JPH0597824A - １，３−ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 平滑筋弛緩作用を有し、心・循環器系、呼吸
器系疾患や脳疾患などの治療や予防薬として有用な化合
物を提供する。 【構成】 一般式［Ｉ］ で表わされる１，３−ベンゾオキサジン誘導体またはそ
の塩。〔式中、 は置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ¹は、例えば、
ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合している同
素または複素環基等を示し、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞ
れ、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アル
キルであるか、または両者が互いに結合して置換されて
いてもよいＣ_３−６アルキレン基を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規
１,３−ベンゾオキサジン誘導体およびその塩に関す
る。本発明の新規１,３−ベンゾオキサジン誘導体は平
滑筋弛緩作用を有し、うっ血性心不全、狭心症、不整
脈、高血圧症等の心・循環器系疾患、尿失禁、喘息等の
呼吸器系疾患、脳血管攣縮、脳溢血、てんかん等の脳疾
患などの治療および予防効果を有する。

【０００２】

【従来の技術】平滑筋弛緩作用を有する薬剤として、収
縮系に作用するものと弛緩系に作用するものが知られて
いる。収縮系に作用する薬剤としては、β−受容体遮断
剤、α₁−受容体遮断剤、カルシウム拮抗剤などが、ま
た、弛緩系に作用するものとしては、ニトロ化合物など
が代表的薬剤として挙げられる。

【０００３】最近、カリウム・チャンネル・オープナー
と呼ばれ、カリウム・チャンネルを開口（活性化）する
ことにより、この平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイ
プの薬物が注目されている。

【０００４】カリウム・チャンネル・オープナーの期待
される効果として、たとえば、降圧作用を考えた場合、
カルシウム・チャンネルに影響を与えずに血管拡張作用
を発現でき、他の臓器（たとえば心臓）のカルシウム・
チャンネルを用いた機能は損なわれないことが挙げら
れ、従って、心機能抑制の副作用が少なく、かつ強力な
降圧作用をもつ薬剤となりうる。

【０００５】たとえば、特開昭５８−６７６８３号やジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍ
ed．Ｃhem．）、１９８６年、２９巻、２１９４〜２２
０１頁や文献ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｂr．Ｊ．Ｐharmac．）、１９８６年、８
８巻、１０３〜１１１頁には、カリウム・チャンネル開
口（活性化）作用を有し、自然発症性ラットに対して血
圧低下作用を示すクロマン−３−オール誘導体が開示さ
れている。

【０００６】また、本発明に類似の化合物が、特開昭５
７−１３０９７９号、特開昭６４−３８０８７号や特開
平２−１９３９９５号に開示されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、平滑筋弛緩
作用を有し、狭心症、不整脈、心不全、高血圧症、末梢
血管閉審性疾患（レイノー病）などの心・循環器系疾
患、脳血管攣縮、脳溢血、てんかんなどの脳疾患、喘
息、尿失禁（刺激性膀胱症）などの治療および予防作用
のほか、脱毛症の局部治療に有用な新規１,３−ベンゾ
オキサジン誘導体およびその塩を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、 （１）一般式［Ｉ］

【化２５】 ［式中、

【化２６】 は、置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は
１，３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合し
ている同素または複素環基、炭化水素残基、または式

【化２７】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式

【化２８】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
_4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、こ
れら同素または複素環基および炭化水素残基は置換され
ていてもよく、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素原子また
は置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、また
は両者が互いに結合して置換されていてもよいＣ_3-6ア
ルキレン基を示す］で表わされる１，３−ベンゾオキサ
ジン誘導体またはその塩、

【０００９】（２）一般式［II］

【化２９】 ［式中、Ｅはハロゲンまたはエステル化された水酸基
を、他の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩を一般式［IV］ Ｒ¹'−Ｍ ［IV］ ［式中、Ｒ¹'は炭素原子に結合手を有する同素または複
素環基、炭化水素残基または式

【化３０】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式

【化３１】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
_4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、こ
れら同素または複素環基および炭化水素残基は置換され
ていてもよく、Ｍは、脱離基を示す。］で表わされる化
合物と反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］で表わ
される化合物またはその塩の製造法、

【００１０】（３）一般式［VII］

【化３２】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物ま
たはその塩を、一般式［VIII］または［VIII'］

【化３３】 ［式中、Ｒはメチルまたはエチル基を、他の記号は前記
と同意義を示す］で表わされる化合物と反応させること
を特徴とする一般式［Ｉ］で表わされる化合物またはそ
の塩の製造法、

【００１１】（４）一般式［IX］

【化３４】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物ま
たはその塩を、一般式［VIII］または［VIII'］および
アンモニアと反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］
で表わされる化合物またはその塩の製造法、および

【００１２】（５）一般式［Ｉ］で表わされる化合物ま
たはその塩を含有してなる降圧剤に関する。

【００１３】上記式中における

【化３５】 で示される置換されていてもよいベンゼン環としては、
非置換ベンゼン環および１〜２個の置換基で置換された
ベンゼン環（２個の置換基で置換される場合は、それら
が合して、さらに環を形成してもよい）が挙げられる。

【００１４】代表的な式［Ｉ］の化合物としては、例え
ば、一般式［Ｉａ］

【化３６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義、Ｒ'および
Ｒ"はそれぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、置
換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、置換されていて
もよいＣ_2-6アルケニル、置換されていてもよいエチニ
ル、置換されていてもよいアリール、置換されていても
よいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置
換されていてもよいカルボニル、置換されていてもよい
カルボキシル、置換されていてもよいカルボニルオキ
シ、置換されていてもよいチオカルボニル、置換されて
いてもよいチオカルボニルオキシ、置換されていてもよ
いイミノアルキル、置換されていてもよいメルカプト、
置換されていてもよいスルフィニルまたは置換されてい
てもよいスルホニル基を示すかあるいは、Ｒ'とＲ"が互
いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、こ
の基は１〜３個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニ
トロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルお
よびシアノから選ばれる基で置換されていてもよい）、
＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−（ＣＨ₂）a−（aは３または４であ
る）、−（ＣＨ₂）b−ＣＯ−（bは２または３であ
る）、−（ＣＨ₂）b−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または−（ＣＨ
₂）b−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−アルキル）−を示す。］で表わさ
れる化合物が挙げられる。

【００１５】一般式［Ｉa］で表わされる１,３−ベンゾ
オキサジン誘導体におけるＲ'およびＲ"は、好ましく
は、１,３−ベンゾオキサジン核の６位および７位にあ
る。しかしながら、これらの基は、また５位と６位、５
位と７位、５位と８位、６位と８位あるいは７位と８位
にあってもよい。Ｒ'およびＲ"のうちの一方が水素であ
り、そして他方が水素とは異なる基である場合は、この
他方の基は好ましくは６位にあるが、５位、７位、８位
にあってもよい。あるいは、Ｒ'とＲ"がどちらも水素で
ない場合、または互いに結合している場合は、６位と７
位が好ましいが、５位と６位、７位と８位であってもよ
い。

