JPH0217177A - ベンズアミド系プロテアーゼ阻止剤 - Google Patents

ベンズアミド系プロテアーゼ阻止剤

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JPH0217177A JP1128599A JP12859989A JPH0217177A JP H0217177 A JPH0217177 A JP H0217177A JP 1128599 A JP1128599 A JP 1128599A JP 12859989 A JP12859989 A JP 12859989A JP H0217177 A JPH0217177 A JP H0217177A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズアミド化合物に関し、特にブ［１
テアーゼ阻止剤として有用な一連のＮ−複素環−４−グ
アニルアルキルベンズアミドに関するものである。これ
らの化合物はプロテアーゼ阻止剤、特にアンチプラスミ
ン剤としての用途を有する。
米国特許第４，５６３，５２７号は、プロテアーゼ阻止
剤としてフロン酸、ベンゾフロン酸およびチーオフエン
カルボン酸の一連のアミジノナフチルエステルを請求し
ている。米国特許第４，７３２，９１６号は、抗潰瘍剤
として一連の４−グアニルメチルベンズアミド誘尋体を
請求している。
今回式： 〔式中、ＨＥ　Ｔはピリミド−２−イル、ジメチルピリ
ミド−４−イル、デアゾール−２−イル、４−フェニル
デアゾール−２−イル、４−フェニル５−カルボエトキ
シチアゾール−２−イル、４−ビフェニルデアゾール−
２−イル、ピラジン−２−イル、６−クロルピラジン−
２−イル、キノール−８−イル、６−メドキシキノール
ー８−イル、キノール−３−イル、　　１，３．４−チ
アジアゾール−２−イル、３−フェニル−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−
イソキサゾール−３−イル、５−クロルピリド−２−イ
ル、４，５−ジシアノイミダゾール−２イル、５−クロ
ルベンゾキナゾール−２−イル。
インダゾール−５−イル−２−カルボエトキシインドー
ル−５−イルまたは式： を有するベンズイミダゾール−２−イルであって、ここ
でＸは水素もしくはメチルであり、Ｙは水素。
メチル、ベンゾイル、ニトロ、クロル、フルオフ゛ ロ、７０′モもしくはメトキシであり、Ｒ２は水素。
（Ｃ〜Ｃ）アルキル、フエネチＪし、ジエチルル　、　
　　　Ｉｔ−（Ｃ−Ｃ’）　　ア　ル　キル　カ　ルノ
＼　ミ　ルメ　チル　、　　　Ｎ、ト　ジ　（Ｃ−Ｃ３
）　ア　ルニ１ルカ　ルノ＼　ミ　ルメチル、Ｎ−（０
１〜Ｃ３）アルキルカルバミル。
（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルメチルもしくはＮ
−（ｐ−りＵルベンジル）カルバミルメチルｒあり：ｎ
はＯ〜２の整数であり；かつＲ１は水素もしくは（Ｃ−
０３）アルキルである］の新規な化合物またはその医薬
上許容しうる塩は、特にセリンプロプアーゼの阻止剤と
して用途を有づるプロプアーゼ阻止剤となりかっ抗プラ
スミン剤および抗スロンビン剤として有用であることが
判明した。
好適群の化合物は、Ｒ１が水素であり、かつｎがＯであ
るものである。この群における特に好適なものは、ＨＦ
「がピラジン−２−イル、ピリミド−２−イル、　　１
，３．４−・チアジアゾール−２−イル、キノール−８
−イル、チアゾール−２−イルもしくはインダゾール−
５−イルである化合物である。
第２群の好適化合物は、Ｎ　Ｅ　Ｔが式：［式中、ｘ　
Ｌｌ水素である］ のベンズイミダゾール−２−イルであるものぐある。こ
の群における特に好適なもの（，１、Ｙおよび「く２が
それぞれ水素である化合物；Ｙが５−二トロでありかつ
Ｒ２が水素である化合物：Ｙが５−クロルでありかつ餞
２が水平である化合物；或いはＹが水素でありかつＲ２
がＮ、Ｎ−ジエチルカルバミルメチルである化合物であ
る。
本明細伐中に使用する（Ｃ−０３）アルキルという用語
は１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、アル
コキシなどについても同様な用語を使用することができ
る。
（以下余白） 本発明の化合物１ま、適当なアミノ複素環式化合物をカ
ルボキシ活性化された安息香Ｎ誘導体でアシル化して！
！Ｊ造される。
活性化した酸は、酸ハロゲン化物もしくは活性化エステ
ルまたは混合無水物で構成することができる。好適なア
シル化剤はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルま
たは酸塩化物のいずれかである。
カップリング反応は、１モルの適当な安息香酸トーヒド
ロキシスクシンイミドエステルを１〜２モルの必要とさ
れるアミノ複素環化合物および約０．０１モルのハイド
ロキノンと、たとえばジメグ・ルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンの
Ｊ：うな反応下話性溶剤中で接触さぜで達成することが
