生薬成分であっても良い。さらに、核顆粒にワックスや
ポリマーでコーティングし核としても良い。

本発明において噴霧する分散液は、Ｌ−ＲＰＣを水、た
とえばエタノール等の有機溶媒、またはこれらの混故に
均一に分散及び／または溶解することにより得られる。

該分散液には、Ｌ−ＲＰＣ以外にさらに主薬および他の
添加剤を均一に分散及び／または溶解してもよい。

該主薬としては、顆粒剤として投与できる物ならば特に
限定されず、例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパム
、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、バラセタ
モール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナッ
ク、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニト
ラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテン
ザミド、ケトプロフェン等が、循環器系薬物としては、
モルシドミン、ビンゴセチン、プロプラノロール、メチ
ルドパ、ジビリダモール、フロセミド、トリアムテレン
、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクトン、メ
トプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソ
ソルビド等が、呼吸器系薬物としては、アムレキサノク
ス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイド
エフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が
、消化器系薬物としては、２−（（３−メチル−４（２
，２，２−トリプルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メ
チルスルフィニルＪベンツイミダゾール（以下、化合物
Ａと記載することもある）及び５−メトキシ−２−（（
４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチ
ルスルフィニルＪベンツイミダゾール等の抗潰瘍作用を
有するベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチ
ジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチ
ル酸等が、抗生物質及び化学療法剤としては、セファレ
キシン、セファクロール、セフラジン１．アモキシリン
、ピバンピシリン、バカンピシリン、イシンステアレー
ト、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリ
ム／スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物としては
、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフ
オスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が、
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢｔ
ｓ　ビタミンＢｅ、ビタミンＣ１フルスルチアミン等が
挙げられる。

該添加剤としては、顆粒を製造する際に一般に配合され
る添加剤が挙げられ、例として賦形剤（例、乳Ｌ　コー
ンスターチ、ショ糖、タルク、Ｍｉ品セルロース、マン
ニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、Ｌ−システィン等）、結合剤（例、アルファ
ー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プ
ルラン、デキストリン、アラビアゴム等）、崩壊剤（カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、ク
ロスリンクドカルボキシメチルセルロースナトリウム、
クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン等）
、着色剤（酸化チタン、ベンガラ、タール色素等）など
が挙げられ、これらの２種以上を用いてもよい。

また本発明においては、該分散液を核顆粒に噴霧しなが
ら、前述の主薬及び添加剤を均一に混和し′Ｃ得られる
粉状散布剤を散布してもよい。該散布剤の粒度としては
、一般に約１００μｍ以下、好ましくは約５０μｍ以下
である。

Ｌ　−ＲＰ　Ｃの分散液に対する配合割合は、当然なが
ら配合される主薬及び他の添加剤の種類、配合割合等に
より異なるが、通常、０５〜５０重量％、とりわけ５〜
３０重量矛であることが好ましい。一般に０３％未満の
配合割合では顆粒強度を強くするのに必要な量をコーテ
ィングしようとした場合、液中の濃度が低く時間がかか
るためあまり好ましくない。また、６０％をこす場合に
は液の粘度の増加などの障害を生じ顆粒製造時にトラブ
ルを起こす場合がある。さらに、当然ではあるが、目的
に応じて分散液に対するＩ、−Ｉ（Ｐ　Ｃの配合割合を
、コーティング中に、連続的にまたは段階的に変動させ
てもよい。その場合には、−射的に０．５〜５０Ｍ量う
の配合割合を越えた分散液でコーティングする場合があ
る。さらには、同時に主薬や他の添加剤が分散されてい
る場合にはそれらの配合割合も変動してもよい。

また、得られた強度が強く崩壊のすみやかな顆粒中には
、Ｌ−ＨＰＣの配合割合として通常、０１〜１５重量％
であることが望ましい。０．０５％未満の添加率では顆
粒強度を強くするには充分でない。また、２０％をこえ
る場合には他のコーティング成分の添加率が低くなり好
ましくない。