【００１６】Ｒ'およびＲ"で示される基における置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
リールおよびヘテロアリールにおける置換基としてはＣ
_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、アリールア
ルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲンおよびシアノから選
ばれる１個以上の基が挙げられ、これら置換基における
アリールもＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、水酸基、
ニトロ、ハロゲン、ハロＣ_1-4アルキル（ＣＦ₃など）、
シアノ、ハロＣ_1-4アルコキシ（ＣＦ₃Ｏなど）、メルカ
プトおよびハロＣ_1-4アルキルチオ（ＣＦ₃Ｓなど）から
選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。置換さ
れていてもよいエチニル基の置換基としては、上記のア
ルキル、アルコキシ、アルケニル、アリールおよびヘテ
ロアリールにおける置換基と同様の基のほか、トリメチ
ルシリル基が挙げられる。置換されていてもよいアミノ
の置換基としてはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハ
ロＣ_1-4アルキル（ＣＦ₃など）、ホルミル、チオホルミ
ル、水酸基、カルバモイル、アリール、アリールアルキ
ル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキ
シカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_1-4アル
キルスルフィニル、Ｃ_1-4アルコキシスルフィニル、ア
リールスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4
アルコキシスルホニルおよびアリールスルホニルが挙げ
られ、これら置換基におけるアリールもＣ_1-4アルキ
ル、 Ｃ_1-4アルコキシ、水酸基、ニトロ、ハロゲン、
ハロＣ_1-4アルキル（ＣＦ₃など）、シアノ、ハロＣ_1-4
アルコキシ（ＣＦ₃Ｏなど）、メルカプトおよびハロＣ
_1-4アルキルチオ（ＣＦ₃Ｓなど）から選ばれる１個以上
の基で置換されていてもよい。置換されていてもよいカ
ルボニルおよびチオカルボニルの置換基としてはＣ_1-4
アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルオキシカルボニルアミノ（ジ ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノなど）、アリールアミノ、アリールアルキ
ルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアル
キルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルキルおよびヘテロアリールが挙げられ、該アリ
ールおよびヘテロアリールは前記と同様に核置換されて
いてもよい。置換されていてもよいカルボニルオキシお
よびチオカルボニルオキシの置換基としてはカルボニル
およびチオカルボニルにおけると同様な基が挙げられ
る。置換されていてもよいカルボキシルの置換基として
はＣ_1-4アルキルおよびアリールアルキルが挙げられ、
該アリールは前記と同様に核置換されていてもよい。置
換されていてもよいイミノアルキルの置換基としては水
酸基、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリ
ール、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリールア
ルキルオキシが挙げられ、これらのアリールおよびヘテ
ロアリールは前記と同様に核置換されていてもよい。ま
た、置換されていてもよいメルカプトの置換基としては
Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
アルキルおよびハロＣ_1-4アルキル（ＣＦ₃など）が挙げ
られる。置換されていてもよいスルフィニルおよびスル
ホニルの置換基としてはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよ
びアミノが挙げられる。これらのアリールおよびヘテロ
アリールも前記と同様に核置換されていてもよい。

【００１７】Ｒ'およびＲ"は、それぞれ、好ましくは、
メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで
置換されていてもよい）ベンゾイル、メトキシ、エトキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセト
キシ、プロピオキシ、プロポキシカルボニル、ブチルオ
キシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、１−ヒ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシベンジル、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、（メチル、メトキシ、
ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで置換されて
いてもよい）ベンゼンスルフィニル、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、（メチル、エトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで置換されていても
よい）ベンゼンスルホニル、メトキシスルフィニル、エ
トキシスルフィニル、メトキシスルホニル、エトキシス
ルホニル、アセトアミド、プロピオンアミド、（メチ
ル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシア
ノで置換されていてもよい）ベンズアミド、メトキシカ
ルボニルアミド、エトキシカルボニルアミド、チオアセ
チル、チオプロピオニル、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ₃あるいはシアノで置換されていても
よい）チオベンゾイル、メトキシチオカルボニル、エト
キシチオカルボニル、チオノアセトキシ、チオノプロピ
オノキシ、１−メルカプトエチル、１−メルカプトベン
ジル、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニル
アミノ、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ
₃あるいはシアノで置換されていてもよい）ベンゼンス
ルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルス
ルホニルアミノ、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニト
ロ、ＣＦ₃あるいはシアノで置換されていてもよい）ベ
ンゼンスルホニルアミノ、メトキシスルフィニルアミ
ノ、エトキシスルフィニルアミノ、メトキシスルホニル
アミノ、エトキシスルホニルアミノ、１−プロペニル、
（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あるい
はシアノで置換されていてもよい）スチリル、メトキシ
イミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキ
シイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピ
ル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、
１−プロピニル、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＦ₃Ｏ、ＨＣＦ
₂Ｏ、ＣＦ₂＝ＣＦ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミ
ノ、ホルミル、ホルムアミド、ヒドロキシイミノメチ
ル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、ＣＦ₃Ｓ、チオホルム
アミド、ＣＳＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、２−オキソプロピ
ル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソ
ペンチル、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニト
ロエチル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、トリ
フルオロビニル、エチニルまたは

【化３７】 である。

【００１８】Ｒ'およびＲ"は、より好ましくは、メチ
ル、エチル、アセチル、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦあるいはシアノで置換されていてもよ
い）ベンゾイル、メトキシカルボニル、メチルスルホニ
ル、（メチル、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃あ
るいはシアノで置換されていてもよい）ベンゼンスルホ
ニル、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₂＝ＣＦ、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、ＣＯ
₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ニトロメチルまたはエチニルである。

【００１９】また、Ｒ'およびＲ"におけるヘテロアリー
ル基は５または６員の単環式もしくは９または１０員の
二環式ヘテロアリールであり、５または６員の単環式ヘ
テロアリールが好適である。さらに、５または６員の単
環式もしくは９または１０員の二環式ヘテロアリールは
好ましくは酸素、炭素および硫黄から選ばれる１個、２
個または３個のヘテロ原子を含み、１個より多いヘテロ
原子が存在する場合、それらは同一であっても異なって
いてもよい。酸素、炭素および硫黄から選ばれる１個、
２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員単環式
ヘテロアリール基にはフリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミ
ジル、ピラジルおよびトリアジルが含まれる。酸素、炭
素および硫黄から選ばれる１個、２個または３個のヘテ
ロ原子を含む９または１０員二環式ヘテロアリール基の
例にはベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
インダゾリル、キノリル、イソキノリルおよびキナゾリ
ニルが含まれる。

【００２０】ヘテロアリールの任意置換基の好適な例は
メチル、メトキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトロまたはシ
アノである。

【００２１】Ｒ'とＲ"が互いに結合している場合は、好
ましくは、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
Ｆ₃あるいはシアノで置換されていてもよい）−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−(ＣＨ₂)₃−、
−(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ−、−(ＣＨ₂)₃ＣＯ−、
−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝ＮＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝ＮＯＣ
Ｈ₃)−、−(ＣＨ₂)₃Ｃ(＝ＮＯＨ)−または−(ＣＨ₂)₃Ｃ
(＝ＮＯＣＨ₃)−である。

【００２２】Ｒ¹で示される１，３−ベンゾオキサジン
環の４位に炭素原子で結合している置換されていてもよ
い同素または複素環基としては、フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−Ｃ_1-4アルキル
ピリジウム−２−イル、１−Ｃ_1-4アルキルピリジウム
−３−イル、１−Ｃ_1-4アルキルピリジウム−４−イ
ル、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル、ピリジン−Ｎ
−オキシド−３−イル、ピリジン−Ｎ−オキシド−４−
イル、３または４−ピリダジニル、ピリダジン−Ｎ−オ
キシド−３または４−イル、４または５−ピリミジニ
ル、ピリミジン−Ｎ−オキシド−４または５−イル、２
−ピラジニル、ピラジン−Ｎ−オキシド−２または３−
イル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニ
ル、キノリン−Ｎ−オキシド−２−イル、キノリン−Ｎ
−オキシド−３−イル、キノリン−Ｎ−オキシド−４−
イル、イソキノリン−１，３または４−イル、イソキノ
リン−Ｎ−オキシド−１，３または４−イル、２−また
は３−インドリル、２−または３−ピロリル、

【化３８】 （bは前記と同意義であり、nは０、１または２を、Ｒ⁷
は水素、Ｃ_1-6アルキル、ニトロキシ、Ｃ_1-4アルキルま
たはアリールを示す）、２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キサン−４,６−ジオン−５−イルなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭化水素残基としては、｛Ｒ⁷Ｓ
(Ｏ)n}₂ＣＨ−、（Ｒ⁷ＣＯ)₂−ＣＨ−基（式中、各記号
は前記と同意義。これらの基のそれぞれは、置換されて
いないか、または１〜３個のハロゲン、Ｃ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシＣ_1-4アルキ
ルオキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキルアミノカルボニ
ル、トリメチルシリル、トリメチルシリルＣ_1-4アルキ
ルオキシメチルオキシ、ニトロキシＣ_1-4アルキルオキ
シ、ニトロキシＣ_1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ
Ｆ₃、ＣＦ₃Ｏ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、アリールカルボ
ニルシアノ、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｎ
Ｈ₂、Ｃ_1-8アルカノイルアミノ、Ｃ_7-11アロイルアミ
ノ、３−Ｃ_1-8アルキル−２−シアノおよびニトログア
ニジノから選ばれる基により置換されていてもよい）を
示す基などが挙げられる。

