CZ296434B6 - N-(2-arylpropionyl)sulfonamidy a farmaceutický prostredek - Google Patents

N-(2-arylpropionyl)sulfonamidy a farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ296434B6
CZ296434B6 CZ20011441A CZ20011441A CZ296434B6 CZ 296434 B6 CZ296434 B6 CZ 296434B6 CZ 20011441 A CZ20011441 A CZ 20011441A CZ 20011441 A CZ20011441 A CZ 20011441A CZ 296434 B6 CZ296434 B6 CZ 296434B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propionyl
isobutylphenyl
formula
methanesulfonamide
compounds
Prior art date
Application number
CZ20011441A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011441A3 (cs
Inventor
Bertini@Riccardo
Bizzarri@Cinzia
Sabbatini@Vilma
Porzio@Stefano
Caselli@Gianfranco
Allegretti@Marcello
Candida Cesta@Maria
A. Gandolfi@Carmelo
Mantovanini@Marco
Colotta@Francesco
Original Assignee
Dompé S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé S. P. A. filed Critical Dompé S. P. A.
Publication of CZ20011441A3 publication Critical patent/CZ20011441A3/cs
Publication of CZ296434B6 publication Critical patent/CZ296434B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Slouceniny vzorce 1, kde R' je atom vodíku nebo C.sub.1-3.n. alkyl a R.sub.2.n. je arylová skupina,jsou vyuzitelné pri prevenci a lécení poskození tkání v dusledku nadmerného prísunu polymorfonukleárních neutrofilu (leukocytu PMN) v místech zánetu.

Description

Oblast techniky
Předpokládaný vynález se týká jV-(2-arylpropionyl)sulfonamidů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, použitelných při prevenci a léčení poškození tkáně v důsledku nadměrného přísunu polymorfonukleámích neutrofilů (leukocyty PMN) v místech zánětu.
Dosavadní stav techniky
Chemotaxe je buněčná reakce, která způsobuje migraci specifických krevních buněk (makrofágy, granulocyty, polymorfonukleámí neutrofily) po chemické stimulaci (chemotaxin) směrem ke koncentračnímu gradientu samotné stimulující látky. Nejprezentativnějšími chemotaxiny jsou produkty štěpení komplementu C5a, některé yV-formylpeptidy pocházející z lyže povrchu bakterií nebo syntetického původu, jako je formyl-methionyl-leucylfenylalanin (f-MLP) a především řada cytokinů souvisejících s interleukinem IL-8. Interleukin IL-8 je endogenní chemotaktický faktor produkovaný většinou nukleárních buněk (fibroblasty, makrofágy, endotheliální a epitheliální buňky), při expozici TFN-α (tumorový nekrózní faktor), interleukinům IL-la aIL-Ιβ a lipopolysacharidům buněčné stěny bakterií (LPS) stejně jako samotnými neutrofily, jestliže se vystaví působení LPS a V-formylpeptidů bakteriálního původu (peptidy podobné fMPL). Tento chemotaktický faktor (známý také jako faktor aktivující neutrofily, NAF), chemotaktický faktor T-buněk, neutrofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytů (MDNCF) řídí řadu chemokinů podobných IL-8 (GROa, β, γ a NAP-2), které se vážou na receptor IL-8 (Chang a další, J. Immunol, 148,451, 1992).
Neutrofily podléhají působením chemotaktických faktorů změnám formy jejich predispozice k migraci a aktivaci, která končí degranulační reakcí, spotřebou kyslíku a tvorbou kyslíkatých radikálů.
Všechny tyto události, které probíhají v průběhu několika sekund od expozice neutrofilů chemotaxinům, jsou z biochemického hlediska charakterizovány přechodným zvýšením intracelulámích hladin iontů Ca2+, Na+ a c-AMP, s následnými změnami membránového potenciálu. Po zvýšení koncentrace [Ca2+]i indukované chemotaxinem následuje aktivace proteinů G, fosfolipáz C a A2 a kaskády kyseliny arachidonové s vytvořením produktů cyklooxygenázy a lipooxygenázy (viz L. Harvath vRegulation of neutrophil chemotaxis, Ann. Reports v Med. Chem., str. 233-235, díl 24, 1992 a tam citovaná literatura). Neutrofily jsou první obranou před bakteriálními invekcemi v důsledku jejich schopnosti rychlé migrace z periferní krve přes endotheliální spojení a matrice tkání do míst, kde vykonávají svou specifickou činnost, tj. ničení mikroorganismů, odstraňování poškozených buněk a stimulaci opravy tkáně (M. A. Goucerot-Podicalo a další, Pathol. Biol. (Paříž), 44, 36, 1996).
Za specifických patologických podmínek charakterizovaných nadměrným přísunem neutrofilů působí proti přísunu, který je sám o sobě prospěšný, zhoršování poškození tkáně, které zpomaluje proces hojení a v nej vážnějších případech vede ke smrti pacienta.
V nedávné době byly nalezeny pozoruhodné přesvědčivé důkazy podporující hypotézu, že ischemická a reperfuzní poškození a poškození plic v důsledku hyperoxie souvisejí s přítomností aktivovaných neutrofilů, a že poškození buněk je přímým důsledkem této aktivace. To je dokázáno experimentálními modely (N. Sekido a další, Nátuře, 365, 654, 1993, a T. Matsumoto a další, Lab. Investig., 77,119, 1997) a klinicko-patologickými zprávami u lidí (A. Mazzone a další, Recent. Prog. Med., 85, 397, 1994; T. C. Fisher a H. J. Meiselmann, Thromb. Res., 74 (kap. 1), S21-S34, 1994; G. Ricevuti a další, Atheroscl., 91, 1, 1991), podle kterých by souviselo poškození buněk přímo a přísně s rozsahem a mírou infiltrátu leukocytů PMN, za jejichž nejspecifičtější a nej silnější aktivátor je stále více považován cytokin IL-8. V průběhu patogeneze těchto stavů by
-1 CZ 296434 B6 mezi různými chemotaktickými faktory aktivujícími neutrofíly, jako jsou C5a, PAF, LTB4, které zprostředkují přímou migraci těchto neutrofílů, hrál IL-8 důležitou úlohu také tím, že jeho produkce mononukleámími fagocyty může zprostředkovat migraci jiných zánětlivých buněk, jak novou produkcí IL-8, tak i indukcí jeho produkce téměř neimunitními buňkami (A. P. Metiko a další, J. Clin. Invest., 90, 791 (1992).
U pacientů postižených akutní dechovou nedostatečností (ARDS) je nadměrná přítomnost neutrofílů v dýchacích cestách a plicních kapalinách (která charakterizuje onemocnění) ve významné korelaci s vysokou koncentrací cytokinu. Na druhé straně koncentrace NAP-l/IL-8, přítomných v tekutině plicního edému u těchto pacientů, souhlasí s optimálními koncentracemi nutnými pro indukci chemotaxe neutrofílů (E. J. Miller a další, Am. Rev. Respir. Dis., 146, 437,1992); konečně také zřejmě existuje přímá souvislost mezi úmrtností a vysokými koncentracemi IL-8 v alveolámích tekutinách (A. Kurdowska a další, J. Immunol., 157, 2677, 1996).
V této souvislosti jsou zvláště významné výsledky získané s využitím protilátek anti-IL-8, které jsou schopny neutralizovat účinky cytokinu v modelu akutní respirační nedostatečnosti a poškození plic způsobené endotoxemií intratracheálním podáním tepelně inaktivovaného Streptococcus pyogenes (OK-432) (K. Yokoi a další, Lab. Invest., 76, 375, 1997).
U pacientů trpících akutním infarktem myokardu dochází během 22 hodin od jeho vypuknutí k významnému zvýšení koncentrace IL-8 v séru (13-1 100 ng/1). Toto zvýšení by hrálo důležitou úlohu při vývoji poškození myokardu důsledkem vysoké stimulační schopnosti cytokinu pro neutrofíly a v důsledku jejich úlohy při poškození tkáně (Y. Abe a další, Br. Heart J., 70, 132, 1993), které při klinickém vývoji ischemické příhody zjevně závisí více na reperfuzním procesu než na době přetrvávání ischemie.
V poslední době se ukázalo, že léčení protilátkami anti-IL-8 snižuje edém mozku a rozsah poškozené oblasti v reperfuzním modelu po dočasné ohniskové ischemii v mozku králíka (T. Matsumoto a další, Lab. Invest., ΊΊ, 119, 1997). Podstatné zvýšení koncentrace IL-8 v mozkové tkáno pozorované v tomto modelu dokazuje, že míru poškození tkáně určují jak místní produkce IL-8 v promývaných tkáních, tak i jeho přítomnost v aktivovaných neutrofílech v cévních stěnách.
Receptorová interakce mezi neutrofíly a chemotaktickým činidlem je považována za rozhodující pro chemotaxi; IL-8 se v této chemotaxi účastní prostřednictvím dvou rozdílných receptorů (CXCR1 a CXCR2) přítomných na povrchu lidských neutrofílů a některých T-buněk (L. Xu a další, J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). To by mohlo být dokázáno A-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-A”-(2-bromfenyl)močovinou, která selektivně inhibuje vazbu IL-8 na membránové receptory CXCR2 neutrofílů s hodnotou IC50 22 nM (J. R. White a další, J. Biol. Chem., 273, 10095, 1998). Důsledek je blokování chemotaxe lidských neutrofílů stimulované IL-8 (1 nM) a GROa (10 nM) s podobnými hodnotami IC50 (20 až 60 nM) (ale nikoli chemotaxe komplementu stimulované C5a v koncentračním rozmezí od 50 do 330 nM), ale nikoli blokování stejných lidských neutrofílů z mobilizace Ca2+j indukované IL-8 nebo optimálními koncentracemi LTB4.