次に、本発明の有核顆粒の製造法についてさらに詳述す
る。核顆粒にＬ　−ＨＰ　Ｏおよび、必要に応じて主薬
及び／または添加剤を分散及び／または溶解した液を噴
霧しながら、必要に応じて粉状散布剤で散布し、造粒す
る。このとき主薬の安定性に問題なければ製造中の液の
温度は特に調整する必要はなく、一般に室温（１〜３０
°Ｃ）でよい。

また、造粒物を乾燥後篩過することにより粒度のそろっ
た球形の有ａ顆粒が得られる。用いられる篩としては例
えば１２〜３２メツシユの丸部が挙げられ、１２メツシ
ユを通過し３２メツシユを通過しない顆粒を選別すれば
よい。

このようにして得られた有核顆粒を、味のマスキング、
腸溶性、胃溶性、持続性等をもたせる目的で、自体公知
の方法によりコーティングしてもよく、さらに、主薬の
配合性が悪い場合には、有核顆粒の製造途中に安定化の
目的でコーティングしてもよい。また、自体公知の方法
でカプセルに充填してもよい。さらに、他の成分と混合
し錠剤を製造してもよい。

該コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオ
キシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニック
Ｆ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、セラック、ワックス類、及びタルク、酸化チタン、
ベンガラ等の色素が挙げられる。

（実施例） 以下に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明する。なお、これらにおいて用いられる
原料物質は、いずれも粉末状である。

実施例１ ノンバレル（２０〜２８メツシユ）２７００５をＯＦ装
置（ＣＦ−３６０，フロイント社製）に入れ、ローター
回転数２０　Ｏｒｐｍで、水２０００ｍ１にＬ−ＨＰＯ
（ヒドロキシプロポキシル基置換度：１０．Ｑ〜１３．
０％ＣＷ／Ｗ）、平均粒子径３０μｍ以下、以後の実施
例、実験例においてもこれと同じ置換度及び平均粒子径
の物を用いた。）を３１（ｗ／Ｗ）及びとドロキシプロ
ピルセルロースを２％（Ｗ／Ｗ）分散及び溶解した液を
２５ｍｔＺ分で噴霧しながら、散布剤２０００ｇ（化合
物Ａ１炭酸マグネシウム、グラニュラ糖及びコーンスタ
ーチを等量混合）を２５Ｉ／分で散布しながらコーティ
ングし、丸部を用いて１２〜３２メツシユの球形有核顆
粒を得た。

得られた球形有核顆粒３８００．９を流動コーティング
機グラットＷＳＧ−１５（グラフト社、西ドイツ）に入
れ、送風温度５０℃、品温４０°Ｃにコントロールし下
記組成の腸溶性フィルム液を５０ＭｔＺ分で噴霧してコ
ーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。得られた顆
粒は、コーティング中の粒破壊がなく均一に腸溶性被膜
により被覆され、第１１改正日本薬局方に規定する粒度
及び腸溶性の崩壊試験に適合した。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギット　Ｌｉｏｎ−５５ タ　　　　ル　　　　ク ポリエチレングリコール６０００ 酸化チタン ツイーン８０ ２８ｇ 　９２ｇ ４ｇ ４ｇ ２　ｇ ４００ｇ 水 実施例２ ノンバレル（２４〜３２メツシユ）４２に９をＣＦ装置
１（ＣＦ−１３００、フロイント社製）に入れ、ロータ
ー回転数６　Ｏｒｐｍとし、あらかじめ調製した下記組
成のコーテイング液を２００＊／／分×２ガンで噴霧し
造粒した。造粒物を４０°Ｃ１１６時間真空乾燥後、丸
部を用いて１２〜３２メツシユの球形有核顆粒を得た。

