JPH05942A - トラネキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 蛋白分解酵素阻害活性を付与した物質、およ
びこれを有効成分とする抗潰瘍剤をはじめとする医薬品
として有用な物質を提供する。 【構成】 下記化１ 【化１】 （式中、ＸはＳ、ＮＨを表し、Ｒ¹ ，Ｒ ²，Ｒ³は同一
または異なってＨ、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）あるいは置換基
を有してもよい炭素数１〜５のアルキル基、アリール
基、アラルキル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）
で示されるトラネキサム酸誘導体またはその薬学的に許
容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なトラネキサム酸
誘導体に関し、さらに詳しくは、蛋白分解酵素阻害活性
を持つトラネキサム酸誘導体またはその薬学的に使用で
きる塩およびこれを有効成分として含有する酵素阻害剤
ならびに抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体内には数多くの酵素が存在してお
り、様々な疾患との関連が知られている。例えば、プラ
スミン、カリクレイン等の蛋白分解酵素も例外ではな
く、何らかの理由によって異常に活性化されると、種々
の疾患を誘発することが知られている。例えば、血液中
にプラスミンが多量に存在すると出血性疾患を生じる。
また、プラスミンは胃潰瘍の発生あるいは進行に関与す
ることが知られている〔日本消化器病学会大会講演要旨
集 １９８８ Ｐ２０９４，Japan. J.Pharmacol. ５
０，７２（１９８９）〕。したがって、これらの蛋白分
解酵素を阻害する活性を有する物質は、様々な疾患の治
療薬として有用であり、従来よりその開発が検討されて
きた。例えば、抗プラスミン物質は、止血剤、抗潰瘍
剤、抗炎症剤として有用であり、また、抗カリクレイン
物質は抗潰瘍剤などとして有用である。

【０００３】本発明の化合物に比較的構造の近い物質と
しては、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ア
ミドが知られている（特開平２−２５４１７号）。しか
し、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
は抗プラスミン活性を有しているものの、その抗潰瘍活
性は十分なものではない。

【０００４】一方、抗潰瘍剤としては、数多くの薬剤が
知られ、かつ、販売されている。例えば、防御型抗潰瘍
剤の塩酸セトラキサートや胃酸分泌抑制作用を持つＨ２
受容体拮抗薬であるシメチジンが代表例として挙げられ
る。

【０００５】しかし、塩酸セトラキサートの抗潰瘍活性
は、特に慢性潰瘍に対して必ずしも満足するものではな
いため、主にシメチジンなどの胃酸分泌抑制剤との併用
療法が必要となる。また、シメチジンは強力な胃酸分泌
抑制作用を有しており、潰瘍の治癒率も上昇を可能にし
たが、抗男性ホルモン作用、無顆粒球症などの副作用が
認められ、さらに、潰瘍の再発、慢性化、抵抗性潰瘍の
発生といった問題もある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の問題点を解決して、蛋白分解酵素阻害活性を付与
した物質、およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤をはじ
めとする医薬品として有用な物質を提供せんとするもの
である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、新規のトラネキ
サム酸誘導体が優れた蛋白分解酵素阻害活性および強力
な抗潰瘍活性を有することを見いだし、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、前記化１で示される
トラネキサム酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩
を有効成分として含有する酵素阻害剤および抗潰瘍剤で
ある。

【０００８】上記の薬学的に許容し得る塩基性部分の塩
として、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩などの無
機酸塩、また、コハク酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、
トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることがで
き、さらに、酸性基部分の塩としては、例えば、アンモ
ニウム、ナトリウム、カリウムなどの無機塩や、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩を挙げることができ
る。

【０００９】化１で示される新規トラネキサム酸誘導体
にはシス−トランス異性体が含まれるが、トランス体が
特に好ましい。化１におけるＲ¹ ，Ｒ ²およびＲ ³とし
ては、水素原子、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）基の他に、例え
ば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル
基などのような炭素数１から５までのアルキル基、例え
ば、フェニル基、ナフチル基、トリル基などのようなア
リール基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ｐ−メ
チルベンジル基などのようなアルキル部分の炭素数１か
ら５までのアラルキル基などが挙げられる。この場合、
アルキル基、アリール基、アラルキル基は官能基を有し
てもよく、官能基としては、一置換から三置換までの、
例えば、フッ素基、塩素基、臭素基などのようなハロゲ
ン基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ
シ基などのような炭素数１から５までのアルコキシ基、
カルボキシル基、例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などの
ような炭素数１から５までのアルコキシカルボニル基、
ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、
アミノカルボニル基などが挙げられる。化１で示される
本発明化合物は、下記化２