Použití fenylmočovin při léčení patologických stavů podmíněných interleukinem-8 (IL-8) bylo v nedávné době nárokováno v dokumentu WO 98/07418 (28. 2.1998).
Při studiích zaměřených na vyhodnocení příspěvku k protizánětlivé aktivitě racemátu, který poskytují jednotlivé enantiomery (ó) a (7?) kotoprofenu, a jejich úlohy při modulaci cytokinů (P. Ghezzi a další, J. Exp. Pharm. Ther., 1998) bylo překvapivě zjištěno, že soli jednotlivých enantiomerů s chirálními a nechirálními organickými bázemi inhibují v závislosti na dávce zvýšení intracelulámí koncentrace Ca2+ ([Ca2+]i) indukované IL-8 a leukocyty PMN (italská patentová přihláška přihlašovatelů MI98A000146 (28. 1. 1998)). Jedna kompetitivní studie s ionty La (lanthanu) prokázala, že inhibiční účinky těchto solí na odpověď neutrofílů na IL-8 nevznikly ani v důsledku interakce receptoru, ani nesprávnou expresí většího počtu receptorů IL-8, ale v dů
-2CZ 296434 B6 sledku selektivního blokování působení kationtu Ca2+ do dostatečné míry pro prevenci sekvence událostí typických pro aktivaci neutrofilů odvozenou od cytokinů: chemotaxe a degranulace neutrofilů (s uvolňováním elastázy, katepsinu a dalších enzymů). Navíc inhibují jednotlivé enantiomery chemotaxi a zvyšování koncentrace [Ca2+]i indukované C5a a fMLP, i když s nižší účinností.
Hlavní rozdíl mezi těmito dvěma enantiomeiy je nižší účinnost (alespoň 10 až 100 krát) enantiomeru (R) jako inhibitoru CO enzymů.
Enantiomer (R) má proto, ve srovnání s enantiomerem (S), nižší inhibiční aktivitu na syntézu PG, který zase vykonává inhibiční a řídicí působení při uvolňování cytokinů, které jako TNF-α, přispívají k zesilování míry prozánětlivých účinků typických pro neutrofily. Důsledkem je, že enantiomer (S) má menší terapeutickou účinnost při léčení patologických stavů a zánětlivých stavů závislých na neutrofilech, jako je lupénka, idiopatická plicní fibróza, akutní dechová nedostatečnost, reperfuzní poškození a glomerulonefritida.
Nyní bylo zjištěno, že V-acylsulfonamidy kyselin 2-arylpropionových jsou účinné inhibitory chemotaxe a degranulace neutrofilů indukovaných IL-8. Podobné vlastnosti byly také prokázány pro R (2)-[(4-izobutyl)fenyl]propionamid popisovaný v W. H. Pirke a J. McCune, J. Chromatography, 469, 67, 1989). Proto se vynález týká také jeho použití při léčení patologických stavů závislých na neutrofilech.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se konkrétněji týká nových ÍV-(2-arylpropionyl-sulfonamidů obecného vzorce 1:
ch3 R’
Rz (1)· o ó'o kde
R2 je arylová skupina,
R je přímý nebo rozvětvený Ci-Cie-alkyl, trifluormethyl, cyklohexyl, o-tolyl, 3-pyridyl, 2-pyridylethyl, p-kyanofenylmethyl, p-aminofenylmethyl, 3-kyano-l-propyl, 4—aminobutyl, skupina alkoxyethylen CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi—, kde nje nula nebo 1 a m; je celé číslo od 1 do 3, nebo skupina P!P2N-CH2-CH2-, ve které Pi a P2 jsou nezávisle H, Ci-C3-alkyl, benzyloxykarbonyl, α-, β- nebo y- pyridokarbonyl, karboxykarbonyl nebo karbalkoxykarbonyl, nebo Pi a P2, jestliže jsou spojeny s atomem N, na který jsou navázány, tvoří zbytek ftalimido, piperidino a morfolino;
R' je H nebo přímý nebo rozvětvený Ci-C3-alkyl, s výhodou atom vodíku.
„Arylová skupina“ s výhodou znamená fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo různé, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4alkoxy, hydroxy, Ci-Cr-acyloxy, kyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo-C]-C3-alkoxy, benzoyl, nebo arylovou skupinou známých protizánětlivých 2-arylpropionových kyselin jako je ibuprofen, ketoprofen, naproxen, suproxen, karpofen, pirprofen, fenopropen.
Výhodné arylové zbytky 2-arylpropionových kyselin jsou:
4-izobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 5-benzoyl-2-acetoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 5-benzoylthien-2yl, 4-thienoylfenyl, l-oxo-2-izoindolinylfenyl, 3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)fenyl, 6-methoxy^-naftyl, 5-benzoyl-2-thiofenyl, 1-hydroxyfenyl nebo zbytek vzorce
-3CZ 296434 B6
ve kterém A je benzyl, benzoyl nebo TV-benzoyloxim, 1-hydroxy-l-fenylmethyl, B je atom vodíku, skupina hydroxy, C\-C3—acyloxy nebo amino
R2 je s výhodou arylový zbytek známé protizánětlivé 2-arylpropionové kyseliny, jak bylo definováno výše.
Zvláště výhodné významné skupiny R2 jsou 4-(2-methylpropyl)-fenyl, 3-fenoxyfenyl, 2-[4-(l-oxo-2-izoindolinyl)J, 5-benzoylthien-2-yl, 4-thienoylfenyl.
Ci-C3-acyloxy je s výhodou acetyl; přímý nebo rozvětvený Ci-Cie-alkyl je s výhodou methyl, hexyl, dodecyl hexadecyl; Ci-C3-alkyl je s výhodou methyl.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu vzorce 1 jsou sloučeniny, ve kterých má atom uhlíku, na který je navázána methylová skupina, konfiguraci 7?.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny známými způsoby, jako je reakce v inertním rozpouštědle ekvimolámích množství kyseliny vzorce 2
OH
kde R'2 má stejné významy jako R2 nebo je skupina, která může být převedena na skupinu R2 odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin, s ekvimolámími množstvími sulfonamidu vzorce 3:
(3),
R’ kde R a R' mají významy uvedené výše, v přítomnosti ekvimolámích množství a/nebo mírného nadbytku kondenzačního činidla, například karbodiimidu (jako je dicyklohexylkarbodiimid) rozpustného karbodiimidu (jako je hydrochlorid 7V-(3-dimethylaminopropyl)-W'-ethylkarbodiimidu) nebo 1,1' -karbonyldiimidazol a vyrovnávající báze zvolené ze skupiny triethylamin, 4-(A,jV-dimethylamino)pyridin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, a l,5-diazabicyklo[4.3.0Jnon-5-en.
Podobně účinný způsob alternativně spočívá v reakci sulfoamidového aniontu vzorce 3':
O o
R1 kde
R je jak definováno výše, v inertním rozpouštědle s vhodnou reaktivní formou kyselin vzorce 2; výhodněji jsou nejvýhodnějšími reaktivními formami při způsobu výroby chirálních TV-acyl sulfonamidů podle vynálezu chloridy kyselin vzorce 2, aniž by přicházelo ke konfliktu s částečnými racemizacemi, které mohly probíhat v průběhu reakce sulfonylchloridu vzorce 4 s aniontem amidu vzorce 5:
O o ch3 R.' 1
V (4)
R^S-C1 R2’
o
Jestliže skupina R2' ve sloučeninách získaných podle výše popsaných postupů obsahuje benzoylovou skupinu, tato benzoylová skupina může poskytnout rozdílnou sloučeninu vzorce 1 prostřednictvím známých oximačních reakcí nebo prostřednictvím redukce karbonylové skupiny na alkohol nebo uhlovodík (benzyl) po absorpci jednoho nebo dvou ekvivalentů vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru.
TV-acylsulfonamidová skupina sloučenin vzorce 1 je skupina dostatečně kyselá pro vytvoření adičních solí se silnými a středními bázemi, jako je L-lysin, L-arginin, tromethamin, nebo chirálními aminy jako je efedrin, cinchonin, cinchonidin atd., za poskytnutí optického dělení uvedených sulfonamidů na jednotlivé enantiomery (7?) a (5). Pro čištění a separaci enantiomerů a diastereomerů, jejichž optická čistota se vyhodnocuje použitím 7?-(-)-2-[(7?'-izobutyl)fenyl]propionamidu jako standardní reference, mohou být použity různé chromatografické techniky, popřípadě na chirálních nosičích (viz například W. H. Pirkle a J. McCune, citováno výše), jako je TLC nebo různé druhy chromatografií na koloně.
Chloridy alkylsulfonových, aiylsulfonových a heteroarylsulfonových kyselin stejně jako jejich amidy jsou známé sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny. Proto například po transformaci polyoxylenalkoholu vzorce CH3-(CHi)m— (OCH2CH2)m—OH (kde n, a mi mají výše definované významy) na odpovídající tosyláty nebo halogenidy (X = Cl, Br nebo I), poskytne reakce naposledy uvedených sloučenin s thiomočovinou odpovídající izothiouroniové soli: CH3-(CH2)ni-(OCH2)m!n-S-(C=NH)-NH2.HX, které se přímo převádějí na odpovídající sulfonylchloridy: CH3-(CH2)m-(OCH2CH2)n±1-SO2Cl chlorací při laboratorní teplotě, a potom na odpovídající sulfonamidy (J. M. Sprague a T. B. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837, 1937).