【００２３】Ｒ¹は、好ましくは、フェニル、トリル、
メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシ
フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロゲノフェニル、ニ
トロフェニル、ＣＦ₃−フェニル、ＣＦ₃Ｏ−フェニル、
シアノフェニル、カルボキシフェニル、メトキシカルボ
ニルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、アミノフ
ェニル、アセトアミドフェニル、メチルチオフェニル、
メチルスルフィニルフェニル、メタンスルホニルフェニ
ル、ベンゼンスルホニルフェニル、トルエンスルホニル
フェニル、ヒドロキシエトキシフェニル、ヒドロキシプ
ロポキシフェニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル
フェニル、ニトロキシエトキシフェニル、ニトロキシプ
ロポキシフェニル、ニトロキシエチルアミノカルボニル
フェニル、［３−（t−ブチル）−２−シアノ（または
ニトロ）グアニジノ］フェニル、［３−（１,２,２−ト
リメチルプロピル）−２−シアノ（またはニトロ）グア
ニジノ］フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、１−メチルピリジニウム−２−イル、１−メ
チルピリジニウム−３−イル、１−メチルピリジニウム
−４−イル、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド−３−イル、ピリジン−Ｎ−オキシ
ド−４−イル、（ジ）メチルピリジン−２,３または４
−イル、（ジ）メチルピリジン−Ｎ−オキシド−２,３
または４−イル、ヒドロキシピリジン−２,３または４
−イル、ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド−２,３ま
たは４−イル、メトキシピリジン−２,３または４−イ
ル、メトキシピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４
−イル、エトキシピリジン−２,３または４−イル、エ
トキシピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イ
ル、ハロゲノピリジン−２,３または４−イル、ハロゲ
ノピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、ニ
トロピリジン−２,３または４−イル、ニトロピリジン
−Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、アミノピリジ
ン−２,３または４−イル、アミノピリジン−Ｎ−オキ
シド−２,３または４−イル、トリフルオロメチルピリ
ジン−２,３または４−イル、トリフルオロメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、ニトロキ
シエトキシピリジン−２,３または４−イル、ニトロキ
シエトキシピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−
イル、カルボキシピリジン−２,３または４−イル、カ
ルボキシピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イ
ル、メトキシカルボニルピリジン−２,３または４−イ
ル、メトキシカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド−２,
３または４−イル、エトキシカルボニルピリジン−２,
３または４−イル、エトキシカルボニルピリジン−Ｎ−
オキシド−２,３または４−イル、カルバモイルピリジ
ン−２,３または４−イル、カルバモイルピリジン−Ｎ
−オキシド−２,３または４−イル、シアノピリジン−
２,３または４−イル、シアノピリジン−Ｎ−オキシド
−２,３または４−イル、ニトロキシエチルアミノカル
ボニルピリジン−２,３または４−イル、ニトロキシエ
チルアミノカルボニルピリジン−Ｎ−オキシド−２,３
または４−イル、［３−メチル−２−シアノ（またはニ
トロ）グアニジノ］ピリジン−２,３または４−イル、
［３−メチル−２−シアノ（またはニトロ）グアニジ
ノ］ピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、
［３−（t−ブチル）−２−シアノ（またはニトロ）グ
アニジノ］ピリジン−２,３または４−イル、［３−（t
−ブチル）−２−シアノ（またはニトロ）グアニジノ］
ピリジン−Ｎ−オキシド−２,３−または４−イル、
［３−（１,２,２−トリメチルプロピル）−２−シアノ
（またはニトロ）グアニジノ］ピリジン−２,３−また
は４−イル、［３−（１,２,２−トリメチルプロピル）
−２−シアノ（またはニトロ）グアニジノ］ピリジン−
Ｎ−オキシド−２,３−または４−イル、アセトアミド
ピリジン−２,３−または４−イル、アセトアミドピリ
ジン−Ｎ−オキシド−２,３−または４−イル、メタン
スルホニルピリジン−２,３または４−イル、メタンス
ルホニルピリジン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イ
ル、トルエンスルホニルピリジン−２,３または４−イ
ル、トルエンスルホニルピリジン−Ｎ−オキシド−２,
３または４−イル、ハロゲノ−ニトロピリジン−２,３
または４−イル、ハロゲノ−ニトロピリジン−Ｎ−オキ
シド−２,３または４−イル、メチル−ニトロピリジン
−２,３または４−イル、メチル−ニトロピリジン−Ｎ
−オキシド−２,３または４−イル、アミノ−ニトロピ
リジン−２,３または４−イル、アミノ−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、トリフルオ
ロメチル−ハロゲノピリジン−２,３または４−イル、
トリフルオロメチル−ハロゲノピリジン−Ｎ−オキシド
−２,３または４−イル、シアノ−ニトロピリジン−２,
３または４−イル、シアノ−ニトロピリジン−Ｎ−オキ
シド−２,３または４−イル、メチル−ニトロキシエチ
ルアミノカルボニルピリジン−２,３または４−イル、
メチル−ニトロキシエチルアミノカルボニルピリジン−
Ｎ−オキシド−２,３または４−イル、３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル、６−メチルピリダジン−３−イ
ル、６−メトキシピリダジン−３−イル、６−クロルピ
リダジン−３−イル、ピリダジン−Ｎ−オキシド−３ま
たは４−イル、６−メチルピリダジン−Ｎ−オキシド−
３−イル、６−メトキシピリダジン−Ｎ−オキシド−３
−イル、６−クロルピリダジン−Ｎ−オキシド−３−イ
ル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−メチル
ピリミジン−４−イル、ピリミジン−Ｎ−オキシド−４
または５−イル、６−メチルピリミジン−Ｎ−オキシド
−４−イル、２−ピラジニル、ピラジン−Ｎ−オキシド
−２または３−イル、２−キノリニル、３−キノリニ
ル、４−キノリニル、ニトロキノリン−２−イル、クロ
ルキノリン−２−イル、メチルキノリン−２−イル、メ
トキシキノリン−２−イル、キノリン−Ｎ−オキシド−
２,３または４−イル、ニトロキノリン−Ｎ−オキシド
−２−イル、クロルキノリン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル、メチルキノリン−Ｎ−オキシド−２−イル、メトキ
シキノリン−Ｎ−オキシド−２−イル、イソキノリン−
１，３または４−イル、イソキノリン−Ｎ−オキシド−
１，３または４−イル、２−または３−インドリル、Ｎ
−アセチルインドール−２−または３−イル、Ｎ−ベン
ジルインドール−２または３−イル、Ｎ−メチルスルホ
ニルインドール−２または３−イル、Ｎ−ベンゼンスル
ホニルインドール−２または３−イル、Ｎ−トシルイン
ドール−２または３−イル、２または３−ピロリル、Ｎ
−アセチルピロール−２または３−イル、Ｎ−ベンジル
ピロール−２または３−イル、Ｎ−メチルスルホニルピ
ロール−２または３−イル、Ｎ−ベンゼンスルホニルピ
ロール−２または３−イル、Ｎ−トシルピロール−２ま
たは３−イル、

【００２４】

【化３９】 ２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
−５−イル、（ＣＨ₃Ｓ)₂ＣＨ−、（ＰhＳ)₂ＣＨ−、
（ＣＨ₃ＳＯ)₂ＣＨ−、（ＰhＳＯ)₂ＣＨ−、（ＣＨ₃Ｓ
Ｏ₂)₂ＣＨ−、（ＰhＳＯ₂)₂ＣＨ−、Ａｃ₂ＣＨ−、（Ｐ
hＣＯ)₂ＣＨ−である。

