JPH0597673A - 抗不整脈薬 - Google Patents

抗不整脈薬

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JPH0597673A
JPH0597673A JP3260837A JP26083791A JPH0597673A JP H0597673 A JPH0597673 A JP H0597673A JP 3260837 A JP3260837 A JP 3260837A JP 26083791 A JP26083791 A JP 26083791A JP H0597673 A JPH0597673 A JP H0597673A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
chemical
formula
piperidine derivative
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JP3260837A
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English (en)
Inventor
Akira Hirasawa
明 平澤
Noboru Suzuki
昇 鈴木
Ryota Yoshimoto
良太 吉元
Masataka Shoji
政孝 東海林
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 低コストでかつ工業上簡便に製造できる優れ
た活性と安全性を有する新規な抗不整脈を提供する。 【構成】 ピペリジン誘導体（例えば、化１）を含有す
る抗不整脈薬。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規抗不整脈薬に関
し、さらに詳しくはピペリジン誘導体を含有する新規抗
不整脈剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】不整脈は、心臓の正常の規則正しい洞調
律からの逸脱であり、その発生は規則正しい心臓の運動
を阻害するためこれを治療することは臨床上重要であ
る。従来抗不整脈薬としては、Ｎａチャネル抑制薬、β
遮断薬、活動電位持続時間を延長させる薬物，Ｃａ拮抗
薬等が用いられてきた。しかし、これらの薬物が全ての
不整脈に対し有効ではないこと、安全域が十分には確保
されないこと等の理由から、新しい抗不整脈薬の開発が
望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た活性を有する新規抗不整脈薬を開発することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、下記化１
【化９】 で示されるピペリジン誘導体が優れた抗不整脈活性を示
すことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成す
るに至った。即ち、本発明の抗不整脈薬は化１で表すピ
ペリジン誘導体を有効成分として含有するものである。
【０００５】式中、
【化１０】 で表わされる有機基の構造は次のいずれかである。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【０００６】Ｒは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル
基または炭素数６〜１２のアリール基を表わす。
【０００７】Ｑはフェニル基またはピロール基を表わ
し、Ｑにおいて１〜３個の水素原子は、ハロゲン原子、
炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ
基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアシルア
ミノ基、炭素数１〜３のアルカンスルホニルアミノ基、
炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数
１〜３のアシルオキシ基、炭素数１〜３のアルコキシカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル
基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、炭素数１
〜３のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数１〜３のパ
ーフルオロアルカンスルホニルアミノ基、シアノ基、シ
アノメチル基、メトキシアセトキシ基、イミダゾリルメ
チル基よりなる群より選択された有機基で置換されてい
ても良い。
【０００８】本発明で使用するピペリジン誘導体は、種
々の方法により合成されるが、その一例を示せば下記の
反応式で示される方法により合成される。
【化１７】
【０００９】本発明の抗不整脈薬を使用するときの投与
経路は経口、非経口のいずれであってもよい。用量は患
者の年齢、体重、状態、および投与法によって決定され
る。通常は１日の用量は、経口投与の場合で１μｇ〜５
ｇであり非経口投与の場合には０．０１μｇ〜１ｇであ
る。本発明の新規ピペリジン誘導体は普通の製剤形、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、または
デボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従
って製造することができる。例えば錠剤は、本発明の新
規ピペリジン誘導体を既知の補助物質、例えば不活性希
釈剤（例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウ
ム）、結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチま
たはゼラチン）、膨化剤（例えばアルギン酸、コーンス
ターチまたは前ゼラチン化デンプン）、甘味剤（例えば
ショ糖、乳糖またはサッカリン）、香味剤（例えばペパ
ーミント、アカモノ油またはチェリー）、滑湿剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシ
メチルセルロース）と混合することによって得られる。
【００１０】次に、製造例、実施例により本発明を詳し
く説明する。
【００１１】
【製造例】
【製造例１】 ５−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル］−２−イソプロピル−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）バレロニトリル（化合物１）の合成
【００１２】工程１ ５−クロロ−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニト
リルの合成 塩基としてナトリウムアミドを用い３，４，５−トリメ
トキシフェニルアセトニトリルをイソプロピルブロマイ
ド、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパンによりアル
キル化して合成した。 収量 １２．１ｇ（４１．２ｍｍｏｌ） 収率 ４１％ TLC(HEX./AcOEt=5:1) Ｒｆ＝０．２４ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） ０．８４（３Ｈ，ｄ）