2-Alkylaminoethansulfonamidy vzorce PIP2-N-CH2-CH2-SO2NH2, ve kterých P! a P2 jsou Ci-C3-alkyl nebo P| a P2, spolu s atomem dusíku, tvoří kruh definovaný výše, jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny použitím známých metod. Pro syntézu amidů taurinu je možno nalézt údaje například v Miller a další, J. Am. Chem. Soc., 62, 2099, 1940 a H. Mcllwain, J. Chem. Soc., 75, 1941; informace o obecné metodě přípravy 2-dialkylaminoethansulfonamidů jsou obsaženy v A; LeBerre a C. Porte, Bull. Soc. Chim. (Francie) Π- 62,1978, kde se popisuje přidávání sekundárních aminů (dimethylamin, piperidin a morfolin) k ethylensulfonamidu [CH2=CH-SO2NH2], přičemž tato syntéza se popisuje v článku A. S. Matlack, J. Org. Chem., 23, 729, 1958 a tam uvedených odkazech.
Sulfonamidy vzorce 3 a sulfonylchloridy vzorce 4 jsou známé sloučeniny nebo mohou být známými způsoby připraveny.
Kyseliny 2-arylpropionové vzorce 2 jsou známé sloučeniny používané jako analgetická a protizánětlivá léčiva. Je známa celá řada způsobů jejich přípravy, jak ve formě jejich jednotlivých enantiomerů, tak i racemátů. Bylo popsáno mnoho účinných metod pro optické dělení racemátů. Enantioselektivní syntéza se týká zvláště enantiomerů (S) arylpropionových kyselin, ale mohou být také modifikovány pro získání enantiomerů (7?) vhodnou volbou reakčních činidel (pomocná chirální činidla), viz například použití alkylarylketonů jako substrátů pro a-arylalkonové kyseliny, Β. M. Trošt a J. H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 1936, 1978; α-arylace Meldrumovy
-5CZ 296434 B6 kyseliny, viz J. T. Piney a B. A. Rowe, Tetrah. Iett., 21, 965, 1980; použití kyseliny vinné jako chirální pomocné látky, viz G. Castaldi a další, J. Org. Chem., 52,3018, 1987; použití ahydroxyesterů jako chirálních činidel, viz R. D. Larsen a další, J. Chem. Soc., 111, 7550, 1989 a US 4 940 813 a tam uváděné odkazy.
Aryl kyselin vzorce 2, ve kterých R2 je 3-benzoyl-2-hydroxyfenyl nebo 3-benzoyl-2-aminofenyl, jsou známé sloučeniny. Způsob jejich výroby se popisuje v italském patentu 1 283 649 (23. 4. 1998), přihlašovatelů.
Konkrétní příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
J?(-)-7V-2-[(4-izobutyIfenyl)-propionyl]-methansulfbnamid a jeho L(+)-lysinová sůl;
Á(-)-A-[(3-benzoylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid;
R(-)-N-(2- [3- (1 ξ-hydroxy-l ξ-ίεηγύιηβΐΙιγΙ-ρΓορίοηγυ-ιηβίΙηηβηΙίοΜίηίύ;
R(-)-jV-methyl,?/-2-[(4-izobutylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid;
R(-)-A-[2-(3-benzylfenyl)propionyl]-methansulfonamid;
(±)-A[2-(5 '-benzoyl-2'-acetoxyfenyl)-propionyl]-methansulfonamid;
hydrochlorid 7?(-)-A-2-[(4—izobutylfenyl)-propionyl]-2-aminoethylsulfonamidu;
J?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-ftalimidoethansulfonamid;
7?(-)-A-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl-W'-karbobenzyloxytaurmamid;
7?(-)-?/-[2-(3-fenoxyfenyl)-propionyl-A'-karbobenzyloxytaurinamid;
J?(-)-A-[2-(4~(l-oxo-2-izoindolinyl)fenyl]-propionyl-7V-karbobenzyloxytaurinamid;
A-[2-(5-benzoylthien-2-yl)-propionyl]-(2“karbobenzyloxyammo)-ethansulfonamid;
A-[2-(4-thienoylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyamino)-ethansulfonamid;
7?(-)-jV-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyamino)-ethansulfonamid;
7?(-)-?/-[2-(3benzoylfenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
Á(-)-A-[2-(3-fenoxyfenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
Ar-[2-(5-benzoylthien-2-yl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
A-[2-(4-thienoylfenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
7?(-)-jV-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-cyklohexylsulfonamid;
7?(-)-7Vr-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-dodecylsulfonamid;
J?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-p-kyanofenylmethansulfonamid;
J?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3-kyano-l-propansulfbnamid;
R(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-methoxyethansulfbnamid;
l?(-)-A-[2-(4~ izobutylfenyl)-propionyl]-3,6-dioxa-heptylsulfonamid;
J?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6-dioxa-oktylsulfonamid;
J?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6,9-tnoxa-decylsulfonamid;
J?(-)-A'-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6,9-trioxa-undecylsulfonamid;
J?(-)-7V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-dimethylaminoethylsulfonamid;
7?(-)-A-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-(piperidin-l-yl)-ethylsulfonamid;
-6CZ 296434 B6
Á(-)-?/-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-(morfolm—4-yl)-ethylsulfonamid.
Sloučeniny podle vynálezu byly studovány použitím buněk PMN získaných sedimentací heparinizované krve od zdravých dobrovolníků na dextranu; mononukleámí buňky byly odstraněny na systému Ficoll/Hypaque, zatímco erythrocyty byly odstraněny působením hypotonických roztoků. Variabilita buněk PMN leukocytů byla vypočtena vyloučením Turkovou a trypanovou modří, zatímco procento PM-nukleátů na cytocentrifugátu bylo vyhodnoceno barvením barvivém Diff Quinck (W. J. Ming a další, J. Immunol., 138, 1469, 1987).
Při každém z dále popisovaných testů „in vitro“ byly buňky PMN inkubovány sloučeninami podle vynálezu 10 minut při teplotě 37 °C.
Testy na chemotaxi a testy na vyhodnocení hladin iontu Ca2+ v cytosolu byl použit jako stimulační prostředek lidský rekombinantní IL-8 (Pepro Těch.): lyofilizovaný protein byl rozpuštěn v BSS (Hank's balanced salts solution) při koncentraci 100 ng/ml a byl použit po zředění pufrem HBSS na koncentrace 10 ng/ml při testech chemotaxe a v koncentraci 25 až 50 ng/ml při vyhodnocení modifikací buněk působením [Ca2+]j.
Při testech chemotaxe (prováděných podle W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly použity filtry PVP s porozitou 5 pm a mikrokomora z plexiskla vhodná pro provádění 48 replikací. Mikrokomora se skládala z kusu plexiskla obsahujícího 48 jamek, každá s kapacitou 25 μΐ, opatřeného víkem, které obsahuje 48 otvorů uspořádaných tak, že jakmile se víko umístí a našroubuje na spodní část, vytvoří se v mikrokomoře horní oddíly s kapacitou 50 μΐ.
Do horních jamek obsahujících suspenzi PMN a do dolních jamek, které obsahovaly nosič s popřípadě přidaným IL-8 (nebo jiný stimulační prostředek) byly vloženy stejné koncentrace testovaných sloučenin.
Například 7?(-)-7V-2-[(4-izobutylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid (DF1681), inhiboval v závislosti na dávce chemotaxi indukovanou IL-8 (10 ng/ml) v rozmezí koncentrace od 10’6 do 10-11 M. Výsledky, které jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± S.D. tří nezávislých testů, vyjádřené jako počet migrovaných PMN, se uvádějí v obr. 1 ve formě histogramů.
Sloučeniny (5)(+)-?/-[(4-izobutylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid a 7?(-)-7V-2-[(4-izobutylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid mají hodnoty IC50 v rozmezí od 10'7 do 10~8 M.
Výsledky uvedené v obr. 2 potvrzují, že sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují chemotaxi indukovanou IL-8 namísto chemotaxe indukované C5a (ΙΟ-9 M) nebo f-MLP (10-8 M) alespoň pro koncentrační rozmezí DF 1681 od 10~6 do 10_7M (výsledky, střední hodnota + S.D. ze tří nezávislých testů, jsou vyjádřeny jako počet migrovaných PMN).
Variace koncentrací [Ca2+]j v cytosolu byly určovány podle experimentálního modelu popsaného v C. Bizzarri a další, Blood 86, 2388, 1995, s použitím skel obsahujících adherované buňky PMN s přidaným 1 pm Fura-2AM pro vyhodnocení změn koncentrace [Ca2+]j ve skutečném čase. Při tomto experimentu byly cytocentrifugáty PMN resuspendovány vmédiuRPMI 1640 s 5% FCS (bovinní fetální sérum) při koncentraci 3 x 106/ml a potom byly inokulovány (vysety) na kulatá skla o průměru 25 mm, která byla vložena do inkubátoru na 30 min při 37 °C. Po třech následujících promytích BSS (Balanced salts solution) pro odstranění neadherujících buněk byly všechny adherentní buňky dále inkubovány maximálně po dobu 4 hodin před přídavkem Fura-2AM.
Například výsledky získané pro sloučeniny R(-)-N-2-[3-(benzoylfenyl)-propionyl])-methansulfonamid (DF 1661) a J?(-)-V-2-[(4—izobutylfenyl)-propionyl]-methansulfonamid (DF 1681) s použitím lidských leukocytů PMN od tří různých dárců jsou uvedeny v následující tabulce.
-7CZ 296434 B6
Tyto leukocyty byly považovány za reagující na IL-8 (50 ng/ml), jestliže koncentrace [Ca2+]i jako odezva na podnět byla vyšší než bazální hodnota o 34 % (normalizováno na 100).
Tabulka
IL-8 (50 ng/ml)
DF 1661 (10“6 M) + IL-8 (50 ng/ml)
DF 1681 (10^ M) + IL-8 (50 ng/ml)
254 ± 23 (n = 20)
184+ 16 (n= 10)
159+ 16 (n= 10)
Odpovědi, vyjádřené jako procenta v porovnání s bazálními hodnotami [Ca2+];, jsou střední hodnoty hodnot buněk reagujících na podnět a zahrnují standardní chybu (SEM); n je počet opakování. V těchto testech je procento nereagujících buněk různé v různých skupinách: 30 % ve skupině ošetřené pouze IL-8, 40 % ve skupině předem ošetřené DF 1661 a 70 % ve skupině předem ošetřené DF 1681.