【００２５】Ｒ¹は、特に好ましくは、（ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されて
いてもよい）２−ピリジル、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよ
い）ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル、２−キノリ
ル、キノリン−Ｎ−オキシド−２−イル、１−メチル−
２−オキソ−３−ピロリジニルが挙げられる。

【００２６】また、Ｒ¹が、３−メチル−２−シアノま
たはニトロ−グアニジノ、３,３−ジメチル−２−シア
ノまたはニトロ−グアニジノ、３−（t−ブチル）−２
−シアノまたはニトロ−グアニジノ、３−（１,２,２−
トリメチルプロピル）−２−シアノまたはニトロ−グア
ニジノ、３−イソプロピル−２−シアノまたはニトロ−
グアニジノ、３−シクロプロピル−２−シアノまたはニ
トロ−グアニジノ、３,３−テトラメチレン−２−シア
ノまたはニトロ−グアニジノ、３,３−ペンタメチレン
−２−シアノまたはニトロ−グアニジノ、（１−メチル
アミノ−２−ニトロエテニル）アミノ、（１−イソプロ
ピルアミノ−２−ニトロエテニル）アミノ、２−メチル
−３−シアノまたはニトロ−１−イソチオウレイド、
（１−メチルチオ−２−ニトロエテニル）アミノ、２−
メチル−３−シアノまたはニトロ−１−イソウレイド、
２−エチル−３−シアノまたはニトロ−１−イソウレイ
ド、（１−メトキシ−２−ニトロエテニル）アミノ、
（１−エトキシ−２−ニトロエテニル）アミノ、２−シ
アノイミノ−イミダゾリジン−１−イル、２−ニトロイ
ミノ−イミダゾリジン−１−イル、２−シアノイミノま
たはニトロイミノ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イ
ル、２−ニトロエテニルイミダゾリジン−１−イル、２
−ニトロエテニル−ヘキサヒドロピリミジン−１−イ
ル、２−シアノイミノまたはニトロイミノ−チアゾリジ
ン−３−イル、２−ニトロエテニル−チアゾリジン−３
−イル、２−シアノイミノまたはニトロイミノ−オキサ
ゾリジン−３−イル、２−ニトロエテニル−オキサゾリ
ジン−３−イル、２−シアノまたはニトロ−クレアチニ
ン−３−イルであるものも好ましい。

【００２７】Ｒ²およびＲ³は、それぞれ、好ましくは、
メチル、エチルまたはプロピルである。Ｒ²とＲ³が互い
に結合している場合は、好ましくは、シクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。上記各基
におけるアリールは、フェニル、ナフチルまたはアント
リル等のＣ_6-14アリールが好ましい。

【００２８】本発明の一般式［Ｉ］で表わされる新規
１,３−ベンゾオキサジン誘導体の好ましい具体例とし
ては、２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン、２−（６−ブロモ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジンＮ−オキシド、２−（６−シアノ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジンＮ−オキシド、２−（２,２−ジメチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジンＮ−オキシド、２−（６−アセチル−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−
イル）ピリジンＮ−オキシド、２−（６−シアノ−２,
２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド、２−（６
−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シド、２−（６−エチニル−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−
オキシド、２−（６−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ
−オキシド、２−（６−ブロモ−２,２,７−トリメチル
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジ
ン Ｎ−オキシド、２−（２,２,７−トリメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）
ピリジン Ｎ−オキシド、２−（６−シアノ−２,２,７
−トリメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−
イル）ピリジン Ｎ−オキシド、２−（６−ブロモ−７
−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキシド、２−
（７−メトキシ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ
−オキシド、２−（６−シアノ−７−メトキシ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジン Ｎ−オキシド、

【００２９】２−（６−ブロモ−７−フルオロ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジン Ｎ−オキシド、 ２−（６−シアノ−７−フルオロ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド、 ２−（７−フルオロ−２,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド、 ２−（６−トリフルオロメチル−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド、 ２−（６−トリフルオロメトキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド、および ２−（６−ペンタフルオロエチル−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド ２−（６−トリフルオロビニル−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド ２−（６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シド ２−（６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド ２−（７−クロロ−６−シアノ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン
Ｎ−オキシド ２−（６,７−ジブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シド ２−（２,２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［２,３−ｅ］
［１,３］オキサジン−４−イル）ピリジン Ｎ−オキ
シド ２−(６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−エトキシピリジン
Ｎ−オキシド ６−シアノ−２,２−ジメチル−４−(１−メチル−２−
オキソ−３−ピロリジニル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン ２−(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)キノリン Ｎ−オキシド ２−(６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−メトキシピリジン
Ｎ−オキシド ２−(６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−ヒドロキシピリジン
Ｎ−オキシド ２−(６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−メチルピリジン Ｎ
−オキシド ３−クロロ−２−(６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)ピリジン Ｎ−
オキシド ２−(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−メトキシピリジン
Ｎ−オキシド

【００３０】２−(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−エトキシ
ピリジン Ｎ−オキシド ２−(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−メチルピリジン Ｎ
−オキシド ２−(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベ
ンゾオキサジン−４−イル)−３−クロロピリジン Ｎ
−オキシド ２−(６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−メトキシ
ピリジン Ｎ−オキシド ２−(６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−エトキシ
ピリジン Ｎ−オキシド ２−(６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−メチルピ
リジン Ｎ−オキシド ２−(６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−クロロピ
リジン Ｎ−オキシド ２−(６−トリフルオロメチル−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−メトキシ
ピリジン Ｎ−オキシド ３−エトキシ−２−(６−トリフルオロメチル−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)
ピリジン Ｎ−オキシド ２−(６−トリフルオロメチル−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)−３−メチルピ
リジン Ｎ−オキシド ３−クロロ−２−(６−トリフルオロメチル−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)ピ
リジン Ｎ−オキシド が挙げられる。

【００３１】本発明の一般式［Ｉ］で表わされる、新規
１,３−ベンゾオキサジン誘導体は、たとえば、一般式
［II］

【化４０】 ［式中、

【化４１】 、Ｒ²およびＲ³は、前記と同意義であり、Ｅは、ハロゲ
ンまたは、エステル化された水酸基を示す。］で表わさ
れる化合物と、一般式［III］ Ｒ¹'−Ｗ ［III］ ［式中、Ｒ¹'は炭素原子に結合手を有する同素または複
素環基、炭化水素残基、または式

【化４２】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式

【化４３】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
シル基を示す）で表される基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ
−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子または
Ｃ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに結
合してＣ_3-6アルキレン基またはアルキレンカルボニル
基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ_4-5ア
ルキレン基を示す。）で表される基を示し、これら同素
または複素環基および炭化水素残基は置換されていても
よく、Ｗは水素またはハロゲン（Ｃl、Ｂr、Ｉ）を示
す。］で表わされる化合物を一般式［IV］ Ｒ¹'−Ｍ ［IV］ ［式中、Ｒ¹'は前記と同意義であり、Ｍは脱離基を示
す］で表わされる有機金属化合物に変換して、反応させ
ることにより製造することができる。この反応は、必要
に応じ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニ
ッケル（Ｏ）などを触媒として添加することにより、円
滑に反応を進行させることもできる。

【００３２】一般式［II］中、Ｅで表されるハロゲンと
しては好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素が挙げら
れ、エステル化された水酸基としては好ましくは、トリ
フルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニルなどの反応性基でエステル化された水
酸基が挙げられる。一般式［III］および［IV］中、
Ｒ¹'で表される炭素原子に結合手を有する同素または複
素環基、または炭化水素残基としては、前記Ｒ¹で表さ
れる１,３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結
合している同素または複素環基、または炭化水素残基と
同様の基が挙げられる。