できる。この反込物を暗所中で２０〜１８０℃の反応温
度にて約１へ・３６時間にわたり加熱する。
反応の完結後、反応混合物をメタノールで希釈し、必要
に応じ濾過し、かつＰ液をプロトン化型のイオン交換樹
脂（Ｐ）（５〜６）、たとえばＧＣ５０（アルドリッチ
・ケミカル・カンパニー社）に加える。樹脂−生成物複
合体を次いでカラムに充填しかつメタノール、水、ジメ
チルスルホキシド。
ジメチルボルムアミドもしくはアセトニトリルまたはそ
の混合物で充分に洗浄して、残留する未反応のアミノ複
索環化合物を全部除去する。
樹脂複合体から、このカラムをたとえば塩酸。
臭化水素酸、メタンスルホン酸、乳酸もしくは［のよう
な酸の、たとえば水、メタノールもしくはアセトニトリ
ルのような溶剤における０、１〜０．０１モル溶液で溶
出させて生成物を遊離させる。
洗浄液を合しかつ濃縮する。酸洗液の塩として単離され
た生成物が溶液を濃縮すると沈澱し、これを濾過によっ
て集める。その後の精製は、たとえばジメチルホルムア
ミド。テトラヒドロフラン。
酢酸エチル、クロ［１ホルム、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチル−２−とＵリドン、ジエチルエーテルもしく
はメタノールまたはその混合物のような溶剤から再結晶
化させて行なうことができる。
この方法の変法は、１モルの必要とされる酸付加塩とし
ての４−グアニジノ安息香酸誘導体をシリル化剤ビスー
トリメチルシリルアセタミドと接触させ、次いで塩化チ
オニルを用いて酸塩化物を生成させることからなってい
る。次いで、１ｍ化物をテトラヒドロフラン中にて２倍
過剰程度の適するアミノ複索環化合物で処理し、或いは
１倍過剰ｍ十過剰量のｒｊ除去剤（たとえばトリエチル
アミン）で処理する。
室温にて約３０分間の反応の後、反応物を充分母の水で
希釈して生成物を沈澱させ、これを上記と同様に再結晶
化させる。
ＨＥＴが式： である本発明の化合物は、）−ＩＥＴが式：〔式中、Ｒ
２は上記の意味を有するが、水素以外のものである１で
ある化合物に変換される。
イソシアネートによるベンズイミダゾール窒素のアシル
化は、たとえばジメチルホルムアミド。
ジメブルスルホキシド、トーメチル−２−ピロリドンの
ような反応不活性溶剤中で行なわれる。反応はほぼｖ温
〜１００℃にて行なうことができる。
反応時間は室温におレブる約２４ｖＩ間から高められた
温度における３０分間〜数時間の範囲である。
イソシアネートを上記化合物と反応させる際、グアニジ
ノベンズアミド反応体の酸伺加塩を用いてグアニル部分
とイソシアネートとの相互作用を防止する必要がある。
さらに、過剰量のイソシアネートを用いて反応の完結を
促進するのが分遣であり、イソシアネート５モル当り１
モルのベンズイミダゾール誘導体の比が所望の生成物を
与える。
反応終了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、
沈澱した生成物を濾過しかつ精製する。
ベンズイミダゾール窒素のアルキル化はベンズイミダゾ
ール部分を有する１モルの化合物とアルＶル化剤約５〜
６モルとの間で行なわれる。ざらに、アルキル化は出発
物質１モル当り１〜４当退の塩基を使用する。この種の
１３！基はアルカリ金属アルコキシドおよび炭！！塩を
包含する。溶剤１反応′ｖｉ問および温度は、アルキル
化反応についても上記したように、本発明は生理活性を
有する化合物の医薬上許容しうる塩類も包含する。この
種の塩類は投与量にて無毒性であるものとする。
医薬上許容しうる酸付加塩は、たとえば塩酸塩。
臭化水素１Ｅ沃化水索Ｎ！塩、硫酸塩２重硫１！２塩。
燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン」Ｅメ
シル１！塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酸性りエン酸塩
、酒石酸塩２重酒石酸塩、コハク酸塩、グル］ン酸塩お
よびサッカリンＭ’ｌＳを包含する。酸付加塩を形成す
る常法を用いることができる。
プラスミン（すなわち血液中に存在するセリンプロプア
ーゼ酵素）は、プＬＩｉＷ素プラスミノーゲンに対づる
プラスミノーゲン賦活剤の作用の結果中ずる。プラスミ
ンは毛ＩＩ管血流およびフィブリンの溶解に引数な役割
を演する。しかしながら、この酵素が異常な母で存在す
ると出血病を生ぜしめる。このような場合、抗プラスミ
ン剤の使用が極めて重要である。本発明の化合物はこの
抗プラスミン活性を有し、ト（、チンメルマン等の分析
［プロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエ
ンス、第７５巻２第７５０頁（１９８７）　］により容
易に定Ｋできる。
本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗プラスミン剤として投与することができ
、野ロルートが患者の便利さおＪ：び快感の理由で好適
である。一般に、これら抗プラスミン化合物を経口投与
する場合には、体重１にｇ当り毎１：１約６〜約４００
Ｒｇの範囲の投与Ｖ、また非経口投与する場合には、体