77-2-arylpropionylsulfonamidy podle vynálezu vzorce 1 jsou charakterizovány schopností inhibice chemotaxe lidských leukocytů PMN stimulovaných interleukinem 8 „in vitro“. Acylsulfonamidy podle vynálezu inhibují v závislosti na dávce chemotaxi lidských leukocytů PMN s hodnotami IC5o (dávka inhibující účinek o 50 %) v rozmezí koncentrací od 10'7 do 10'9 M s pozoruhodným stupněm selektivity a specifícity pro chemotaxi indukovanou IL-8. Pro inhibici chemotaxe „in vitro“ indukované jinými chemotaktickými faktory: C5a, formylpeptidy bakteriálního nebo syntetického původu (f-LMP) jsou nezbytné koncentrace vyšší o jeden nebo dva řády. Specificita sloučenin podle vynálezu je dokázána tím, že jsou schopny inhibovat zvýšení intracelulámí koncentrace [Ca2+]i u lidských PMN stimulovaných IL-8, přičemž toto zvýšení je spojeno s aktivací lidských PMNL (J. H. Liu a další, J. Infect. Dis., 166,1089 (1992).
Nezávisle na absolutní konformaci methylové skupiny nemají sloučeniny podle vynálezu významný vliv na produkci CO a PG. Ve skutečnosti u myších makrofágů stimulovaných LPS (1 mg/ml) vykazují sloučeniny podle vynálezu (vyhodnocováno v rozmezí koncentrací od 10' do 10'7 M) inhibici tvorby PEG2 často nižší než statisticky významnou, a nikdy vyšší než 10 až 15 % bazální hodnoty.
Nevýznamná inhibice syntézy PEG2 je výhodná, protože sloučeniny podle vynálezu, na rozdíl od některých 2-arylpropionových kyselin, nejsou v případě myších makrofágů (stimulovaných LPS) vhodné stimulující látky pro amplifíkaci syntézy TNF-α, což zase přispívá k amplifikaci aktivace neutrofilů a chemotaxi a syntéze IL-8. Tyto účinky (nepřítomnost amplifikace syntézy TNF-a) se také projevují v případě syntézy TNFa stimulované peroxidem vodíku.
Jestliže vezmeme v úvahu tento experimentální důkaz, a protože jsou interleukin 8 (IL-8) a jemu příbuzné látky účastny při infiltraci neutrofilů u patologických stavů jako je lupénka (B. J. Nickoloff a další, Am. J. Pathol., 138, 129,1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest. 87,463, 1991), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahkla a další, Clin. Sci., 82,273, 1992), akutní respirační nedostatečnost (ARDS) a idiopatická fibróza (P. C. Carré a další, J. Clin. Invest., 88, 1802, 1991 a E. J. Miller a další, Am. Rev. Respir. Dis., citováno výše) glomerulonefritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity při léčbě těchto patologických stavů. Pro uvedené terapeutické účely se sloučeniny podle vynálezu vhodně formulují ve farmaceutických prostředcích s využitím běžných technik a pomocných látek, jako se například popisuje v publikaci „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook“, Mac Publishing Co., New York, 18. vyd., 1990.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány intramuskulámě, intravenózně, jako jednorázové injekce, v dermatologických preparátech (krémy, mléka, spreje a masti), stejně jako orální cestou ve formě kapslí, sirupů, prostředků s řízeným uvolňováním apod.
-8CZ 296434 B6
Střední denní dávka bude záviset na různých faktorech jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka se bude obecně pohybovat od jednoho nebo několika miligramů do 1500 mg sloučenin za den, popřípadě je možno toto množství rozdělit do většího počtu podání. Protože je toxicita sloučenin podle vynálezu nízká, a to i při dlouhodobém podávání, mohou být podávány také vyšší dávky sloučenin.
Následující příklady budou dále ilustrovat vynález.
Příklady provedení vynálezu
Výroby
Způsob použitý pro výrobu alkyl-, arylalkyl-, heteroalkylsulfonamidů a alkoxypolyoxyethylensulfonamidů vzorce CH3-(CH2)ni“-(OCH2-CH2)ra—SO2NH2, kde n, je nula nebo celé číslo 1 a ni, je celé číslo od 1 do 3 se provádí postupem popsaným v J. M. Sprague a T. B. Jonson J. A. C. S., 59, 1837, 1937 a E. Miller a další, tamtéž, 62,2099 (1940).
Tak například hydrochlorid 2-ethoxyethylthiomočoviny se získává reakcí 2-ethoxyethylchloridu s mírným molámím nadbytkem thiomočoviny v alkoholu za varu pod zpětným chladičem. Po probublávání Cl2 roztokem soli, ochlazení na přibližně 25 °C, se získá olejovitá žlutá hmota, která se rozpustí v ethyletheru a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za získání 2-ethoxyethylsulfonylchloridu, který se pomalu přidává do roztoku hydroxidu amonného za poskytnutí 2-ethoxyethansulfonamidu, který se v případě potřeby krystalizuje ze zředěného alkoholu nebo čistí chromatografií na koloně. S použitím výše popsaného způsobu se připravují následující sloučeniny:
2-methoxyethansulfonamid,
2-(2-methoxyethoxy)-ethansulfonamid nebo 3,6-dioxa-heptylsulfonamid;
2-(2-ethoxyethoxy)-ethansulfonamid nebo 3,6-dioxa-oktylsulfonamid;
3.6.9- trioxadecylsulfonamid;
3.6.9- trioxaundecylsulfonamid.
Příklad 1
Obecné způsoby výroby V-acylsulfonamidu
A) Reakcí chloridu kyseliny vzorce 2 se sulfonamidovým aniontem vzorce 3: 2?—(—)—TV—[—(4—izobutylfenyl)propionyl]methansulfonamid
a) Výroba chloridu kyseliny vzorce 2
Suspenze kyseliny R(-)-2-(4-izobutylfenyl)propionové (J?-ibuprofen, 4 g, 0,019 mol) v thionylchloridu (7,4 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 4 h; potom byla ponechána samovolně ochladit při laboratorní teplotě. Přebytek thionylchloridu byl odpařen ve vakuu. Poslední stopy thionylchloridu byly odstraněny dvojnásobným promytím zbylé hmoty několika kapkami suchého dioxanu a odpařením rozpouštědla ve vakuu. Bylo získáno 4,66 g (0,019 mol) A-(-)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu jako žlutého oleje, který byl rozpuštěn v několika ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF).
b) Výroba sulfonamidového aniontu
Methansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol) byl přidán k suspenzi terc-butoxidu draselného (2,73 g, 0,0244 mol) v bezvodém THF (28 ml); směs byla potom míchána 30 min při pokojové teplotě.
-9CZ 296434 B6
Potom byl za míchání přidán roztok Á-(-)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu 4,66 g, 0,19 mol, a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc.
Oddělené anorganické soli byly odfiltrovány, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a olejovitý zbytek byl rozdělen mezi CH2C12 (30 ml) a nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného. Organická fáze byla promyta vodou (2x10 ml) a vodné fáze byly extrahovány CH2C12 (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno, potom byly přidány k roztoku olejovitého zbytku vbezvodém MeOH (10 ml) dvě mikrokapky koncentrované kyseliny sírové pro esterifikaci jakýchkoli přítomných stop netransformované kyseliny 7?(-)-2-(4—izobutylfenyl)propionové na methylester. Směs byla udržována přes noc při laboratorní teplotě, rozpouštědlo bylo opatrně odpařeno ve vakuu, zbytek byl rozdělen mezi vodu (10 ml) a methylenchlorid (25 ml). Vodné fáze byly vylity do odpadu a organická fáze byla extrahována nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml). Alkalické fáze byly spojeny, okyseleny koncentrovanou HC1 a extrahovány CH2C12 (3 x 15 ml). Po obvyklém praní až do dosažení neutrální reakce byly spojené organické extrakty sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání 1,86 g (0,0066 mol) !?(—)—TV—[2—(4—izobutylfenyl)propionyl]-methansulfonamidu. Teplota tání 103 až 105 °C (rozkl.); [cc]D = -68° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (DMSOd6) δ 7,3 (d, 2H J=8 Hz); 7,09 (d, 2H J=7 Hz); 3,42 (q, 1H, J=8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, J=8 Hz); 0,95 (d, 95 (d, 6H, J=7 Hz).
B) Přímou kondenzací kyseliny vzorce 2 se sulfonamidem vzorce (3) v přítomnosti kondenzačního činidla
V,/V-dimethylaminopropyl)-jV'-ethylkarbodiimidu (3,721 g, 0,0194 mol) a methansulfonamid (1,845 g, 0,0194 mol) byly přidány postupně k roztoku R-(-)-ibuprofenu (4 g, 0,0194 mol) v bezvodém CH2C12 (30 ml); směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl zmýdelněn ethylacetátem (40 ml) a spojené organické fáze byly promyty vodou (15 ml) a 20% vodným roztokem kyseliny citrónové (2x10 ml) a sušeny na Na2SO4, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za získání 2,2 g (0,0076 mol R-(-)-N-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]methansulfonamidujako bílé pevné látky. Teplota tání 103 až 105 °C (rozkl.); [a]D = -68° (c = 1; CH3OH).