〔コーテイング液〕

セラペプターゼ　　　　　　　ａｏｏｏｙＬ　　−ＲＰ
　　Ｃ１６００ｇ 乳　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　１６０ｇ０
ｇグラニュラ　　　　　１８００ｇ タ　　　　　ル　　　　　り　　　　　　　　　　　　
　　　　１　ｅｏｏｙエ　　タ　　ノ　　−　　ル　　
　　　　　　　　　　　　　１１５００　　ｇ水　　　
　　　　　　　　　　　９７００ｇ得られた球形有核顆
粒４８に９を流動コーテイング機（ＰＬＯ−８０、フロ
イント／大田原社製）に入れ、送風温度６０°Ｃ１排気
温度約４０°Ｃにコントロールし、あらかじめ調製した
下記組成の腸溶性フィルム液を１７０ｇ／分Ｘ３ガンで
噴霧してコーティングを行い腸溶性有核顆粒を得た。得
られた顆粒は、コーティング中の粒破壊がなく均一に腸
溶性被膜により被覆され、第１１改正日本薬局方に規定
する粒度及び腸溶性の崩壊試験に適合した。

〔腸溶性フィルム液」 ヒドロキシプロピルメチルセル　１１６００ｇロースフ
タレ−）−２２０８２４ セ　　　ラ　　　ッ　　　り　　　　　　　　　　　　
　　　　　２８００　　ｇポリエチレングリコール６０
００　　　　６６０ｇエ　　タ　　ノ　　−　　ル　　
　　　　　　　　　　　　　５６３００　　ｇア　　セ
　　　ト　　　ン　　　　　　　　　　　１３１５００
　ｇ上記で得た腸溶性有核顆粒４２０ｇ、水酸化アルミ
ニウム自炭酸水素ナトリウム共沈物２７０ｇ、結晶セル
ロース５８０　ｇ、クロスリンクドカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムｔｓｏｙ、ステアリン酸マグネシウ
ム２０ｇ及びあらかじめ下記方法により調整していた打
錠用顆粒１４４０ｇをタンブル型混合機（ＴＭ〜１５、
昭和化学機械製作新製）で３分間混合した（混合条件：
　１０　ｒｐｍ。

３分間）。混合した物をピュアプレス・コレクト１９Ｋ
（菊水製作所製）を用い、杵はオブロングタイプを使用
して、圧縮圧１トン／ａｍ２で打錠した。錠剤の重量は
１錠４８０す、長径は１５ｆｆ、短径は６．５朋、厚み
はθ、４ｔｘ＊、崩壊時間は１．２分の白色の素錠を得
た。

〔打錠用顆粒〕

アセトアミノフェン９００　ｙ１マレイン酸クロルフェ
ニラミン７．５ｆ、ノスカビン４８ｙ、無水カフェイン
７５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｆ、ｄｌ−塩Ｍメ
チルエフェドリン６０ｇ、クロスリンクドカルボキシメ
チルセルロースナトリウム７２ｆ及びコーンスターチ７
２ｙからなる混合物に結晶セルロースを添加し１３８９
．６ｆとし、バーチカルグラニユレータ（ＦＭ０２５型
、富士産業社製）で充分混合後、混合条件：４００ｒｐ
ｍ。

１５分間、ヒドロキシプロピルセルロース５０．４１を
溶解した水溶液で練合した。白色の練合物を流動乾燥機
（ＦＤ−３８，富士産業社！！りで６０’Ｃの送風温度
で３０分間乾燥し、パワーミルＣＰ−３型、昭和化学機
械製作新製）を用いｌ、　５１ＲＭφパンチングスクリ
ーンで篩過して打錠用顆粒とした。

実施例３ ノンバレル（２４〜３２メツシユ）８５ｇをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転数を４００
　ｒｐｍとし、エタノール５０ｇにＬ−ＲＰ　Ｃを３０
％（Ｗ／Ｗ）及びヒドロキシプロピルセルロースを１％
（、Ｗ／Ｗ）それぞれ分散または溶解し得られたコーテ
イング液を２．５ｆｌ１分で噴霧しながら、イデベノン
１０ｆ、グラニュラ糖１０ｇ１コーンスターチ３０ｙを
均質に混和した散布剤を５９７分で散布し、散布終了後
もコーテイング液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を４０
°Ｃで１６時間真空乾燥し、丸部を用いて１２〜３２メ
ツシユの球形有核顆粒を得た。該顆粒剤２４０ηを、カ
プセル充填機（パークデービス社製）を用いて２号硬カ
プセル（重量：Ｅｉ５１１５１）に充填しカプセル剤を
製造した。