【００１０】

【化２】 （式中、Ｒ ²，Ｒ ³は前述と同意味を表す。）で示され
るアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反
応性誘導体に、下記化３

【００１１】

【化３】 （式中、Ｘ，Ｒ¹ ，ｎは前述と同意味を表す。）で示さ
れる化合物を縮合反応させることによって製造される。

【００１２】前記化２のアミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸クロリ
ド、酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物、混合酸無水物、
ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニ
ルエステルなどの活性エステルが挙げられる。

【００１３】目的とするトラネキサム酸誘導体のＲ² お
よびＲ³ がＨの場合は、アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸のアミノ基は、通常一級アミノ基に使用される
ウレタン型、アミド型などの保護基、特に好ましくは水
素添加によって容易に脱保護できるベンジロキシカルボ
ニル基、あるいは酸分解によって容易に脱保護できるte
rt−ブトキシカルボニル基で保護した後に、前記化３の
化合物と縮合反応させ、さらに、脱保護して前記化１の
トラネキサム酸誘導体を製造することが、反応選択性お
よび収率の向上のために望ましい。

【００１４】この場合、保護基の導入は、通常用いられ
る方法〔例えば、Greene著「 Protective Groups in Or
ganic Synthesis 」ｐ２１８〜２８７（１９８１年）参
照〕によって、特に好ましくは求核性のない２級あるい
は３級塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、酸ハロゲ
ン化物とアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸を反応
させる方法によって、容易に行うことが可能である。

【００１５】また、目的とするトラネキサム酸誘導体の
Ｒ¹ がＨの場合は、前記化３で示される化合物のＲ¹ を
通常カルボキシル基に使用される保護基、特に好ましく
は水素添加によって容易に脱保護できるベンジル基で保
護し、前記化２の反応性誘導体と縮合反応の後に、脱保
護して前記化１のトラネキサム酸誘導体を製造すること
も可能である。

【００１６】この場合、保護基の導入は、通常用いられ
る方法〔例えば、Greene著「 Protective Groups in Or
ganic Synthesis 」ｐ１５２〜１９２（１９８１年）参
照〕によって、特に好ましくは例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機
塩基の存在下、ハロゲン化物と下記化４

【００１７】

【化４】 （式中、Ｘ，ｎは前述と同意味を表す。）で示される化
合物を反応させる方法によって、容易に行うことが可能
である。

【００１８】縮合反応は、例えば、酸性触媒あるいは
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水
縮合剤によっても行えるが、本発明においては、簡便か
つ高収率で縮合反応を行える前記化２のアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体を用いる方法が
望ましい。反応は不活性な溶媒の存在下実施されるが、
好ましくはベンゼン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンが望
ましい。反応性誘導体を用いる縮合反応においては、反
応の選択性、収率の向上のために、求核性のない２級あ
るいは３級塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行うの
が望ましく、この場合、有機塩基の使用量は、アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸誘導体に対して１〜１０
当量、特に好ましくは１〜３当量である。反応温度は、
例えば−５０〜２００℃、好ましくは副反応を抑制する
ため−３０〜２０℃で行われる。

【００１９】保護されたトラネキサム酸誘導体の脱保護
反応は、通常用いられる方法〔例えば、Greene著「 Pro
tective Groupsin Organic Synthesis 」ｐ１５２〜１
９２あるいはｐ２１８〜２８７（１９８１年）参照〕を
用いて、酸性、アルカリ性化合物によって、あるいは水
素添加によって行われるが、温和な条件で、かつ、常圧
下で脱保護が可能である水素添加または酸分解が望まし
い。水素添加に使用される触媒としては、均一系触媒あ
るいは不均一系触媒を用いることが可能であるが、本発
明においては、簡便かつ高収率で脱保護できる不均一系
触媒、例えば、パラジウム−カーボン、パラジウム−黒
などを用いることが望ましい。また、酸分解に使用され
る酸は、例えば、臭化水素、塩酸、硫酸、硝酸などの無
機酸、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸が挙げられるが、簡便かつ高収
率で脱保護できる臭化水素を用いる方法が望ましい。