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:
S(+)-N-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-methansulfonamid:
teplota tání 109 až 111 °C (rozkl.); [a]D =+73° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) δ 7,65 (bs, 1H, NH); 7,2-7,0 (m, 4H); 3,65 (q, 1H, J=8 Hz); 3,25 (s, 3H); 2,5 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,5 (d, 3H, J=8 Hz); 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
7?(-)-/V-[2-(3-benzoylfenyl)propionyl]-methansulfonamid:
bleděžlutý olej; [a]D =-73° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) δ 8,25 (bs, 1H, NH); 7,80-7,35 (m, 9H); 3,80 (q, J=7 Hz); 3,21 (s, 3H); 1,55 (d, J=7 Hz, 3H).
S(+)-/V-[2-(3-benzoylfenyl)propionyl]-methansulfonamid:
bleděžlutý olej; [a]D =+67° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (CDClj) δ 8,5 (bs, 1H, NH), 7,9-7,45 (m, 9H), 3,75 (q, J=7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,55 (d, J=7 Hz, 3H).
5(+)-V-[2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionyl]-methansulfonamid: teplota tání 130 až 132 °C; [a]D = +44° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) δ 7,8 (bs, 1H, NH); 7,50-7,30 (m, 5H); 7,05-6,90 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J=7 Hz); 3,20 (s, 3H); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
7?(-)-jV-[2-(3-fluor-Á—bifenylyl)propionyl]-methansulfonamid:
-10CZ 296434 B6 teplota tání 106 až 108 °C; [a]D = -42° (C = 1; CHjOH); 'Η-NMR (CDC13) δ 7,9 (bs, 1H, NH);
7,50-7,30 (m, 5H); 7,10-6,95 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J=7 Hz); 3,20 (s, 3H); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
Příklad 3
Á(-)-jV-methyl-?/-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-methansulfonamid λ-acylsulfonamidy jsou dostatečně kyselé látky, aby poskytly podle dále popisovaného způsobu po reakci s diazoalkany TV-acyl-A-alkylsulfonamidy.
Roztok R(-)-N-meťhyl-N-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-meťhansulfonamidu (0,3 g, 0,001 mol) v suchém ethyletheru, ochlazený na ledové lázni (T = 4 °C) byl přikapáván k 0,67N roztoku diazomethanu v ethyletheru, až do přetrvávající žluté barvy, nadbytek diazomethanu byl rozložen přídavkem několika kapek ledové kyseliny octové do chladného roztoku. Roztok byl ponechán 15 stát při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl znovu rozpuštěn v toluenu a odpařen ve vakuu pro odstranění stop kyseliny octové. Olejovitý zbytek byl čištěn chromatografíí na koloně (n-hexan/CH2Cl2 7:3) za získání Á(-)-A-methyl-7V-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]methansulfonamidu (0,24 g, 0,00076 mol), jako bezbarvého oleje. [oc]d = -60° (c = 1; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) δ 7,2-7,09 (m, 4H); 4,15 (;, 1H, J=8 Hz); 3,2 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, 20 J=7 Hz); 1,75 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, J=8 Hz); 0,95 (d, 6H, J-7 Hz).
Stejná sloučenina může být připravena s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 a ekvimolámích množství TV-methylmethansulfonamidu namísto methansulfonamidu.
Příklad 4
Á(-)-A-[2-([3-(^-hydroxy-^-fenyl)methyl]-fenyl)propionyl]-methansulfonamid
Roztok 0,5 g W-(R-(-)-2-(3-benzoylfenyl)propionyl])-methansulfonamidu v ethanolu, ke kte30 rému bylo přidáno 0,05 ml triethylaminu a katalytické množství 5% Pd/C, byl udržován v atmosféře H2, až do dosažení absorpce 1 molámího ekvivalentu plynu. Katalyzátor byl odfiltrován přes celit a eluát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylether a 5% vodný roztok NaH2PO4 a organická fáze poskytla 0,4 g 7?(-)-N-[2-([3-^-hydroxy-^-fenyl)methyl]-fenyl)propionylj-methansulfonamid.
Příklad 5
7?(-)-N-2-[3-benzylfenyl)propionyl]-methansulfonainid
K roztoku 0,5 g Á(-)-2-[3-benzoylfenyl)propionyl])-methansulfonamidu v ethanolu bylo přidáno 0,05 ml triethylaminu a katalytické množství 5% Pd/C a roztok byl udržován v atmosféře H2, až do dosažení absorpce alespoň dvou molámích ekvivalentů plynu. Katalyzátor byl odfiltrován přes celit a eluát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylether a 5% vodný roztok NaH2PO4 a organická fáze poskytla 0,4 g 7?(-)-2-[3-(benzylfenyl)-propionyl]-methansulfon45 amidu.
Příklad 6 (±)-/'/-2-[(5'-benzoyl-2'-acetoxyfenyl)-propionyl]-methansulfonamid
K roztoku 6 g (±)-4-acetoxy-3-(l-methyl-2'-propen-l-yl)-benzofenonu vCH2Cl2 (125 ml), do kterého byl přidán stejný objem H2O, byly postupně přidány za silného míchání: ledová kyselina octová (12 ml), Aliquat 336 (0,37 g) a po malých částečkách manganistan draselný do celkového množství 9,5 g (0,060 mol). Směs byla udržována za míchání 20 h při pokojové teplotě, až
-11 CZ 296434 B6 do úplného vymizení výchozího produktu. Reakční směs byla odbarvena přidáním vodného roztoku disiřičitanu sodného (7,2 g vH2O, 15 ml), dále byl přidán CH2C12 (10 ml), a potom byly fáze odděleny. Organická fáze byla promyta roztokem soli (2 x 25 ml) a sušena nad Na2SO4, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání 6,2 g kyseliny (±)-2-(5'-benzoyl-2'-acetoxyfenyl)-propionové jako olejovité hmoty, s dobrou čistotou. HPLC H2O/CH3CN t = 0 60 : 40, t= 120:100, t= 15 0:100. BondapakC18 20 cm, I = 254nm, rt = 5,5min). TCL (CH2C12/CH3OH 9:1) Rf=0,2; 'H-NMR (CDC13 δ 7,95 (s, 1H); 7,85 (dd, 2H, J'=7 Hz); 7,75 (dd, 1H, J'=7 Hz); 7,6 (m, 1H); 7,45 (7, 2H, J=7 Hz); 7,25 (s, 1H); 3,9 (q, 1H, 8 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,5 (d, 3H, J=8 Hz).
Použitím této sloučeniny ve způsobu podle příkladu 1 byl získán (+)7V-2-[(5'-benzoyl-2'-acetoxyfenyl)-propionyl]-methansulfonamid.
Příklad 7
Sůl R(-)-2V-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]methansulfoamidu s L(±)-lysinem
Roztok L(+)-lysinu (129 mg; 0,88 mmol) ve vodě (1,3 ml) byl přidán k roztoku 7?(-)-7V-[2-(4— izobutylfenyljmethansulfonamidu (250 mg; 0,88 mmol) v 1 ml methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbylá hmota byla vložena do ethyletheru (5 ml) a byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Krystalická, vysoce hydroskopický materiál, který se oddělil z roztoku, byl oddělen rychlou filtrací v atmosféře dusíku, promyt na filtru bezvodým ethyletherem a sušen ve vakuu při 50 °C 2 h, za získání 360 mg soli Á(-)-yV-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]methansulfonamidové s L(+)-lysinem, jako bleděžlutého prášku. [a]D = -17,3° (c= 1,15; CH3OH); 'H-NMR (D2O): δ 7,30 (dd, 4H, J=8 Hz), 3,77 (t, 1H, J=7 Hz), 3,65 (q, 1H, J=7 Hz), 3,05 (m, 5H), 2,52 (d, 2H, >7 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,40 (d, 3H, J=7 Hz), 0,90 (6H, d, J=7 Hz).
Příklad 8
7?(-)-2-[(4'-izobutyl)fenyl]propionamid
S použitím postupu popsaného v příkladu 1 až 28% vodného roztoku NH4OH namísto sulfonamidového aniontu, byly podle postupu popisovaného na tomto místě připraveny amidy kyselin vzorce 2. Roztok 1 g R(-)-2-[4-izobutylfenyl]propinylchloridu v suchém acetonitrilu (1,5 ml) byl přikapáván do 28% roztoku NH4OH (3 ml), ochlazenému na 0 až 5 °C takovou rychlostí, že reakční teplota nepřestoupila +5 °C. Směs byla ponechána míchat 1 h při pokojové teplotě, rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku za získání zbytku, který byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml). Roztok byl ochlazen na 0 až 4 °C pro oddělení bílé krystalické sraženiny (1,218 g; 5,93 mmol) 7?(-)-2-[(4-izobutyl)fenyl]propionamidu, který byl odfiltrován a sušen ve vakuu. Teplota tání 125 až 127 °C; [oc]D =-28° (c = 1; CH3OH); ‘H-NMR (CDC13) δ 7,2-7,05 (m, 4H); 5,25 (bs, 2H, NHj), 3,6 (q, J=8 Hz, JH), 2,5 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,55 (d, >8 Hz, 3H), 0,93 (d,. J=7 Hz, 6H).
Příklad 9
Hydrochlorid f?(-)-7V-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-(2-amino)ethylsulfonarnidu
Podle metody popsané autory Winterbottom, R., a další, J. Am. Chem. Soc., 69,1393-1401 (1947), bylo přidáno 21,4 g anhydridu kyseliny ftalové (0,145 mol) k suspenzi taurinu (17 g, 0,137 mol) a octanu draselného (14,2 g, 0,145 mol) v ledové kyselině octové (48 ml), a směs byla vařena pod zpětným chladičem, zahřívání pokračovalo pro dosažení úplného rozpuštění reakčních složek (2,5 h); po ochlazení na 0 až 5 °C se vytvořila sraženina, která byla oddělena filtrací, promyta ledovou kyselinou octovou a absolutním ethanolem, sušena vzduchem a ve vakuu
-12CZ 296434 B6 (50 °C), za poskytnutí 31,2 g draselné soli kyseliny 2-ftalimidoethansulfonové (teplota tání >300 °C; ‘H-NMR (D2O) d 7,85 (m, 4H), 4,05 (t, 3H, J=8 Hz), 3,25 (t, 2H, J=8 Hz). K suspenzi 5 g soli v benzenu (50 ml), sušené azeotropní destilací, bylo přidáno 2,56 g chloridu fosforečného (0,015 mol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 h. Potom byl přidán druhý alikvot chloridu fosforečného (2,56 g, 0,015 mol). Směs byla vařena pod zpětným chladičem dalších 90 min, potom byla rozpouštědla a činidla odpařena ve vakuu za sníženého tlaku. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem další 1,30 h; ochlazena na pokojovou teplotu a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do 30 g jemně rozetřeného ledu za vytvoření pevné látky (která byla zfiltrována, promyta vodou a sušena) 2-ftalimidoethansulfonylchloridu (3,71 g; teplota tání = 158 až 159 °C).