実施例４ ノンバレル（２４〜３２メツシユ）８５ｙをミニＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、ローター回転数を４０　
Ｏｒｐｍとし、水５ａｙにＬ　−ＩＩＰ　Ｃを５ノ及び
タルクを４ｇ分散し、さらに塩酸フルスルチアミンを６
１、グラニュラ糖を４ｙ及びヒドロキシプロピルセルロ
ースを１１溶解したコーテイング液を２゜５９／分で噴
霧し造粒物を得た。

造粒物を４０°Ｃで１６時間真空乾燥し、丸部を用いて
１２〜３２メツシユの球形有核顆粒を得た。

実施例５ 実施例２で使用したコーテイング液のＬ−ＲＰＣとグラ
ニュラ糖をコーティング初期、中期及び後期にそれぞれ
下表のように変量させたコーテイング液で造粒し球形有
核顆粒を製造した。得られた有核顆粒はコーティング中
の粒破壊がなく、均一に腸溶性被膜により被覆され、第
１１改正日本薬局方に規定する粒度及び腸溶性の崩壊試
験に適合した。

コーテイング液中のＬ−ＲＰＣとグラニュラ糖の量参考
例１ 実施例４の方法において、コーテイング液中の塩酸フル
スルチアミン、Ｌ−ＨＰＣ１グラニュウ糖及びタルクを
削除し、かつ塩酸フルスルチアミン、Ｌ−ＨＰ　Ｏ１グ
ラニュウ糖及びタルクを均一に混合して散布剤を調製し
た。コーテイング液を５ｇ／分で噴霧しながら散布剤を
１．２ｇ／分で散布コーティングし、４０°Ｃで１６時
間真空乾燥後、丸部を用いて１２〜５２メツシユの球形
有核顆粒を得た。

参考例２ 実施例４の方法において、コーテイング液中のＬ−ＲＰ
Ｃを結晶セルロース、コーンスターチ。

アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース
、プルラン、カルボキシメチルセルロースまたは乳糖に
変えたコーテイング液で造粒し球形有核顆粒を製造した
。これを丸部を用いて１２〜３２メツシユの球形有核顆
粒を得た。

実験例１ 実施例４．実施例５．参考例１および参考例２で得られ
た該顆粒（１２〜３２メツシユ）５ｇを、５０ｍ１のス
テンレスシリンダー（５０ｍｌ内容積、直径３２＃＋１
１）に入れ、スペックスミル（スペックス社製、ドイツ
）゛で１５分間振盪した後３２メツシユの丸部で篩過し
篩上の量を測定して顆粒の残存率を求め顆粒強度とした
。さらに、日本薬局方（第１１改正）崩壊試験法に従い
顆粒の崩壊時間の測定も行った。その結果、第１表から
明らかなように本発明の有核顆粒は強度が強く、しかも
崩壊性にすぐれていた。

第１表　顆粒強度と崩壊時間 認できた。

実験例２ 実施例４で得た顆粒の収量と、参考例１で得た顆粒（対
照）の収量と塩酸フルスルチアミンの含量を比較した結
果、第２表のように実施例４の収量及び含量は参考例１
よりも高く、本発明の製造法は製造時の生薬の粉末飛散
がほとんどないと確（発明の効果） 本発明において得られる有核顆粒は、顆粒強度が強くし
かも崩壊性にすぐれる。しかも、Ｌ−■ＰＣを粉末状で
散布する場合に比較して、顆粒中に含まれる主薬の粉末
飛散がすくないので生薬含量を一定に保つことができ、
さらに顆粒強度も強いという利点がある。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの分散液
   を核顆粒に噴霧することを特徴とする有核顆粒の製造法
   。
2. （２）分散液を噴霧しながら粉状散布剤を散布する請求
   項（１）の製造法。
3. （３）分散液に主薬を配合する請求項（１）または（２
   ）の製造法。
4. （４）粉状散布剤に主薬を配合する請求項（２）または
   （３）の製造法。
5. （５）請求項（１）ないし（４）の製造法で得られる有
   核顆粒。