【００２０】また、本発明の化合物化１において、式
中、Ｒ¹ がアリールメチル基、すなわち、ベンジル基、
ｐ−メチルベンジル基、ジフェニルメチル基などであ
り、かつつ、Ｒ² あるいはＲ³ の保護基がベンジロキシ
カルボニル基であるトラネキサム酸誘導体を脱保護する
には、アミノ基の保護基のみを選択的に脱保護するため
に、臭化水素酢酸溶液を使用することが可能である。こ
のとき、酢酸溶液に含有されている臭化水素の使用量
は、保護されたトラネキサム酸誘導体に対して１〜１０
０当量、特に好ましくは３〜３０当量である。反応温度
は、例えば−２０〜５０℃、好ましくは副反応を抑制す
るため０〜３０℃で行われる。

【００２１】また、前記化１において、Ｒ¹ がＨのカル
ボン酸誘導体の場合は、酸性触媒を用いる常法によって
エステル誘導体に変換することが可能である。エステル
化は、例えば、塩化チオニル、硫酸、塩酸などの無機酸
性触媒、あるいはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機酸性触媒、好ましくは塩化チオニルの存在下、
カルボン酸誘導体とアルコールまたはフェノール化合物
を脱水縮合することによって行われる。この場合、酸性
触媒の使用量は、カルボン酸誘導体に対して０．００１
〜１０当量、特に好ましくは０．０１〜０．１当量であ
る。アルコールまたはフェノール化合物の使用量は、カ
ルボン酸誘導体に対して１〜１０００当量、特に好まし
くは１０〜１００当量である。反応温度は、例えば−２
０〜５０℃、好ましくは副反応を抑制するため０〜３０
℃で行われる。

【００２２】また、前記化１において、Ｒ² あるいはＲ
³ がＨの場合は、アルキル化剤を用いる常法によって二
級または三級アミン誘導体に変換することが可能であ
る。アルキル化剤としては、例えば、置換基を有しても
よいアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、ア
ラルキルハロゲン化物を使用でき、このとき、アルキル
化剤の使用量は、トラネキサム酸誘導体に対して１〜１
０当量、特に好ましくは１〜３当量である。反応は、反
応の選択性、収率の向上のために、求核性のない２級あ
るいは３級塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行うの
が望ましく、この場合、有機塩基の使用量は、トラネキ
サム酸誘導体に対して１〜１０当量、特に好ましくは１
〜３当量である。反応は不活性な溶媒の存在下実施され
るが、好ましくは例えば、メタノール、エタノールなど
のアルコール系溶媒、ベンゼン、ＴＨＦ、１，４−ジオ
キサンが望ましい。反応温度は、例えば−５０〜２００
℃、好ましくは副反応を抑制するため−３０〜２０℃で
行われる。

【００２３】また、前記化１において、ＸがＮＨであ
り、かつ、Ｒ¹ がアルキル基、アリール基、アラルキル
基であるエステル誘導体の場合は、酸またはアルカリの
存在下、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
を用いて、カルボン酸誘導体に変換することが可能であ
る。この場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの使
用量は、エステル誘導体に対して１〜５当量、特に好ま
しくは１〜２当量である。反応は、不活性な溶媒の存在
下実施されるが、好ましくは水、メタノール、エタノー
ルなどが望ましい。反応温度は、例えば０〜１００℃、
好ましくは１０〜３０℃で行われる。

【００２４】また、前記化１において、Ｒ² あるいはＲ
³ がＮＨ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）基であるグアニジノ化合物を製
造する場合は、化１のＲ² あるいはＲ³ が水素原子で示
されるトラネキサム酸誘導体に、一般的に用いうるグア
ニジノ化剤を反応させ製造することが可能であるが、好
ましくは反応の選択性、試薬入手の容易性から、２−メ
チル−２−チオプソイド尿素を用いることが望ましい。
グアニジノ化剤の使用量は、トラネキサム酸誘導体に対
して１〜１０当量、特に好ましくは１〜５当量である。
反応は不活性な溶媒の存在下実施されるが、好ましくは
水、メタノール、エタノールなどが望ましい。反応温度
は、例えば０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃で行
われる。