【００３３】一般式［IV］中、Ｍで表される脱離基とし
ては好ましくは、Ｌi、Ｎa、Ｋ、Ｃa（１／２）、ＭgＣ
l、ＭgＢr、ＭgＩ、ＺnＣl、ＳnＣl、Ｓn（n−Ｂu）₃、
ＣrCl₂、ＣuＣl、ＣuＢr、ＮiＣl、ＰdＣlなどが挙げら
れる。たとえば、本縮合反応は、不活性溶媒、たとえば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で約−５
０℃〜５０℃の温度範囲で行なわれる。本反応は、有機
金属化合物［IV］の生成のしやすさ、安定性、溶媒に対
する溶解性などに依存するため、金属試薬の種類によ
り、適宜、使用する溶媒を変えることが望ましい（たと
えば、有機リチウム、グリニャール試薬などの場合はテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、有機クロム試薬
の場合は、ＤＭＦなど）。また、本反応は好ましくは、
不活性ガス（たとえば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下
で行なわれる。

【００３４】有機金属化合物［IV］は、それ自体公知の
方法により式［III］で表わされる化合物から得ること
ができる。たとえば、本反応は、前記の不活性溶媒中、
約−７８℃〜７０℃の温度範囲で行なわれ、好ましく
は、不活性ガス雰囲気下で行なわれる。通常、式［IV］
の化合物は、反応系内で生成させ反応混合物から単離す
ることなく、そのまま式［II］の化合物と反応させて式
［Ｉ］の化合物を生成させる。

【００３５】出発物質として用いる式［II］で表わされ
る化合物は、公知であるか、たとえば、後記の参考例に
示す方法により製造することができる。さらに、式
［Ｉ］で表わされる化合物中の１個またはそれより多く
の基Ｒ'、Ｒ"および／またはＲ¹を、他のＲ'、Ｒ"およ
び／またはＲ¹に変換することができる。たとえば、そ
れ自体公知の方法により、水素原子をハロゲン化によっ
てハロゲン原子に置換し、または、ニトロ化によってニ
トロ基に、そしてニトロ基の還元によりアミノ基に、ア
ミノ基のアシル化あるいはスルホン化によって、アシル
アミノ基あるいはスルホニルアミノ基に導くこともでき
る。シアノ基は、たとえば水酸化ナトリウム水溶液／３
０％過酸化水素水で処理することによりカルバモイル基
に、ピリジン／トリエチルアミン中で硫化水素を使用し
てチオカルバモイル基に換えることもできる。また、シ
アノ基は、たとえば、水酸化ナトリウム水溶液中で加温
して加水分解してカルボキシル基に、またはリン酸ナト
リウムの存在下、水／酢酸／ピリジン中でラネーニッケ
ルを使用してホルミル基に変換することもできる。ホル
ミル基は、ヴィッティヒ（Ｗittig）反応によりビニル
基に、ヒドロキシアミンとの反応により、ヒドロキシイ
ミノメチル基などに変換できる。水酸基は、アルキル化
することによりアルコキシ基に、アシル化することによ
り、アシルオキシ基に、アルキル水酸基は、硫酸／硝酸
によりニトロキシアルキル基に変換することもできる。

【００３６】また、Ｒ¹が、たとえば、ピリジル基、キ
ノリル基、イソキノリル基などの場合、メタクロロ過安
息香酸、過安息香酸、パラニトロ過安息香酸、ペンタフ
ルオロ過安息香酸、一過フタル酸、マグネシウム・モノ
パーオキシフタレート、過酢酸、過酸化水素などで酸化
することによって、それぞれ、ピリジン−Ｎ−オキシド
基、キノリン−Ｎ−オキシド基、イソキノリン−Ｎ−オ
キシド基などに換えることができる。本反応は、使用す
る酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、たと
えば、メタクロロ過安息香酸を用いる場合、不活性溶
媒、たとえばジクロルメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロルエタン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エ
チルなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で、−２５℃
から室温の温度範囲で反応は行われる。

【００３７】さらに、一般式［I］で表わされる化合物
は、別法として、反応式［I］で示す反応によって製造
することもできる。反応式Ｉ

【化４４】 すなわち、一般式［V］

【化４５】 ［式中、

【化４６】 は前記と同意義であり、Ｍ'は脱離基を、Ｒ'''は水酸基
の保護基を示す。］で表される化合物と、一般式［VI］ Ｒ¹''−ＣＮ（またはＲ¹'''−Ｍ'） ［VI］ ［式中、Ｒ¹''はシアノ基と炭素原子で結合している同
素または複素環基、炭化水素残基または式

【化４７】 （式中、各記号は前記と同意義）で表わされる基を示
し、これら同素または複素環基および炭化水素残基は置
換基を有していてもよく、Ｒ¹'''は基Ｍ'と炭素原子で
結合している同素または複素環基、炭化水素残基または
式

【化４８】 （式中、各記号は前記と同意義）で表わされる基を示
し、これら同素または複素環基および炭化水素残基は置
換基を有していてもよく、Ｍ'は脱離基を示す。］で表
される化合物を反応させた後、それ自体公知の方法によ
り脱保護して、一般式［VII］

【化４９】 ［式中、

【化５０】 およびＲ¹は前記と同意義である。］で表されるイミノ
化合物を得、さらに酸触媒の存在下、一般式［VIII］

【化５１】 ［式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義、Ｒはメチルある
いはエチル基を示す。］で表される化合物と反応させる
ことにより製造することができる。

【００３８】一般式［VII］で表されるイミノ化合物
は、一般式［IX］

【化５２】 ［式中、

【化５３】 およびＲ¹は前記と同意義である。］で表される化合物
をアンモニアと反応させることにより得ることができ
る。さらに、一般式［I］で表される化合物は、一般式
［IX］で表される化合物と、酸触媒の存在下、一般式
［VIII］で表される化合物とアンモニアを一挙に反応さ
せることによっても製造することができる。

【００３９】一般式［V］および［VI］中、Ｍ'で表され
る脱離基としては好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ
（１／２）、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、
ＳｎＣｌ、ＣｒＣｌ₂等が挙げられる。一般式［V］中、
Ｒ'''で表される水酸基の保護基としては好ましくは、
自体公知のフェノール性水酸基の保護基、たとえば、メ
トキシジメチルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。以下に各工程を
詳細に説明する。 （工程１）本縮合反応は不活性溶媒、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ヘ
キサン、トルエン、ベンゼン、メチレンクロリド、ＤＭ
Ｆなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で、約−７０℃
〜７０℃の温度範囲で行われる。本反応は好ましくは、
不活性ガス（たとえば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下
で行われる。

【００４０】脱保護反応は、それ自体公知の酸性加水分
解またはテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化
カリウムなどのフッ素化塩試薬により行われる。有機金
属化合物［V］

【化５４】 （または［VI］ Ｒ¹−Ｍ'）はそれ自体公知の方法によ
り式［X］

【化５５】 ［式中、

【化５６】 、ＷおよびＲ'''は前記と同意義である。］（または、
式［III］）で表される化合物から前述の有機金属化合
物［IV］と同様にして得ることができる。

【００４１】（工程２）ヒドロキシケトン化合物［IX］
とアンモニアの反応は、不活性溶媒、たとえば、エタノ
ール、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、１，２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなど、あるいはこれらの混合溶媒の中
で、約０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。通常、本
反応は、ヒドロキシケトン化合物［IX］に対して、１〜
１０倍モル量のアンモニアを含む溶媒中で、脱水剤（た
とえば、モレキュラーシーブス、無水硫酸カルシウム、
無水硫酸マグネシウムなど）の存在下、封管中で行われ
る。工程１、２で得られるイミノ化合物［VII］は、単
離精製することなく次の反応に用いることもできる。

【００４２】（工程３）イミノ化合物［VII］と化合物
［VIII］の閉環反応は、無溶媒あるいは不活性溶媒、た
とえばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテルな
ど、あるいはこれらの混合溶媒中で酸触媒、脱水剤の存
在下、室温から１００℃の温度範囲で行われる。酸触媒
としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、塩化アンモニウム、
酢酸アンモニウムなどを用いることができる。使用する
酸触媒の量は、触媒の酸性度により適宜変えることが望
ましく、イミノ化合物［VII］に対して、１／１００〜
１０倍モル程度の範囲とすることが好ましい。脱水剤と
しては、たとえばモレキュラーシーブス、無水硫酸カル
シウム、無水硫酸マグネシウムなどを使用することがで
きる。