重１　Ｋｇ当り毎日約１〜約２００■の範囲の投与量で
投与するのが通常である。処置する患者の状態および投
与する特定化金物に応じて必らず変化が生ずる。これら
化合物は医薬上ｒｆ￥！Ｊしうるキャリヤと組合せて上
記ルートのいずれかにより投与することができ、さらに
この種の投与は一括または分割して投与しうろことに注
目すべきである。
本発明の新装な化合物は広範な種類の種々異なる投与形
態で経口投与することができ、すなわちこれらは各種の
医薬上許容しうる不活性キヤＩＪ　Ｘ’と共に錠剤、カ
プセル、ロゼンジ、トローチ、Ｖ１質キャンデー、粉末
、スプレー、水性２！濁物、エリキシル、シロップなど
の形態にて処方することができる。この種のキャリヤは
固体希釈ｇ１１もしくは充填剤、無菌水性螺体および各
種の無毒性有機溶剤などを包含する。さらに、この種の
経口医薬組成物は、好適には一般にこの種の目的で用い
られる種類の種々の薬剤によって甘味付けしｆ’Ｘつ／
または老香することができる。一般に本発明の化合物は
、この種の経口投与形態物中に全組成物に対し約０．５
〜約９０重世％の範囲の濃度レベルで存在させ、この位
は所望の単位投与物を形成するのに充分な母である。
経口投与の目的で、たとえばクエン醒ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形薬
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯お
よびタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、さらにたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシャの
ような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、た
とえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の目的
に極めて有用である。同様な口頚の固体組成物を軟質−
および硬質−充填ゼラチン力ブレルにおける充填剤とし
て用いることもできる。
好ましくはこれに関する物質は乳糖、並びに高分子Ｍポ
リエチレングリコールをも包含する。水性懸濁物および
／またはエリキシルが経口投与につき望ましければ、必
須活性成分を各種の甘味料もしくは老香料９着色性物質
もしくは染料、並びに所望に応じ乳化剤および／または
懸淘剤と組合せることができ、さらにたとえば水、エタ
ノール。
プロピレングリコール、グリセリンおよびその名優の組
合せと一緒に用いることもできる。
以上、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。
８−メチル−２−ビＯリドン２５ｄにＪ３ける１、８４
ｇ（１９，２ミリモル）の２−アミノピラジンと、３．
０ｇ（９，６ミリモル）の４−グアニジノ支息否酸Ｈ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルと、３００りのハイ
ドロキノンと゛の溶液を暗所中にて不活性雰囲気下に１
７０℃で７時間加熱した。冷却した反応混合物を３００
ｍのメタノールおよび３Ｍ１のピリジンで希釈し、かつ
５０ｇのＣＧ５０イオン交換樹脂（ト１　型）で処理し
た。この溶液をデカントし、かつさらに２５ｇの樹脂で
、処理した。溶液を再びデカントし、かつ２５９の樹脂
で処理した。各樹脂フラクションを最後のものが最初に
かつ最初のものが最後になるようにカラムに充填した。
カラムを２１のメタノールおよび次いでメタノール中の
０．０２Ｎ塩酸で溶出させた。生成物を含有するフラク
ションを合し、かつ固体まで減圧開綿した。
残留物をメタノール中に溶解させかっジエチルエーテル
で沈澱させた。生成物を濾過し、ｉ−プロパツールで洗
浄しかつ乾燥させた。２３２ｍＨ。
園、ｐ、　２７８〜２８０℃。
！ 特記しない限り実施例１の手順を用いかつ適当な反応体
から出発して、次の化合物を塩酸塩として製造した。
友ＪＬＬ−旦 文ｍ−丘 特記しない限り実施例３の手順を用いかつ必要な反応体
から出発して、次の生成物を製造した。
乾燥テトラヒドロフラン２０ｒｒｔ１における２００Ｉ
ｒｇ（０，９２ミリモル）の４−グアニジノ安息香酸塩
酸塩と１９０ａｌ！Ｊ（０，９３ミリｔル）のビス−ト
リメチルシリルアセタミドとの混合物を還流１：に溶液
が得られるまで加熱し、次いで空温まで冷却した。塩化
チオニル（３８０１１１９，１，８６ミリモル）を添加
し、力１つ反応混合物を５分間撹拌した。８−アミノ−
キノリン（６７０Ｆ７．４．６４ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン５ｄで添加し、かつ混合物を３０分間撹拌し
た。
水（０，２ｍ）を反応混合物に添加し、力嵐つ固体をＰ
道し、６０ｍのメタノールおよび１２０ｍのり［１０ホ
ルムに溶解させた。ジエチルエーテＪしを添加して所望
生成物を沈澱させた。１５３η、　ｍ、ｐ、　２１７−
２７３　℃。
火ＪＬＬ−旦 乾燥テトラヒドロフランにおける９７０■（４，４８ミ