【００２５】本発明の化合物の単離精製は、例えば、再
結晶、クロマトグラフィーなどの公知の技術によって容
易に行うことができる。本発明の化１の化合物またはそ
の塩を抗潰瘍剤として用いる場合、投与形態としては、
経口投与あるいは非経口投与のいずれでもよい。投与量
は投与方法、症状、年齢などにより異なるが、化１の化
合物として１回量約０．１〜１００mg／kg体重程度、一
日１〜３回程度投与するのが望ましい。化１の化合物ま
たはその塩は、通常、製剤用担体として調製した製剤の
形で投与される。

【００２６】製剤用担体としては、製剤分野において常
用され、かつ、化１の化合物またはその塩と反応しない
物質、例えば、ゼラチン、乳糖、デンプン、結晶セルロ
ース、カルボキシルメチルセルロース、植物油、軽質無
水ケイ酸、プロピレングリコールなどが挙げられる。

【００２７】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤などの固体製剤、またはシロップ、エリキシル
剤、注射剤などの液体製剤が挙げられる。これらの製剤
は、常法によって調製される。また、錠剤は周知の方法
でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、前記化
１の化合物またはその塩を水に溶解させて調製するが、
必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解さ
せてもよい。

【００２８】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。 実施例１ｔ−４−Ｎ−ベンジロキシカルボキサミドメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸−Ｎ’−（４−（２−メトキシカル
ボニル）エチルフェニル）−アミド（下記化５）の合成

【００２９】

【化５】

【００３０】ｔ−４−Ｎ−ベンジロキシカルボキサミド
メチルシクロヘキサンカルボン酸６．５ｇ（２２．３２
mmol）を塩化チオニル３０mlに加え、１時間還流した。
冷却後、反応液を濃縮し、残った結晶にＴＨＦ １１２
mlおよびトリエチルアミン３．７３ml（２６．７８mmo
l）を加え、これに３−（４−アミノフェニル）プロピ
オン酸メチル４．００ｇ（２２．３２mmol）のＴＨＦ５
２ml溶液を５℃、１時間で滴下した。滴下後、室温で１
時間攪拌した後に、反応液を濃縮した。濃縮液をクロロ
ホルムに溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ、１Ｎ−ＨＣｌ、水で
それぞれ洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮し残った結晶をベンゼンから再
結晶した。結晶を濾別し、真空乾燥して、ｔ−４−Ｎ−
ベンジロキシカルボキサミドメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−Ｎ’−（４−（２−メトキシカルボニル）エチ
ルフェニル）−アミド６．１０ｇを収率６０．４％で得
た。

【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，２９３０，１
７４０，１７００，１６８５，１６００，１５４０，１
２５０cm^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７−３．３（ｍ，１６
Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｂｒ，１
Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，５Ｈ），
７．０−７．６（ｍ，５Ｈ）

【００３２】ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−Ｎ−（４−（２−メトキシカルボニル）エチル
フェニル）−アミド・塩酸塩（下記化６、以下、化合物
１という）の合成

【００３３】

【化６】

【００３４】ｔ−４−Ｎ−ベンジロキシカルボキサミド
メチルシクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−（４−（２−
メトキシカルボニル）エチルフェニル）−アミド１．０
ｇ（２．２１mmol）をＤＭＦ５０mlに加え、Ｐｄ−Ｂ２
００mg存在下、水素添加反応を行った。室温にて１８時
間攪拌後、Ｐｄ−Ｂを濾別し、濾液を濃縮した後、エタ
ノール１０mlに溶解した。濃塩酸０．７mlを加え、エー
テルを滴下し、結晶を析出させた。結晶を濾集、洗浄
後、真空乾燥し、ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸−Ｎ−（４−（２−メトキシカルボニル）エ
チルフェニル）−アミド・塩酸塩０．５９ｇ（１．６７
mmol）を収率７５．６％で得た。

【００３５】実施例２ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−Ｎ−
（４−（２−カルボキシル）エチルフェニル）−アミド
・塩酸塩（下記化７、以下、化合物２という）の合成

【００３６】

【化７】

【００３７】ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−Ｎ−（４−（２−メトキシカルボニル）エチル
フェニル）−アミド・塩酸塩０．３０ｇ（０．８５mmo
l）のメタノール５ml溶液に、水酸化ナトリウム９０mg
を含む水溶液５mlを加え、室温で３時間加水分解反応を
行った。反応液を濃縮後、水１０mlを加え、濃塩酸で中
和し結晶を析出させた。この結晶をエタノール１０mlに
溶解し、濃塩酸０．５mlを加え、エーテルを滴下し、結
晶を析出させた。結晶を濾集、洗浄後、真空乾燥し、ｔ
−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−Ｎ−
（４−（２−カルボキシ）エチルフェニル）−アミド・
塩酸塩０．２４ｇ（０．５９mmol）を収率６９．４％で
得た。