【００４３】（工程４）ヒドロキシケトン化合物［I
X］、アンモニアと化合物［VIII］のワン・ポット反応
は、無溶媒あるいは不活性溶媒、たとえばベンゼン、ト
ルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジク
ロルエタン、ジエチルエーテルなど、あるいは、これら
の混合溶媒中で、酸触媒、脱水剤の存在下、０℃〜１０
０℃の温度範囲で行われる。通常、本反応はヒドロキシ
ケトン化合物［IX］に対して、１〜１０倍モル量のアン
モニアを含む溶媒中で、封管中で行われる。酸触媒とし
ては、工程３で記載のものが使用でき、用いる酸触媒の
量はヒドロキシケトン化合物［IX］に対して、１／２０
〜１０倍モル程度の範囲とすることが好ましい。また、
脱水剤としては工程３記載のものを用いることができ
る。反応式［I］中の出発物質は公知であるが、たとえ
ば後記の参考例に示す方法により製造することができ
る。一般式［I］で表わされる１,３−ベンゾオキサジン
誘導体のうち、塩基性化合物は、酸を使用して塩に変換
することができる。この反応に対する適当な酸は、好ま
しくは、薬理学的に許容されうる塩を与える酸である。
たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸また
はスルファミン酸などの無機酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、p−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸またはグルタミン酸などの有機酸
が挙げられる。

【００４４】かくして得られる本発明の目的化合物
［I］は、反応混合物から通常の分離精製手段、たとえ
ば抽出、濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラム（あるいは
薄層）クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離できる。式［I］で示される１,３−ベンゾオキ
サジン誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩は、
動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、
ウサギ、モルモット、ラットまたはマウスなど）に対し
てカリウム・チャンネル開口（活性化）作用に基づくと
考えられる平滑筋弛緩作用を示し、たとえば、高血圧
症、喘息、うっ血性心不全、狭心症、脳血管攣縮、不整
脈、脳溢血、月経困難、腎不全、末梢血管閉塞、尿失
禁、胃腸障害（特に過敏性腸症候群）、てんかんなどの
治療剤および予防剤として有用である。

【００４５】本発明化合物は毒性が低く、経口投与でも
吸収がよく、安定性にもすぐれているので、前記の医薬
として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプ
セルを含む）、液剤、注射剤、坐剤などの医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても
異なるが、たとえば高血圧症の治療の目的で成人患者に
経口投与する場合、通常１回量として、約０.００１〜
１０mg／kg、好ましくは０.００１〜０.２ｍｇ／ｋｇ、
さらに好ましくは、０.００１〜０.０２ｍｇ／ｋｇ程度
であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回
程度投与するのが望ましい。

【００４６】

【実施例】以下に、出発物質の製造を示す参考例、式
［I］で表わされる本発明の１,３−ベンゾオキサジン誘
導体の製造を示す実施例および式［I］の誘導体の薬理
作用を示す実験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４７】参考例１（化合物Ａ−１の製造） ５−シアノ−サリチル酸（２９.０g）とトリエチルアミ
ン（５４.０g）のジクロロメタン（３００ml）混液に氷
冷下、塩化アセチル（４３.３g）を滴下した。滴下後、
氷冷から室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣に酢酸エチル、硫酸水素カリウム水溶液を加えて抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去して油状物を得た。この
油状物を１,２−ジクロロエタン（１００ml）に溶解
し、塩化チオニル（４２.４g）、ジメチルホルムアミド
（０.５ml）を加えて、１時間加熱還流した。空冷後、
溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１００
ml）に溶解した。この溶液を氷冷下、アンモニア水（１
００ml）とテトラヒドロフラン（１００ml）の混液に加
え、３０分間撹拌した。ついでメタノール（１０ml）を
加えて、室温で１時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶
液を加えて、pＨを２〜３とし、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン混液で３回抽出した。有機層を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して粗５
−シアノ−サリチル酸アミドを得た。このものにアセト
ン（２００ml）、２,２−ジメトキシプロパン（１００m
l）、p−トルエンスルホン酸（６.６g）を加え、１６時
間加熱還流した。空冷後、溶媒留去し、残渣に酢酸エチ
ル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）後、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピ
ルエーテルで洗浄して６−シアノ−２,２−ジメチル−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４
−オン（１９.０g）を得た（化合物Ａ−１）。物性を表
１に示す。化合物Ａ−１に準じて、表１および表２に示
す化合物Ａ−２〜Ａ−１１、Ａ−１４、Ａ−１６〜Ａ−
２５を製造した。

【００４８】参考例２（化合物Ａ−１２の製造） ６−ヨード−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン（化合物Ａ−１
１、１０.０g）、チオフェノール（１７.２g）、炭酸カ
リウム（１０.０g）、銅粉（１.０g）をイソアミルアル
コール（１００ml）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、３
時間加熱還流した。空冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、精製（酢酸エチル／ヘ
キサン（２:１）で溶出）して、２,２−ジメチル−６−
フェニルチオ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジン−４−オン（２.６７g）を得た（化合物Ａ−
１２）。物性を表１に示す。

【００４９】参考例３（化合物Ａ−１３の製造） ２,２−ジメチル−６−フェニルチオ−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン（２.２４
g）のジクロロメタン（５０ml）溶液に氷冷下、メタク
ロロ過安息香酸（純度７０％、４.６４g）を加え、３０
分間撹拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸
マグネシウム）後、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソ
プロピルエーテルで洗浄して、２,２−ジメチル−６−
フェニルスルホニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−
ベンゾオキサジン−４−オン（２.５０g）を得た（化合
物Ａ−１３）。物性を表１に示す。

【００５０】参考例４（化合物Ａ−１５の製造） 化合物Ａ−１１（７.０g）、トリメチルシリルアセチレ
ン（１１.１g）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.４９g）
とトリフェニルホスフィン（１.２g）にトリエチルアミ
ン（７０ml）を加え、アルゴン雰囲気下６０℃で２時間
撹拌した。空冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムを加え抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を少量
の酢酸エチルで結晶化させて、２,２−ジメチル−６−
トリメチルシリルエチニル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン−４−オン（３.４g）を得た（化合物Ａ−１
５）。物性を表２に示す。

【００５１】参考例５ オキシ塩化リン（０.５ml）を氷冷下、ジメチルホルム
アミド（１０ml）に加え、１０分間撹拌した。ついで、
６−シアノ−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン（１.０g）を加
えて、氷冷下１時間、室温で２時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル、氷水を加えて抽出し、酢酸エチル層を炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得
られた残渣にヘキサンを加えて結晶化して、４−クロロ
−６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジン（０.４１g、融点１２４〜１２６℃）を得
た。

【００５２】参考例６ (化合物Ａ−２６の製造) ４−クロロサリチル酸(６０g),酢酸ナトリウム(１２０
g)にメタノール(２.１l)を加え、−７０℃に冷却撹拌し
た。この混合液に臭素(５５.７g)のメタノール(５５７m
l)溶液を１.５時間で滴下した。反応液を室温に戻した
後、溶媒を減圧留去した。残渣に希塩酸(２リットル)を
加え、酸性とし、沈澱物を濾取した。このものを、酢酸
エチルに溶解し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、溶媒
濃縮した。析出結晶を含水エタノールから再結晶し、５
−ブロモ−４−クロロサリチル酸(４３.８g、融点２０
８〜２１３℃)を得た。これを原料とし、参考例１に従
って反応させて、６−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン(２
９.２g)を得た(化合物Ａ−２６)。物性を表２に示す。
化合物Ａ−２６に準じて４−ブロモサリチル酸から４,
５−ジブロモサリチル酸(融点２２７〜２３２℃)を得、
さらに、６,７−ジブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン−４−オンを得た(化合物Ａ−
２７)。また、４−フルオロサリチル酸から５−ブロモ
−４−フルオロサリチル酸(融点２０３〜２０５℃)を
得、さらに６−ブロモ−７−フルオロ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−オンを得た
(化合物Ａ−２８)。化合物Ａ−２７、Ａ−２８の物性を
表２に示す。