１．２０（３Ｈ，ｄ） １．４−１．６（１Ｈ，ｍ）
１．８−２．０（１Ｈ，ｍ） ２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）
２．２１（１Ｈ，ｑｑ） ３．４−３．６（２Ｈ，ｍ）
３．８２（３Ｈ，ｓ） ３．８４（６Ｈ，ｓ）
６．５８（２Ｈ，ｓ）
【００１３】工程２ ５−［４−（４−フルオロベンゾ
イル）−１−ピペリジニル］−２−イソプロピル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物１）の合成 ５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−イソプロピルバレロニトリル６．４ｇ（２
１．８ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン塩酸塩６．０ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）、無水炭
酸カリウム７ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を用いメチルイソ
ブチルケトン中で縮合した。。 収量（塩酸塩） ５．６１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ） 収率 ４８．２％ ＴＬＣ（ＣＨＣＬ３：ＭｅＯＨ＝９：１） Rf
=0.56 MS(FD,m/z) 497(M+) H-NMR(CDCL3) 0.76(3H,bs) 1.0-1.2(1H,m) 1.16(3H,bs) 1.4-2.5(12H,m) 2.9-3.4(3H,m) 3.82(3H,s) 3.87(3H,s) 6.6-6.8(2H,m) 6.6-6.8(2H,m) 7.0-7.2(2H,m) 7.8-8.1(2H,m)
【００１４】
【製造例２】 ２−（３，４，−ジメトキシフェニル）−２−ドデシル
−５−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］バレロニトリル （化合物２）の合成製造例１
同様にして合成した。 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.70 MS(FD,m/z) 592(M+) H-NMR(DMSO-d6) 0.84(3H,t,J=8Hz) 1.2-1.5(22H,m) 1.8-2.1(8H,m) 2.9-3.1(4H,m) 3.4-3.5(2H,m) 3.6-3.8(1H,m) 3.76(3H,s) 3.79(3H,s) 6.9-7.0(3H,m) 7.40(2H,dd,J=8,8Hz) 8.07(2H,dd,J=10,8Hz)
【００１５】
【製造例３】 ５−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］−２−（３，４，−ジメトキシフェニル）
−２−イソプロピルバレロニトリル （化合物３）の合
成 ５−クロロ−２−（３，４，−ジメトキシフェニル）−
２−イソプロピルバレロニトリル２．１ｇ（７．１ｍｍ
ｏｌ）、４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリ
ジン 塩酸塩１．４３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、無水炭酸
カリウム２．１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を用い、製造例
１と同様にして合成した。 収量 １．４８ｇ（２．７２ｍｍｏｌ） 収率 ５４．２％ TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.83 MS(FD,m/z) 508(M+) H-NMR(CDCL3) 0.80(3H,t,J=6Hz) 1.21(3H,t,J=6Hz) 2.0-3.8(16H,m) 3.89(3H,s) 3.93(3H,s) 3.96(6H,s) 6.86(1H,d,J=8Hz) 6.91(1H,d,J=8Hz) 6.94(1H,d,J=2Hz) 7.00(1H,dd,J=8,2Hz) 7.44(1H,d,J=2Hz) 7.49(1H,dd,J=8,2Hz)
【００１６】
【製造例４】 ５−［４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）
−１−ピペリジニル］−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−イソプロピルバレロニトリル （化合物
４）の合成 製造例１と同様にして合成した。 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.54 MS(FD,m/z) 544(M+) H-NMR(CDCL3) 0.78(3H,d,J=8Hz) 1.20(3H,d,J=8Hz) 1.6-3.6(15H,m) 3.87(3H,s) 3.94(3H,s) 6.8-7.1(11H,m)
【００１７】
【製造例５】 ２−（３，４，−ジメトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−５−（４−（２，４，６−トリメチルベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル）バレロニトリル （化合物
５）の合成 製造例１と同様にして合成した。 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.64 MS(FD,m/z) 490(M+) H-NMR(CDCL3) 0.8-1.3(6H,m) 1.9-3.6(25H,m) 3.9-4.0(6H,m) 6.8-7.0(5H,m)
【００１８】
【製造例６】 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−［４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−イ
ソプロピルバレロニトリル （化合物６）の合成 製造例１と同様にして合成した。 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.70 MS(FD,m/z) 421(M+) H-NMR(CDCL3) 0.81(3H,d,J=7Hz) 1.22(3H,d,J=7Hz) 1.5-1.7(2H,m) 2.15(1H,qq,J=7,7Hz) 2.2-2.5(2H,m) 3.0-3.6(10H,m) 3.89(3H,s) 3.95(3H,s) 6.88(2H,d,J=8Hz) 6.95(2H,d,J=2Hz) 7.04(2H,dd,J=8,2Hz) 7.1-7.2(3H,m) 7.37(2H,dd,J=8,8Hz)
【００１９】
【製造例７】 ５−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル）−２−フェニルバレロニトリル （化合物７）の