【００３８】実施例３ｔ−４−Ｎ−tert−ブトキシカルボキサミドメチルシク
ロヘキサンカルボン酸−（４−（２−カルボキシル）エ
チルフェニル）−チオエステル（下記化８）の合成

【００３９】

【化８】

【００４０】ｔ−４−Ｎ−tert−ブトキシカルボキサミ
ドメチルシクロヘキサンカルボン酸１．０４ｇ（４．０
６mmol）およびトリエチルアミン０．５７ml（４．０６
mmol）をＴＨＦ １０mlに加え、−１５℃に冷却した。
これにクロロ蟻酸エチル０．３９ml（４．０６mmol）を
滴下し、−１５℃で２０分間攪拌した。さらにこの反応
液に、３−（４−メルカプトフェニル）プロピオン酸
０．７４ｇ（４．０６mmol）およびトリエチルアミン
０．５７ml（４．０６mmol）のＴＨＦ １０ml溶液を、
３０分間掛けて−１５℃で滴下した。反応終了後、反応
液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、水、冷５
％−炭酸水素水溶液、冷１Ｎ−塩酸、さらに水で有機層
を洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮し、残った結晶をメタノール−水から
再結晶した。結晶を濾別し、真空乾燥して、ｔ−４−Ｎ
−tert−ブトキシカルボキサミドメチルシクロヘキサン
カルボン酸−（４−（２−カルボキシル）エチルフェニ
ル）−チオエステル１．０４ｇ（２．４７mmol）を収率
６０．８４％で得た。

【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，２９３０，１
６９０，１５３０，１１８０cm^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．７−３．３（ｍ，１
６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），４．５０−５．１０
（ｂ，１Ｈ），６．００−７．００（ｂ，１Ｈ），７．
００−７．５０（ｍ，４Ｈ）

【００４２】ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−（４−（２−カルボキシル）エチルフェニル）
−チオエステル・臭化水素塩（下記化９、以下、化合物
３という）の合成

【００４３】

【化９】

【００４４】ｔ−４−Ｎ−tert−ブトキシカルボキサミ
ドメチルシクロヘキサンカルボン酸−（４−（２−カル
ボキシル）エチルフェニル）−チオエステル１．００ｇ
（２．３７mmol）に、２５％臭化水素酢酸溶液１０mlを
加えた。室温にて１時間攪拌後、エーテル４０mlを滴下
して結晶を析出させた。結晶を濾集、エーテルで洗浄
後、メタノール−酢酸から再結晶しｔ−４−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸−（４−（２−カルボキシ
ル）エチルフェニル）−チオエステル・臭化水素塩０．
６２ｇ（１．５５mmol）を収率６５．２％で得た。

【００４５】実施例４ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−（４
−（２−メトキシカルボニル）エチルフェニル）−チオ
エステル・臭化水素塩（下記化１０、以下、化合物４と
いう）の合成

【００４６】

【化１０】

【００４７】ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−（４−（２−カルボキシル）エチルフェニル）
−チオエステル・臭化水素塩１．００ｇ（２．４９mmo
l）のメタノール１５mlに、室温にて塩化チオニル５滴
を加えた。１時間攪拌後、エーテル４０mlを滴下して結
晶を析出させた。結晶を濾集、エーテルで洗浄後、メタ
ノール−エーテルから再結晶し、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸−（４−（２−メトキシカル
ボニル）エチルフェニル）−チオエステル・臭化水素塩
０．９４ｇ（２．２７mmol）を収率９１．１％で得た。

【００４８】実施例５ｔ−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−Ｎ’−（４−（２−メトキシカルボニ
ル）エチルフェニル）−アミド・塩酸塩（下記化１１、
以下、化合物５という）の合成

【００４９】

【化１１】

【００５０】ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸−Ｎ−（４−（２−メトキシカルボニル）エチル
フェニル）−アミド・塩酸塩２．１３ｇ（６．００mmo
l）をメタノール３０mlに加え、これにトリエチルアミ
ン２．４３ｇ（２４mmol）および臭化ベンジル３．０８
ｇ（１８mmol）を加えた。室温にて２４時間攪拌後、反
応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、冷１Ｎ
−塩酸、さらに水で有機層を洗浄した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残った
結晶をメタノール−水から再結晶した。結晶を濾別し、
真空乾燥して、ｔ−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−（４−（２−メト
キシカルボニル）エチルフェニル）−アミド・塩酸塩
１．９８ｇ（３．８２mmol）を収率６３．７％で得た。