【００５３】

【表１】

【表２】

【００５４】参考例７ ４−トリフルオロメチルフェノール(５０g)のジクロロ
メタン(３００ml)溶液に臭素(１５.９ml)を室温で加
え、さらに３８時間撹拌を続けた。反応液を亜硫酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(無
水硫酸マグネシウム)、溶媒留去して粗２−ブロモ−４
−トリフルオロメチルフェノール(７８.５g)を油状物と
して得た。このものと、シアン化銅(Ｉ)(２７.６g)に
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５０ml)を加え、アル
ゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。塩化鉄６水和物
(１３７.５g)と塩酸(３５ml)の水(４００ml)溶液に上記
熱反応液を注ぎ、３０分間撹拌した。酢酸エチルを加え
て抽出し、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(無
水硫酸マグネシウム)した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出し、精製して２−シアノ−４−トリフルオロメ
チルフェノール(３４.６g、融点１４９.５〜１５１℃)
を得た。

【００５５】参考例８ 文献公知の方法で合成した５−クロロ−２−シアノフェ
ノール(１.８４g、融点１５５〜１５７℃)、酢酸ナトリ
ウム(１.９７g)にメタノール(１００ml)を加え、−７８
℃に冷却し、臭素(１.５３g)のメタノール(２５ml)溶液
を滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣に酢酸エチル、硫酸水素カリウム水溶液を加え
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫
酸マグネシウム)、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し精
製して４−ブロモ−５−クロロ−２−シアノフェノール
[０.５３g、融点２２９〜２３１℃(分解)]を得た。

【００５６】参考例９ ５−ブロモ−４−クロロサリチル酸(１１.０g),水酸化
リチウム−水和物(１.８４g)に無水テトラヒドロフラン
(５０ml)を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下
濃縮乾固した後、残渣を無水テトラヒドロフラン(５０m
l)に溶解しモレキュラーシーブス４Ａを加えて一晩放置
した(これをＡ液とする)。アルゴン雰囲気下、２−ブロ
モピリジン(１０.４ml)の無水テトラヒドロフラン(１３
６ml)溶液を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ n−ブチルリ
チウムヘキサン溶液(６８ml)を３０分で滴下した。１０
分撹拌後、Ａ液を２０分で滴下した。滴下後、徐々に昇
温し、４０分で−１０℃とし、さらに−１０〜−５℃で
１時間撹拌した。メタノール(１０ml)を加えて反応を止
め、飽和塩化アンモニウム,酢酸エチルを加えて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。得ら
れた結晶をヘキサンで洗浄して、５−ブロモ−４−クロ
ロ−２−ヒドロキシフェニル ２−ピリジル ケトン
(５.４４g)を得た。

【００５７】実施例１（化合物１の製造） ６−シアノ−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン−４−オン（０.８０g）に
ジクロロメタン（２０ml）を加え、アルゴン雰囲気下、
−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン
酸（１.０ml）、ついで２,６−ルチジン（１.０ml）を
加え、１０分間撹拌した。０℃に昇温し、さらに３０分
間撹拌後、反応液に酢酸エチル、氷水を加えて抽出し
た。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）後、溶媒を減圧留去した。残渣を無水
テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、トリフラート溶
液とした。一方、２−ブロモピリジン（１.５８g）の無
水テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、アルゴン雰囲
気下、−７８℃で１.６Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン
溶液（６.８ml）を滴下した。３０分後、塩化亜鉛（１.
３６g）の無水テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を加
え、−７８℃で１５分間、氷冷で１５分間撹拌した。つ
いで氷冷下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）（０.３０g）と上述のトリフラート溶液
を加えた。室温に昇温し、さらに１８時間撹拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾別し、
濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、
飽和食塩水で洗浄し乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製（ヘキサン／酢酸エチル（１:５）か
ら（１:２）で溶出）して、６−シアノ−２,２−ジメチ
ル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン（０.２８g）を得た（化合物１）。同様にして化
合物２〜８、１０、１３、３０、３１、３９、４４、５
０、５４、５５、６１、６８、７０、７４、７６、７
８、８０、８２、８４、８８、９２および９４を製造し
た。これらの化合物ならびに以下の実施例にて得られる
化合物の物性およびスペクトルデータを表３〜表３７に
示す。

【００５８】実施例２（化合物１６の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
のかわりにＮ−フェニルスルホニルインドールを用い、
実施例１と同様にして６−シアノ−２,２−ジメチル−
４−（１−フェニルスルホニル−インドール−２−イ
ル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンを得た（化合物
１６）。同様にして化合物１４および１７を製造した。

【００５９】実施例３（化合物１５の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
のかわりにＮ−メチルピロリドン、１.６Ｍ n−ブチル
リチウムヘキサン溶液のかわりに１.６Ｍリチウムジイ
ソプロピルアミドのテトラヒドロフランヘキサン混液を
用い、実施例１と同様にして、６−シアノ−２,２−ジ
メチル−４−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３
−イル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンを得た（化
合物１５）。

【００６０】実施例４（化合物３３の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
のかわりに４−トリメチルシリル−３−（２−トリメチ
ルシリルエトキシメチルオキシ）ピリジン、１.６Ｍ n
−ブチルリチウムヘキサン溶液のかわりに１.６Ｍ t−
ブチルリチウムペンタン溶液、テトラヒドロフラン溶媒
のかわりにジエチルエーテル溶媒を用い、実施例１と同
様にして、６−シアノ−２,２−ジメチル−４−［４−
トリメチルシリル−３−（２−トリメチルシリルエトキ
シメチルオキシ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１,３
−ベンゾオキサジンを得た（化合物３３）。

【００６１】実施例５（化合物９の製造） ６−シアノ−２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（０.４０g）のテト
ラヒドロフラン（１６ml）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（６ml）と３０％過酸化水素水（８ml）を２０
分間にわたって滴下した。さらに室温で４０分撹拌後、
反応液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで
洗浄して６−カルバモイル−２,２−ジメチル−４−
（２−ピリジル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
（０.３０g）を得た（化合物９）。

【００６２】実施例６（化合物１１の製造） ２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−１,３
−ベンゾオキサジン（０.５０g）を酢酸（１ml）に溶解
し、氷冷下、濃硫酸（３ml）を加えた。ついで、濃硝酸
（０.２ml）を加え、１０分間氷冷撹拌を続けた。反応
液を十分に冷却した５Ｎ水酸化ナトリウム（５０ml）と
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）の混合液に少
量ずつ加え反応を止めた。酢酸エチルを加え抽出し、炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。
乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣にヘキサンを加え結晶化して、６−ニ
トロ−２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ
−１,３−ベンゾオキサジン（０.５８g）を得た（化合
物１１）。同様にして、化合物４８、５７、６６および
７２を製造した。

【００６３】実施例７（化合物１２の製造） ６−シアノ−２,２−ジメチル−４−［４−トリメチル
シリル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチルオ
キシ）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１,３−ベンゾオ
キサジン（２.５g）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶
液にモレキュラーシーブス５Ａ（５g）とフッ素化テト
ラブチルアンモニウム・３水和物（３.２g）を加えて３
０分間加熱還流した。空冷後、酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ、６
−シアノ−２,２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシピ
リジン−２−イル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
（０.１９g）を得た（化合物１２）。

【００６４】実施例８（化合物１８の製造） ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ピリジル）
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（０.２０g）のアセ
トニトリル（１４ml）溶液にヨウ化メチル（２ml）を加
え７時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧下留去し、
残渣にジエチルエーテルを加えて、結晶化し、ヨウ化２
−（６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベン
ゾオキサジン−４−イル）−１−メチルピリジニウム
（０.２９g）を得た（化合物１８）。