28% roztok amoniaku (15,5 ml) v acetonitrilu (15 ml) byl přikapáván k roztoku 2-ftalimidoethansulfonylchloridu v acetonitrilu (30 ml), ochlazeného na 0 až 4 °C a směs byla míchána 30 min při 0 až 4 °C, rozpouštědlo bylo odpařeno a ke zbylé hmotě byla přidána horká voda pro oddělení sraženiny 2-ftalimidoethansulfonamidu (0,8 g) (teplota tání = 206 až 209 °C; 'H-NMR (DMSO-D6) δ 7,95 (m, 4H), 7,15 (bs, 2H, NH2), 4,05 (t, 3H, J=8 Hz), 3,35 (t, 2H, J=8 Hz).
0,75 g (0,00295 mol) sloučeniny bylo přidáno v atmosféře inertního plynu k suspenzi tercbutoxidu draselného (0,331 g, 0,00295 mol) vbezvodém THF (7 ml); směs byla míchána 1 h, potom byl přidán roztok 7?(-)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (čerstvě připravený z 0,47 g kyseliny (0,00227 mol) reakcí s thionylchloridem) v bezvodém THF (2 ml). Směs byla udržována za míchání při pokojové teplotě 24 h; pevný zbytek byl odfiltrován, roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze byly promyty vodou (2 x 25 ml) a roztokem soli (25 ml) a sušeny nad Na2SO4 jako obyčejně, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, za poskytnutí olejovitého zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent CH2C12/CH3OH 98:2), za získání transparentního oleje, 0,6 g 7V-[R-(-)-2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-2-ftalimidethansulfonamidu. ‘H-NMR (CDC13) δ 8,05 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (bs, 1H, NH), 4,05 (t, 3H, J=8 Hz), 3,35 (m, 3H), 2,50 (d, 2H, J=7Hz), 1,92 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J=8 Hz), 0,95 (d, 6H, J=7 Hz).
K roztoku sloučeniny (0,5 g, 1,12 mmol) vethanolu (4 ml) byl přidán 85% hydrát hydrazinu (0,4 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, zředění vodou a okyselení 2N kyselinou chlorovodíkovou byl filtrací oddělen ftalelhydrazid. Eluát byl odpařen do sucha za poskytnutí 0,332 g hydrochloridu 7?(-)-?/-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]-(2-amino)ethansulfonamidu, nazývaného také hydrochlorid R(-)-N-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]taurinsulfonamid.
Příklad 10
S použitím způsobu popsaného v příkladu 9 a 7V'-karbobenzyloxytaurinamidu připraveného podle H. Mcllwain, J. Chem. Soc., 75, 1941 a chloridu kyseliny 2-arylpropionové, zvolené ze skupiny kyseliny 7?(-)-2-(3-benzoylfenyl)propionové, R(-)-2-(3-fenoxyfenyl)propionové, 7?(-)-2[4-(l-oxo-2-izoindolinyl)-fenyl]propionové, 2-(5-benzoylthien-2-yl)-propionové, 2-(4-thienoylfenyl)-propionové a 7?(-)-2-(4-izobutylfenyl)-propionové, byly získány následující sloučeniny:
Á(-)-N-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyammo)-ethansulfonamid; Á(-)-7V-[2-(3-fenoxyfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyamino)-ethansulfonamid;
7?(-)-;V-[2-(4-(l-oxo-2-izoindolinyl)-fenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyammo)-ethansulfonamid;
AZ-[2-(5-benzoylthien-2-yl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyamino)-ethansulfonamid; A-{2-[4-(2-thienoylfenyl)]-propionyů}-(2-karbobenzyloxyamino)-ethansulfonamid;
-13CZ 296434 B6 /?(-)-7V-2-[(4-izobutylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxyamino)~ethansulfonamid.
Příklad 11
Suspenze 2 g J?(-)-7V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloxy)-ethansulfonaniidu a 0,1 g paladiové černi ve směsi vody (20 ml), methanolu (20 ml) a kyseliny octové (6 ml) byla míchána v atmosféře vodíku; vývoj oxidu uhličitého ustal během 1/2 h. Suspenze byla zfiltrována pro odstranění Pd, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl udržován ve vakuu v přítomnosti NaOH. Roztok tohoto zbytku v malém množství ethanolu (5 ml) byl smísen s roztokem nasyceným HC1 v ethanolu pro oddělení hydrochloridu R(-)-A/-[2-(4--izobutylfenyl)propionyl]-(2-amino)ethansulfonamidu, který byl oddělen filtrací.
S použitím karbobenzyloxytaurinimidu z příkladu 10 ve stejném postupu byly získány následující sloučeniny ve formě hydrochloridů:
Á(-)“-jV-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
R(-)-/V-[2-(3-fenoxyfenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
Á(-)-/V-[2-(4-(l-oxo-2-izoindolinyl)-fenyl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid; jV-[2-(5-benzoylthien-2-yl)-propionyl]-(2-amino)-ethansulfonamid;
2V-{2-[4-(2-thienoylfenyl)]-propionyl}-(2-amino)-ethansulfonamid;
Příklad 12
S použitím sulfonamidu zvoleného ze skupiny cyklohexylsulfonamid, hexyl- dodecyl- nebo hexadecylsulfonamid, p-kyanofenylmethansulfonamid, 3-kyano-l-propansulfonamid, 2-methoxyethansulfonamid, 3,6-dioxaheptylsulfonamid, 3,6-dioxaoktylsulfonamid, 3,6,9-trioxadecylsulfonamid, 3,6,9-trioxaundecylsulfonamid při způsobu popsaném v příkladu 1 byly získány následující sloučeniny:
J?(-)-jV-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-cyklohexylsulfonamid;
R(-)-?/-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-hexylsulfonamid;
R(-)-A/-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-dodecylsulfonamid;
7?(-)-A!-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-hexadecylsulfonamid;
J?(-)-7\/-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl-p-kyanofenylmethansulfonamid; 7?(-)-A'-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3-kyano-l-propansulfonamid;
R(-)-JV-[2-(4—izobutylfenyl)-propionyl]-2-methoxyethansulfonamid; 7?(-)-/V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6-dioxaheptylsulfonamid;
Á(-)-/V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6-dioxaoktylsuIfonamid;
R(-)-/V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6,9-trioxadecylsulfonamid;
R(-)-2V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3,6,9-trioxaundecylsulfonamid;
V případě potřeby, jestliže byl roztok jednoho z kyanosulfonamidů zvolených ze skupiny Á(-)-Ař-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-p-kyanofenylmethansulfonamid a R(-)-/V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-3-kyano-l-propansulfonamid hydrogenován v ethanolu s obsahem plynného HC1 v přítomnosti oxidu platiny, byly získány hydrochloridy následujících sulfonamidů:
-14CZ 296434 B6
7?(-)-7V-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-/>-aminomethylfenylmethansulfonamid;
7ř(-)-7V-[2-(4—izobutylfenyl)-propionyl]-4-amino-l-butansulfonaniid.
Příklad 13
S použitím způsobu popsaného v příkladu 1 a sulfonamidu zvoleného ze skupiny 2-dimethylaminoethylsulfonamid, 2-(piperidin-l-yl)-ethylsulfonamid a 2-(morfolin-4-yl)-ethylsulfonamid byly získány následující látky:
R(-)-77-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-dimethylaminoethylsulfonamid;
Á(-)~yV-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-(piperidin-l-yl)-ethylsulfonamid; 7?(-)-#-[2-(4-izobutylfenyl)-propionyl]-2-(morfolin-4-yl)-ethylsulfonamid.
Příklad 14
S použitím Á(-)-yV-[2-(3-benzoylfenyl)propionylchloridu a sulfonamidu zvoleného ze skupiny trifluormethylsulfonamid, o-totylsulfonamid, 3-pyridylsulfonamid a 4-pyridylethansulfonamid a postupu popsaného v příkladu 1 byly získány následující sloučeniny:
7?(-)-jV-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-trifluormethylsulfonamid;
A(-)-jV-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-o-tolylsulfonamid;
7?(-)-2V-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-(3-pyridyl)-sulfonamid; 7?(-)-?/-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-2(4-pyridyl)ethansulfonamid.
Příklad 15
K roztoku 0,35 g 7?(-)-77-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-trifluormethylsulfonamidu v 5 ml pyridinu bylo přidáno 0,11 g hydrochloridu hydroxylaminu. Směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě 12 h, potom byl roztok přikapávándo 40 ml 2H H2SO4. Utvořená sraženina byla extrahována ethylacetátem (3x8 ml). Organické fáze byly spojeny, promyty vodou až do neutrálního pH, sušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha za poskytnutí 0,36 g Á(-)-(Z,£)-~;V-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-trifluonnethylsulfonamidoximu.
Použitím -/?(-)-jV-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-methansulfonamidu, při výše popsaném postupu byl získán 7?(-)-(Z,£)-AC-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]--methansulfonamidoxim.