【００５１】実施例６ｔ−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−（４−（２−メトキシカルボニル）エチ
ルフェニル）−チオエステル・塩酸塩（下記化１２、以
下、化合物６という）の合成

【００５２】

【化１２】 Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸１．９５ｇ（５．８０mmol）を塩化チオニル１２ml
に加え、１時間還流した。冷却後、反応液を濃縮し、残
った結晶にＴＨＦ２５mlを加え、これにトリエチルアミ
ン０．８１ml（５．８０mmol）のＴＨＦ２５ml溶液、お
よび３−（４−メルカプトフェニル）プロピオン酸メチ
ル１．１４ｇ（５．８０mmol）のＴＨＦ２０ml溶液を０
℃、１時間で同時に滴下した。滴下後、０℃で２時間攪
拌した後に、反応液を濃縮した。濃縮液をクロロホルム
に溶解し、飽和炭酸水素水溶液、水でそれぞれ洗浄し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮し、残った結晶をエタノール５０mlに溶解し、
濃塩酸０．５mlを加え、エーテルを滴下し、結晶を析出
させた。結晶を濾集、洗浄後、真空乾燥して、ｔ−４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−（４−（２−メトキシカルボニル）エチルフェニ
ル）−チオエステル・塩酸塩１．８４ｇを収率７５．４
％で得た。

【００５３】表１に実施例１〜６によって製造した化合
物の構造および物性値を示した。また、上記実施例１〜
６に準じて化合物７〜１３を製造した。併せて、表１〜
３にその化合物の構造および物性値を示した。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】実施例１０酵素阻害活性測定 １）抗プラスミン活性測定 阻害剤を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）に
溶解して全体を０．４mlとし、ここに基質である１．１
５ｍＭのＳ−２２５１溶液を０．１ml加え、３７℃の恒
温槽中で５分間インキュベーションした。つづいてヒト
プラスミン溶液０．１mlを添加し、３７℃で１０分間反
応させた。２％クエン酸溶液２mlを加えて反応を停止さ
せた後、生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５
ｎｍで測定し、阻害剤を加えないときの５０％の吸光度
を示す阻害濃度をＩＣ₅₀として求めた。

【００５８】２）抗カリクレイン活性測定 阻害剤を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）に
溶解して全体を０．４mlとし、ここに１．１５ｍＭのＳ
−２３０２溶液を０．１ml加え、３７℃の恒温槽中で５
分間インキュベーションした。つづいてブタの膵臓カリ
クレイン０．１ユニット／ml溶液０．１mlを添加し、３
７℃で１０分間反応させた。２％クエン酸溶液２mlを加
えて反応を停止させた後、生成したパラニトロアニリン
の吸光度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を加えないとき
の５０％の吸光度を示す阻害濃度をＩＣ₅₀として求め
た。表４に本発明の化合物および対照物質の酵素阻害活
性を示す。（ＩＣ₅₀：ｍＭ）

【００５９】

【表４】

【００６０】表４に示すように、本発明の化合物は、強
力な蛋白分解酵素阻害活性を有する。

【００６１】実施例１１潰瘍抑制試験 次に、本発明の化合物が消化性潰瘍の治療に有効である
ことを示すために、各種実験潰瘍モデルに対する効果を
試験した。以下に実験方法と結果を示した。

【００６２】１）塩酸エタノール潰瘍（急性潰瘍モデ
ル） 体重１８０ｇ前後のＳＤ系雄性ラットを１群８匹とし、
２４時間絶食した後、塩酸１５０ｍＭの６０％エタノー
ル含有水溶液１ml／匹を経口投与した。塩酸エタノール
投与１時間後に、脱血致死せしめ胃を摘出し、２％ホル
マリン液１０mlを胃内に注入後、さらに同液に１０分間
浸し軽度に固定した。胃を大彎に沿って切開し、腺胃部
に発生しているそれぞれの損傷を実体顕微鏡（１０倍
率）で観察し、その長さの総和（mm）をもって潰瘍係数
とし、下記の式により抑制率を算出した。なお、被験薬
剤は塩酸エタノール投与３０分前に経口投与する。表５
に本発明の化合物の投与量および潰瘍抑制率を示した。