リモル）の４−グアニジノ安息香酸と９１０５１４１（
４，４８ミリモル）のビス−トリメチルシリルアセタミ
ドとの混合物を５分間にわたり加熱還流させた。冷却し
た後、塩化チオニルの溶液１．０７ｇ（８，９５ミリ王
ル）を添加し、次いで２０分後に１．５９（８，９５ミ
リモル）の２−アミノ−５−クロルイミダゾールと１．
８１９　（１７，９ミリモル）のトリエチルアミンとを
テトラヒドラフラン１０ｄｔ′添加した。
空温にて１６時間−後、０．４０ｄの水を添加しかつ固
体をＰ道し、クロロホルムで洗浄し、さらにメタノール
−クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶化させた
。４３５ａｙ、　ａ、０．２６３〜２６５℃。
大ＪＬＬ−旦 実施例５の手順を用いかつ適する反応体がら出発して、
次の化合物を製造した： 友［ ！１」［−１ 実施例７０手順を用いかつ実施例２の最初の生成物と必
要なアルキル化剤および塩基とから出発して、次の化合
物を合成した：

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＨＥＴはピリミド−２−イル、ジメチルピリミ
    ド−４−イル、チアゾール−２−イル、４−フェニルチ
    アゾール−２−イル、４−フエニル−５−カルボエトキ
    シチアゾール−２−イル、４−ビフエニルチアゾール−
    ２−イル、ピラジン−２−イル、６−クロルピラジン−
    ２−イル、キノール−８−イル、６−メトキシキノール
    −８−イル、キノール−３−イル、１，３，４−チアジ
    アゾール−２−イル、３−フエニル−１，２，４−チア
    ジアゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−イソ
    キサゾール−３−イル、５−クロルピリド−２−イル、
    ４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、５−クロル
    ベンゾキサゾール−２−イル、インダゾール−５−イル
    −２−カルボエトキシインドール−５−イルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンズイミダゾール−２−イルであって、ここ
    でＸは水素もしくはメチルであり、Ｙは水素、メチル、
    ベンゾイル、ニトロ、クロル、フルオロ、ブロモもしく
    はメトキシであり、Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
    アルキル、フェネチル、フエナシル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿３）アルキルカルバミルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３）アルキルカルバミルメチル、Ｎ−（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿３）アルキルカルバミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アル
    コキシカルボニルメチルもしくはＮ−（ｐ−クロルベン
    ジル）カルバミルメチルであり；ｎは０〜２の整数であ
    り；かつＲ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アル
    キルである］の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. （２）Ｒ＾１が水素であり、かつｎが０である請求項１
    記載の化合物。
  3. （３）ＨＥＴがピラジン−２−イルである請求項２記載
    の化合物。
  4. （４）ＨＥＴがピリミド−２−イルである請求項２記載
    の化合物。
  5. （５）ＨＥＴが１，３，４−チアジアゾール−２−イル
    である請求項２記載の化合物。
  6. （６）ＨＥＴがキノール−８−イルである請求項２記載
    の化合物。
  7. （７）ＨＥＴがチアゾール−２−イルである請求項２記
    載の化合物。
  8. （８）ＨＥＴがインダゾール−５−イルである請求項２
    記載の化合物。
  9. （９）ＨＥＴが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素である］ のベンズイミダゾール−２−イルである請求項２記載の
    化合物。
  10. （１０）ＹおよびＲ＾２がそれぞれ水素である請求項９
    記載の化合物。
  11. （１１）Ｙが５−ニトロでありかつＲ＾２が水素である
    請求項９記載の化合物。
  12. （１２）Ｙが５−クロルでありかつＲ＾２が水素である
    請求項９記載の化合物。
  13. （１３）Ｙが水素でありかつＲ＾２がＮ，Ｎ−ジエチル
    カルバミルメチルである請求項９記載の化合物。
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