Příklad 16
7? (-)-2-(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2' '-7V-nikotinoylamino)ethansulfonamid
Roztok kyseliny nikotinové (0,565 g; 4,6 mmol) v thionylchloridu (3,07 ml; 42,3 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem 3 h a ochlazen na teplotu laboratoře, za získání, po usušení ve vakuu, nikotinoylchloridu jako bleděžluté pevné látky (0,65 g). Směs získaného nikotioylchloridu (0,64 g; 4,52 mmol) v ΛζΝ-dimethylformamidu (DMF, 1 ml) byla přikapávána k roztoku Á(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-amino)ethansulfonamidu (0,6 g; 1,92 mmol) a triethylaminu (1 ml) v DMF (10 ml). Získaná směs byla míchána 24 h při teplotě laboratoře. DMF byl odpařen ve vakuu; surový zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (eluent: CHC13/CH3OH/cyklohexan/NH4OH 60:14:24:2) za získání 7?(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-/V-nikotinoylamino)ethansulfonamidu, [a]D =-10,7° (C = 0,15; EiOH); jako bezbarvého oleje (0,56 g;
-15CZ 296434 B6
1,34 mmol), molekulová hmotnost = 417,53, MS = m/z 418,5 (ES)1; TLC (CHC13/CH3OH/cyklohexan/NH4OH 60:14:24:2) Rf = 0,4 'H-NMR (CD3OD) δ ppm 9,2-9,0 (bs, 1H, NH); 8,7-8,5 (bs, 1H, NH); 8,4 (d, 1H, J=8 Hz); 7,9 (m, 1H); 7,5-7,4 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8 Hz); 3,8-3,5 (m, 5H); 2,5 (d, 2H, J=7 Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 0,9 (d, 6H, J=7 Hz).
S použitím kyseliny izonikotinové a kyselin pikolonových namísto kyseliny nikotinové, při výše popsaném postupu, byla získána jedna z následujících látek:
2?(—y~2—(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2' '-V-izonikotinoylamino)ethansulfonamid;
7?(—)-2-(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2' '-7V-pikolinoylamino)ethansulfonamidu.
Příklad 17
7? (-)-2-(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2' '-V-karboxykarbonylamino)ethansulfonamid
Roztok ethylchloroxoacetátu (0,62 g; 4,52 mmol) vDMF (1 ml) byl přikapáván k míchanému roztoku 7?(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-amino)ethansulfonamidu (0,6 g; 1,92 mmol) a triethylaminu (1 ml) vDMF (10 ml). Získaná směs byla míchána 24 h při teplotě laboratoře. DMF byl odpařen ve vakuu; surový zbytek byl zředěn vodou a extrahován diethyletherem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 15 ml) a roztokem soli (20 ml), sušeny na Na2SO4 a odpařeny ve vakuu, za získání J?(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-7Vethyloxalylamino)ethansulfonamidu jako bezbarvého oleje (0,51 g; 1,25 mmol).
K roztoku výše uvedeného R(-)-2-(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2-V-ethyloxalylamino)ethansulfonamidu (0,5 g; 1,22 mmol) v dioxanu (1,55 ml) byl přidán IN NaOH (1,55 ml) a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Dioxan byl odstraněn ve vakuu, vodný zbytek byl zředěn vodou; byla přidána 4N H2SO4 na pH = 2; vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (4 x 15 ml); spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 15 ml)a roztokem soli (15 ml), sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu za získání 7?(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-yVkarboxykarbonylamino)ethansulfonamidu jako bezbarvého oleje (0,426 g; 1,1 mmol); TLC (CHC13/CH3OH/H2O 65:25:4) Rf = 0,5; [a]D = -60° (c = 1; CH3OH);
'H-NMR (CD3OD) δ ppm 10,55-10,0 (bs, 1H, COOH); 7,25 (d, 2H, J=8 Hz); 7,05 (d, 2H, J=8 Hz); 3,8-3,5 (m, 5H); 2,5 (d, 2H, J=7Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7 Hz).
Příklad 18
7?(-)-2-(4 '-izobutyl)fenylpropionyl-(2' '-V-benzoyloxykarbonylammo)ethansulfonamid
Taurin (1 g; 8 mmol) byl rozpuštěn v 2NNaOH (4,3 ml) a po ochlazení v lázni led/voda byly současně přikapávány 4N NaOH (2,14 ml) a roztok benzoyloxykarbonylchloridu (3,27 ml; 8 mmol) v toluenu. Po ukončení přidávání byly směs ponechána míchat při teplotě 0 až 5 °C 1 h. Reakce byla ukončena přidáním diethyletheru. Směs byla zbavena báze a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán 37% HC1 na pH 2. Okyselená fáze byla extrahována ethylacetátem (3x10 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (2x 15 ml) a roztokem soli), sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu za získání kyseliny 2-(N-benzoyloxykarbonylamino)ethansulfonové jako surového produktu, který byl čištěn rozetřením v diethyletheru za poskytnutí surového produktu jako bílé pevné látky (1,46 g; 5,64 mmol, výtěžek = 70,5 %).
-16CZ 296434 B6
Kyselina 2-(N-benzoyloxykarbonylamino)ethansulfonová (0,6 g; 2,31 mmol) byla suspendována v suchém toluenu (6 ml) a bylo přidáno PC15 (0,65 g; 3,11 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 h, až do úplného rozpuštění činidel. Po ochlazení na teplotu laboratoře bylo rozpuštěno odpařeno ve vakuu, za získání surového 2-(yV-benzoyloxykarbonylammo)-ethansulfonylchloridu, který měl dostatečnou čistotu pro další krok.
Surový 2-(N-benzoyloxykarbonylamino)-ethansulfonylchlorid byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml). Získaný roztok byl ochlazen v lázni led/voda a byl po kapkách přidán roztok 1:1 28% NH4OH (5 ml) a acetonitrilu (5 ml). Po 30 min míchání byla rozpouštědla odpařena ve vakuu a surový zbytek byl rekrystalizován s ethanolem za poskytnutí 2-(N-benzoyloxykarbonyl amino)ethansulfonamidu jako bílého prášku (0,51 g; 1,96 mml).
R(-)-ibuprofen (0,32 g; 1,55 mmol) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (7,5 ml) a byly přidány A/TV-dimethylaminopyridin (0,19 g; 1,55 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (0,32; 1,7 mmol). Získaná směs byla ponechána míchat 30 min. Potom byl přidán 2-(AM>enzoyloxykarbonylamino)ethansulfonamid (0,4 g; 1,55 mmol) a směs byla ponechána míchat přes noc. Vysrážená ΛζΑΓ-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu za poskytnutí surového zbytku, který byl zředěn acetonitrilem; druhý získaný podíl A/jV-dicyklohexylmočoviny byl odfiltrován a filtrát, po odpaření rozpouštědla, byl zředěn dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 2N HC1 (2x10 ml), roztokem soli (15 ml), sušena na Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání R(-)-2-(4'-izobutyl)fenylpropionyl-(2-?/-benzoyloxykarbamoylamino)ethansulfonamidu jako bílého prášku (0,44 g; 0,98 mmol); teplota tání - 107 až 109 °C; TLC (CH2C12/CH3OH 98:2) Rf = 0,2; [<x]D = -47,4° (c = 1; EtOH) ‘H-NMR (CDC13) δ ppm 7,45-7,30 (m, 5H); 7,25-7,05 (m, 5H, NH); 5,4-5,3 (bs, 1H, NH); 5,1 (s, 2H); 3,75-3,5 (m, 5H); 2,45 (d, 2H, J=7 Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,5 (d, 3H, >7 Hz); 0,9 (d, 6H, J=7 Hz).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Sloučeniny obecného vzorce 1 (1)
R je přímá nebo rozvětvená skupina Ci-Ce-alkyl, trifluormethyl, cyklohexyl, o-tolyl, 3-pyridyl, 2-pyridylethyl, p-kyanofenylmethyl, p-aminofenylmethyl, 3-kyano-l-propyl, 4-aminobutyl, skupina alkoxyethylen CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)[m—, kde n; je nula nebo 1 a m, je celé číslo od 1 do 3, nebo skupina PiP2N-CH2CH2-, ve které P] a P2 jsou nezávisle H, Ci-C3-alkyl, benzyloxykarbonyl, α-, β- nebo y-pyridokarbonyl, karboxykarbonyl nebo karbalkoxykarbonyl, nebo Pi a P2, jestliže jsou spojeny s atomem N, na který jsou nevázány, tvoří zbytek ftalimido, piperidino a morfolino;
R' je H nebo přímý nebo rozvětvený C!-C3-alkyl; a jejich soli se silnými a středně silnými bázemi.
-17CZ 296434 B6 ίο
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R' je atom vodíku.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je zvolena ze skupiny 4-izobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 5-benzoyl-2-acetoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 5-benzoylthien-2-yl, 4-thienoylfenyl, l-oxo-2-izoindolinylfenyl, 3-chlor—4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)fenyl, methoxyethannaftyl, 1-hydroxyfenyl nebo zbytek vzorce kde A je benzyl, benzoyl nebo benzoyloxim, 1-hydroxy-l-fenylmethyl, B je atom vodíku, skupina hydroxy, Ci-C3-acyloxy nebo amino.
4. Sloučeniny podle některého z výše uvedených nároků, kde asymetrický uhlík substituovaný skupinou methyl má absolutní konfiguraci R.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 7?(-)-7V-2-~[(4-izobutylfenyl)propionyl]-methansulfonamid a jeho sůl s L(+)-lysmem.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je T?(-)-7V-2-[3-(benzoylíenyl)propionyl]-methansulfonamid.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako farmaceutický prostředek.
8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku s inhibiční aktivitou na chemotaxi a degranulaci neutrofilů indukované interleukinem-8.