【００６３】

【数１】

【００６４】

【表５】

【００６５】２）酢酸潰瘍（慢性潰瘍モデル） 体重１８０ｇ前後のＣｒｊ系雄性ラットを１群８匹と
し、エーテル麻酔下に開腹し、胃を露出し、胃体部と幽
門部の分岐部の漿膜下組織に２０％酢酸溶液０．０３ml
をマイクロシリンジで注入した。腹部を縫合した後、通
常の飼育を行った。被験薬は酢酸注入翌日より１日１
回、連日１４日間投与した。投与終了後、動物を屠殺
し、胃を摘出し、２％ホルマリン液１０mlを胃内に注入
後、さらに同液に１０分間浸し軽度に固定した。胃を大
彎に沿って切開し、腺胃部に発生しているそれぞれの損
傷を実体顕微鏡（１０倍率）で観察し、その面積（m
m² ）をもって潰瘍係数とし、下記の式により治癒促進
率を算出した。表６に本発明の化合物の投与量および治
癒促進率を示した。

【００６６】

【数２】

【００６７】

【表６】

【００６８】以上の結果より、本発明の化合物は、強力
な急性潰瘍抑制効果を有するだけでなく、慢性潰瘍抑制
効果を併せ持つことが明らかである。

【００６９】実施例１２急性毒性試験 体重２５ｇ前後のｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
６時間絶食後使用した。被験薬物は水溶液または０．５
％ＣＭＣ水溶液に懸濁させ、０．２ml／１０ｇの容量で
経口投与した。投与後の一般症状および死亡発現の有無
を７日間観察した。本発明の化１で示される化合物から
選ばれた化合物（表１〜３に示す１から１３の化合物）
はいずれも、２０００mg／kgの投与により死亡例がな
く、中毒症状も認められないことから、ＬＤ₅₀値は２０
００mg／kg以上と極めて安全性の高い薬物であると推定
できる。

【００７０】実施例１３ 錠剤の製剤例 実施例１で製造したｔ−４−アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸−Ｎ−（４−（２−メトキシカルボニル）
エチルフェニル）−アミド・塩酸塩を例に取り、下記の
処方により錠剤を製造した。 ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−Ｎ− （４−（２−メトキシカルボニル）エチルフェニル）− アミド・塩酸塩 ・・・１００mg 軽質無水ケイ酸 ・・・１００mg 結晶セルロース ・・・ ５０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ・・・ ２５mg タルク ・・・ ４mg 乳 糖 ・・・ ６９mg ステアリン酸マグネシウム ・・・ ２mg

【００７１】常法にしたがって、上記成分を混和し顆粒
状とし、圧縮成形して１錠３５０mgの錠剤を製造した。
このような方法を用いて、本発明の種々の化合物を錠剤
にすることができる。

【００７２】

【発明の効果】本発明で得られる酵素阻害剤の有効成分
である前記化１のトラネキサム酸誘導体は、前記の実験
結果から明らかなように、プラスミン、カリクレインな
どに対し強力な阻害活性を有する。本発明の化合物は、
極めて毒性が低いので医薬品としての使用に適してい
る。したがって、本発明の酵素阻害剤は、止血剤、抗炎
症剤、特に急性潰瘍のみでなく、慢性潰瘍にも有効な抗
潰瘍剤として極めて有用である。本発明は、詳細に、か
つ、特にその具体化において実施例を以て述べてきた
が、本発明の精神と範囲から外れることがないならば、
本発明の中で各種の変化や変更ができることは、この技
術分野の者には明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/24 7106−4Ｈ 327/32 8619−4Ｈ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 （式中、ＸはＳ、ＮＨを表し、Ｒ¹ ，Ｒ ²，Ｒ³は同一
   または異なってＨ、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）あるいは置換基
   を有してもよい炭素数１〜５のアルキル基、アリール
   基、アラルキル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）
   で示されるトラネキサム酸誘導体またはその薬学的に許
   容し得る塩。
2. 【請求項２】 前記化１で示されるトラネキサム酸誘導
   体またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含
   有する酵素阻害剤。
3. 【請求項３】 前記化１で示されるトラネキサム酸誘導
   体またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含
   有する抗潰瘍剤。