合成 TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.54 MS(FD,m/z) 364(M+) H-NMR(CDCL3) 1.6-1.8(2H,m,) 1.8-1.9(4H,m) 1.9-2.0(2H,m) 2.0-2.2(2H,m) 2.41(2H,t,J=7Hz) 2.9-3.0(2H,m) 3.20(1H,m) 3.88(1H,t,J=7Hz,) 7.1-7.2(2H,m) 7.3-7.4(5H,m,) 7.9-8.0(2H,m)
【００２０】
【製造例８】 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−（４
−フルオロフェニル）メチレン−１−ピペリジニル）−
２−イソプロピルバレロニトリル（化合物８） TLC(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.73 MS(FD,m/z) ４５０（Ｍ＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） ０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １．５−３．６（１５Ｈ，ｍ）
３．９−４．０（６Ｈ，ｍ） ６．４−６．５（１Ｈ，ｍ）
６．８−７．２（７Ｈ，ｍ）
【００２１】
【製造例９】 ２−ブチル−２−（３，４，−ジメトキシフェニル）−
５−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル）バレロニトリル （化合物９） ＴＬＣ（ＣＨＣＬ３：ＭｅＯＨ＝９：１） R
f=0.67 MS(FD,m/z) 480(M+) H-NMR(CDCL3) 0.86(3H,t,J=8Hz) 1.0-3.8(21H,m) 3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 6.87(1H,d,J=8Hz) 6.92(1H,s) 6.99(1H,d,J=8Hz) 7.18(2H,dd,J=8,8Hz) 7.92(2H,dd,J=8.6Hz)
【００２２】
【製造例１０】 ０ ５−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル）−２−イソプロピル−２−（１−メチルピロ
ール−２−イル）バレロニトリル （化合物１０）TLC
(CHCL3:MeOH=9:1) Rf=0.54 MS(FD,m/z) ４０９（Ｍ＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） １．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４−１．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＣＮ）
１．５−１．７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＣＮ） １．７−１．９（４Ｈ，ｍ）
１．９−２．１（４Ｈ，ｍ） ２．２４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．３−２．４（２Ｈ，ｍ） ２．８−２．９（２Ｈ，ｍ）
３．１８（１Ｈ，ｐｓｅｕｄ ｈｅｐｔ．） ３．７４（３Ｈ，ｓ）
６．００−６．０３（１Ｈ，ｍ） ６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ）
６．５２−６．５４（１Ｈ，ｍ） ７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ）
７．９３−７．９８（２Ｈ，ｍ）
【００２３】
【実施例】
【実施例１】ウレタンで痲酔したモルモット（体重２５
０〜３５０ｇ）を背位に固定し第ＩＩ誘導心電図を直流
増幅器を介してインク書きオシログラフ上に記録した。
試験薬物を２．５％ニコール，２．５％エタノール溶液
に溶解し１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。試験
薬物の投与３０分後に股静脈からウアバインを持続注入
すると、心電図上に期外収縮、心室細動、心停止が現れ
る。これらが出現するまでに投与されたウアバインの量
を指標として試験薬物の効果を検定した（ｎ＝２〜１
０）。結果は下表に示した。なお試験薬物無投与群を対
照群とした。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【発明の効果】現在まだ薬物療法の確立していない不整
脈の治療薬を開発する目的で本発明者らはこの発明を完
成させた。本発明により抗不整脈作用を有する新しい化
合物が見いだされ、これを臨床的に抗不整脈薬として利
用する可能性が開けた。
フロントページの続き (72)発明者 東海林 政孝 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 で示されるピペリジン誘導体を含有する抗不整脈薬。式
    中、 【化２】 で表わされる有機基の構造は次のいずれかである。 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 Ｒは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素
    数６〜１２のアリール基を表わす。Ｑはフェニル基また
    はピロール基を表わし、Ｑにおいて１〜３個の水素原子
    は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数
    １〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素
    数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜３のアルカンス
    ルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
    ルアミノ基、炭素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１
    〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、
    アミノスルホニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアル
    キル基、炭素数１〜３のパーフルオロアシルアミノ基、
    炭素数１〜３のパーフルオロアルカンスルホニルアミノ
    基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシアセトキシ
    基、イミダゾリルメチル基よりなる群より選択された有
    機基で置換されていても良い。
  2. 【請求項２】 化１において、Ｑが置換基を有する場合
    の置換基がフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル
    基、メトキシ基、エトキシ基のいずれかであるピペリジ
    ン誘導体を含有する請求項１記載の抗不整脈薬。
  3. 【請求項３】 化１で表されるピペリジン誘導体が医薬
    的に許容しうる塩の形態にある請求項１記載の抗不整脈
    薬
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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