9. Použití podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení lupénky, revmatoidní artritidy, ulcerativní kolitidy, akutní respirační nedostatečnosti, idiopatické fibrózy a glomerulonefritidy.
10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde sloučeninou je 7?(-)-2V-2-[(4—izobutylfenyljpropionyl]methansulfonamid nebo jeho sůl s L(+)-lysinem.
11. Farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6, spolu s vhodným nosičem.
12. 7?(-)-2-[(4—izobutyl)fenyl]propionamid pro použití jako inhibitor chemotaxe a degranulace neutrofilů indukovaných interleukinem-8.
13. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se v inertním rozpouštědle provede reakce ekvimolámích množství kyseliny vzorce 2
OH (2)
-18CZ 296434 B6 kde R2' má stejné významy jako skupina R2 definovaná v nároku 1, nebo je skupina, která může být převedena na skupinu R2 odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin, s ekvimolámími množstvími sulfonamidu vzorce 3:
O o v/ (3)
5 kde R a R' mají významy definované v nároku 1, v přítomnosti kondenzačního činidla.
14. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se provede reakce sulfonamidového aniontu vzorce 3':
(3’)
10 kde R a R' jsou jak definováno v nároku 1, v inertním rozpouštědle, s chloridy kyselin vzorce 2:
CH, kde R2' má stejné významy jako bylo definováno v předcházejícím nároku.
CZ20011441A 1998-10-23 1999-10-14 N-(2-arylpropionyl)sulfonamidy a farmaceutický prostredek CZ296434B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002280A IT1303249B1 (it) 1998-10-23 1998-10-23 Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011441A3 CZ20011441A3 (cs) 2001-10-17
CZ296434B6 true CZ296434B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=11380926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011441A CZ296434B6 (cs) 1998-10-23 1999-10-14 N-(2-arylpropionyl)sulfonamidy a farmaceutický prostredek

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6887903B1 (cs)
EP (1) EP1123276B1 (cs)
JP (1) JP4194761B2 (cs)
KR (1) KR100484370B1 (cs)
CN (2) CN100368394C (cs)
AT (1) ATE230723T1 (cs)
AU (1) AU769850B2 (cs)
BR (1) BRPI9914741B8 (cs)
CA (1) CA2347752C (cs)
CZ (1) CZ296434B6 (cs)
DE (1) DE69904852T2 (cs)
DK (1) DK1123276T3 (cs)
EE (1) EE04912B1 (cs)
ES (1) ES2190264T3 (cs)
HK (1) HK1041255B (cs)
HU (1) HU225107B1 (cs)
IL (1) IL142496A0 (cs)
IT (1) IT1303249B1 (cs)
NO (1) NO327537B1 (cs)
NZ (2) NZ511077A (cs)
PL (1) PL212210B1 (cs)
PT (1) PT1123276E (cs)
RU (1) RU2255084C2 (cs)
SK (1) SK286372B6 (cs)
TR (1) TR200101124T2 (cs)
WO (1) WO2000024710A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010206A1 (it) * 2001-02-02 2002-08-02 Dompe Spa Uso della metansolfonammide di (r)-ibuprofene e dei suoi sali non tossici per la preparazione di medicamenti per il trattamento e la prevenz
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
DK1581474T3 (da) * 2002-12-10 2008-12-08 Dompe Spa Chirale arylketoner i behandlingen af neutrofilt afhængige inflammatoriske sygdomme
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
ATE444286T1 (de) 2004-03-23 2009-10-15 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
PT1579859E (pt) * 2004-03-25 2007-03-30 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Utilização de n-(2-aril-propionil)-sulfonamidas pata o tratamento de lesões da medula espinal
NZ555502A (en) 2004-12-15 2010-12-24 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE433438T1 (de) * 2005-01-25 2009-06-15 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Metaboliten aus 2-arylpropionsäure-derivaten und pharmazeutische zusammensetzungen damit
RU2458051C2 (ru) * 2005-11-24 2012-08-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции
WO2010009212A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Schering Corporation Niacin derivatives useful to treat metabolic syndromes
EP2166006A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2308485A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Sulfonamides for the prevention of diabetes
EP2308484A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159652B (zh) * 2011-12-19 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院 亚磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159649B (zh) * 2011-12-19 2016-03-09 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103172547B (zh) * 2011-12-20 2016-10-12 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺衍生物的制备及其应用
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2017121838A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Il-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
US11291641B2 (en) 2016-10-03 2022-04-05 The Children's Medical Center Corporation Prevention and treatment of diabetic nephropathy
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
EP3409277A1 (en) 2017-05-30 2018-12-05 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections
EP3476390A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-01 Dompé farmaceutici S.p.A. Il-8 inhibitors for use in the treatment of sarcomas
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
EP3868369A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of cancer-related fatigue
EP3868368A1 (en) 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof
EP3884932A1 (en) 2020-03-26 2021-09-29 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP4008325A1 (en) 2020-12-02 2022-06-08 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
EP4125848A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Dompe' Farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of covid-19
IL302553A (en) * 2020-11-05 2023-07-01 Icahn School Med Mount Sinai Cxcr1/cxcr2 inhibitors for use in treating myelofibrosis
EP4052702A1 (en) 2021-03-04 2022-09-07 Dompé farmaceutici S.p.a. Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures
EP4397305A1 (en) 2023-01-05 2024-07-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid
EP4563594A1 (en) 2023-11-28 2025-06-04 Dompe' Farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of tumors with low stromal cav1 levels
EP4678171A1 (en) 2024-07-10 2026-01-14 Dompé farmaceutici SpA Systemically-administered cxcl8 inhibitors for use in the prevention or treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid
EP4686469A1 (en) 2024-07-31 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of diabetes-associated comorbidities
EP4686472A1 (en) 2024-08-02 2026-02-04 Dompé farmaceutici SpA Cxcl8 inhibitors for use in the treatment of ocular graft-versus-host disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082707A (en) * 1973-01-08 1978-04-04 Societa Italo-Britannica L. Manetti-H. Roberts & Co. 2-(4-isobutylphenyl)-propiohydroxamic acid and a procedure for its preparation
JPS53111030A (en) * 1977-02-08 1978-09-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivatives
US4786316A (en) * 1984-07-13 1988-11-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal ortho-sulfamoyl sulfonamides
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
WO1992018641A1 (en) * 1991-04-10 1992-10-29 The Trustees Of Boston University Interleukin-8 receptors and related molecules and methods
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
CN1192140A (zh) * 1995-08-04 1998-09-02 沃尼尔·朗伯公司 氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制备降低脂蛋白水平的药物中的用途
DE69634822T2 (de) * 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
EP1019035A4 (en) * 1996-08-21 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
PT1270565E (pt) * 1997-01-29 2004-09-30 Pfizer Furano-2-sulfonamida 4-substituida e sua utilizacao na preparacao de derivados de sulfonilureia

Also Published As

Publication number Publication date
DK1123276T3 (da) 2003-04-28
BRPI9914741B1 (pt) 2012-11-27
HK1041255A1 (zh) 2002-07-05
ITMI982280A0 (it) 1998-10-23
CZ20011441A3 (cs) 2001-10-17
RU2255084C2 (ru) 2005-06-27
JP4194761B2 (ja) 2008-12-10
EP1123276B1 (en) 2003-01-08
JP2002528434A (ja) 2002-09-03
US6887903B1 (en) 2005-05-03
EE04912B1 (et) 2007-10-15
KR100484370B1 (ko) 2005-04-22
SK5382001A3 (en) 2001-12-03
IL142496A0 (en) 2002-03-10
BRPI9914741B8 (pt) 2021-07-06
KR20010086435A (ko) 2001-09-12
US20030216392A1 (en) 2003-11-20
HUP0103793A2 (hu) 2002-03-28
CN100368394C (zh) 2008-02-13
EP1123276A1 (en) 2001-08-16
US6881755B2 (en) 2005-04-19
TR200101124T2 (tr) 2001-10-22
NO20012000L (no) 2001-06-20
PL347947A1 (en) 2002-04-22
PL212210B1 (pl) 2012-08-31
CA2347752C (en) 2009-12-22
HK1041255B (zh) 2008-07-18
ITMI982280A1 (it) 2000-04-23
ATE230723T1 (de) 2003-01-15
NZ511077A (en) 2003-08-29
HU225107B1 (en) 2006-06-28
SK286372B6 (sk) 2008-08-05
AU769850B2 (en) 2004-02-05
NO327537B1 (no) 2009-08-03
WO2000024710A1 (en) 2000-05-04
HUP0103793A3 (en) 2003-09-29
CN1615833A (zh) 2005-05-18
PT1123276E (pt) 2003-04-30
CN1324344A (zh) 2001-11-28
CA2347752A1 (en) 2000-05-04
AU1037500A (en) 2000-05-15
DE69904852D1 (de) 2003-02-13
NO20012000D0 (no) 2001-04-23
IT1303249B1 (it) 2000-11-06
NZ525084A (en) 2004-08-27
BRPI9914741A (pt) 2001-07-03
DE69904852T2 (de) 2003-11-13
ES2190264T3 (es) 2003-07-16
EE200100233A (et) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296434B6 (cs) N-(2-arylpropionyl)sulfonamidy a farmaceutický prostredek
JP4405801B2 (ja) Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの４級アンモニウム塩及びそれらを含有する医薬組成物
CZ302945B6 (cs) (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem
BRPI0207664B1 (pt) Omega-aminoalkylamides of (R) -2-aryl-propionic acids as inhibitors of polymorphonuclear and mononuclear cell chemotaxis, their preparation process, and pharmaceutical composition
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
JP5100394B2 (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH06509076A (ja) ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造および使用
JPH0592948A (ja) プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
AU2003259648B2 (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them
JP4795242B2 (ja) アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物
MXPA01003987A (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them
CH LSAAAAAA i
HK1075016A (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191014