【００６５】実施例９（化合物１９の製造） ２−シアノイミノイミダゾリジン（１.００g）を水素化
ナトリウム（０.２４g）のジメチルホルムアミド（１０
ml）懸濁液に氷冷下加えた。ついで、室温で１０分間撹
拌後、４−クロロ−６−シアノ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（１.０９g）を加えて室
温でさらに５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。酢酸エチル層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にエー
テルを加えて結晶化させ、６−シアノ−４−（２−シア
ノイミノ−イミダゾリン−１−イル）−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（０.２３g）を得
た（化合物１９）。同様にして、化合物３４を製造し
た。

【００６６】実施例１０（化合物２０の製造） ６−シアノ−２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）
−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（０.４０g）のジク
ロロメタン（１０ml）溶液に−２０℃で、メタクロロ過
安息香酸（純度７０％、０.７５g）を加え、さらに、３
０時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液、酢
酸エチルを加え抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、精製し、イソプロピル
エーテルにより結晶化させて２−（６−シアノ−２,２
−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イ
ル）ピリジンＮ−オキシド（０.０９g）を得た（化合物
２０）。同様にして、化合物２１〜２９、３２、３６、
３８、４３、４５、４７、４９、５１、５６、５８、６
０、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７
７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９
３、９５、９７、１０６、１０７、１０８、１０９、１
１０、１１７、１１８、１１９および１４４を製造し
た。

【００６７】実施例１１（化合物３５の製造） 化合物２（１.７７g）をクロル硫酸（５.８３g）とクロ
ロホルム（５０ml）の混合液に室温で加えた後、８０℃
に昇温し３時間加熱還流した。ついで、反応液を氷冷
し、濃アンモニア水に滴下し、１時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加えて抽出し有機層を乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロ
ピルエーテルを加えて結晶化して６−アミノスルホニル
−２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジン（０.１６g）を得た（化合物３
５）。

【００６８】実施例１２（化合物４０の製造） 化合物３９（０.６０g）をテトラヒドロフラン（２０m
l）と水（１０ml）の混合液に溶解し、過ヨウ素酸ナト
リウム（１.５g）を室温で加えて４時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて水と飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し精製し、イソプロピルエーテルで結晶化さ
せて、６−シアノ−２,２−ジメチル−４−（２−メチ
ルスルフィニルフェニル）−２,２−１,３−ベンゾオキ
サジン（０.３８g）を得た（化合物４０）。同様にし
て、化合物４２を製造した。

【００６９】実施例１３（化合物４１の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
のかわりに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（沸点
４５〜５０℃／２０mmＨg）を用い実施例１と同様にし
て、６−シアノ−２,２−ジメチル−４−（３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−６−チオピラニル）−２Ｈ−１,３−ベン
ゾオキサジンを得た（化合物４１）。

【００７０】実施例１４（化合物４６の製造） 化合物１０（０.５０g）の酢酸エチル（１０ml）溶液に
酢酸ナトリウム（０.４１g）を加え、−４０℃に冷却し
た。ついで臭素（０.３２g）の酢酸エチル（３ml）溶液
を１０分で滴下し、さらに１５分撹拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、精製して６−ブロモ−２,２,７−トリメチル−４−
（２−ピリジル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
（０.４７g）を得た（化合物４６）。

【００７１】実施例１５（化合物５２の製造） 化合物５０（１００mg）のメタノール（１ml）溶液に炭
酸カリウム（８mg）を加えてアルゴン雰囲気下、室温で
１.５時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に
酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、精製して、６−エチニル−
２,２−ジメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−１,３
−ベンゾオキサジン（４２mg）を得た（化合物５２）。
同様にして化合物５３を製造した。

【００７２】実施例１６（化合物５９の製造） 化合物１０（１.５g）の酢酸（２０ml）溶液に酢酸ナト
リウム（１.５g）を加え、５℃に冷却した。ついで臭素
（２.０g）の酢酸（２０ml）溶液を１５分で滴下した
後、昇温し室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル、水を加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥（無水硫酸
マグネシウム）し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、精製して６,８−ジブ
ロモ−２,２,７−トリメチル−４−（２−ピリジル）−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン（０.３３g）を得た
（化合物５９）。

【００７３】実施例１７（化合物３７の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
のかわりに３−エトキシピリジン（沸点９０−９５℃／
２０mmＨg）とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジ
アミンを用い、実施例１と同様にして６−シアノ−４−
（３−エトキシ−２−ピリジル）−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジンを得た（化合物３
７）。同様にして化合物１２０および１２１を製造し
た。また、３−メトキシピリジン（沸点７７〜７８℃／
１８mmＨg）から同様にして化合物１２２および１２３
を製造した。

【００７４】実施例１８（化合物６２の製造） 化合物６１（０.８４ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶
液に酢酸ナトリウム（０.８４ｇ）を加え、−６０℃に
冷却した。ついで臭素（０.４８ｇ）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液を３０分で滴下した後、昇温し、室温で２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）し、溶媒留去した。得られた粗生成物をヘキサンで
洗浄して、６−ブロモ−７−エトキシ−２，２−ジメチ
ル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン（０.６４ｇ）を得た（化合物６２）。

【００７５】実施例１９（化合物６４の製造） 化合物４６（２.０ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液にシアン化第１銅（１.１ｇ）を加え、２３時
間加熱還流した。反応混合物を空冷後、シアン化ナトリ
ウム（２.２ｇ）の水（６.５ｍｌ）溶液に加え、１５分
撹拌した。酢酸エチルで抽出し、５％シアン化ナトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）した。溶媒留去し、得られた粗生成物をエーテ
ル／イソプロピルエーテルで洗浄して６−シアノ−２，
２，７−トリメチル−４−（２−ピリジル）−２Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン（０.３５ｇ）を得た（化合
物６４）。同様にして化合物８６および９０を製造し
た。

【００７６】実施例２０（化合物９６の製造） 実施例１の化合物１の製造における２−ブロモピリジン
の無水テトラヒドロフラン溶液のかわりに３−ブロモピ
リジンの無水ジエチルエーテル溶液、塩化亜鉛の無水テ
トラヒドロフラン溶液のかわりに塩化亜鉛の無水ジエチ
ルエーテル溶液を用い、実施例１と同様にして６−シア
ノ−２,２−ジメチル−４−(３−ピリジル)−２Ｈ−１,
３−ベンゾオキサジンを得た(化合物９６)。同様にして
化合物９８を製造した。

【００７７】実施例２１（化合物２の製造） ２−ブロモフェノール(１.７３g)に２−メトキシプロペ
ン(０.８７g)を加え、室温で３０分撹拌した。過剰の２
−メトキシプロペンを減圧下で留去し、残渣に無水テト
ラヒドロフラン(２０ml)を加えた。−７８℃に冷却し、
アルゴン雰囲気下１.６Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン
溶液(６.９ml)を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌し
た。ついで、２−シアノピリジン(１.０４g)の無水テト
ラヒドロフラン(５ml)溶液を滴下し、−７８℃で１時間
撹拌を続けた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応
を止め、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒留去
した。残渣に酢酸アンモニウム(５g)と、２,２−ジメト
キシプロパン(３０ml)を加えて１時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出し精製して２,２−ジメチル−４−(２−ピリ
ジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(１.０g)を得た
(化合物２)。

【００７８】実施例２２（化合物４の製造） 化合物２(１.１９g)、酢酸ナトリウム(０.８２g)にメタ
ノール(２５ml)を加え、−４０℃に冷却し、臭素(０.９
６g)を加えた。添加後昇温し５〜８℃で１８時間撹拌し
た。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、メタ
ノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出し精製して６−ブロモ−２,２−ジメチル−
４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
(０.４１g)を得た(化合物４)。

【００７９】実施例２３（化合物６８の製造） ４−トリフルオロメトキシフェノール(４.０g)のメタノ
ール(５０ml)溶液を−７８℃に冷却し、臭素(３.５９g)
のメタノール(２０ml)溶液を滴下した。−７８℃で１時
間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を
止め、メタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルを
加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)溶媒留去した。得られた粗２−ブロモ−４−
トリフルオロメトキシフェノールから実施例２１と同様
の方法で、６−トリフルオロメトキシ−２,２−ジメチ
ル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサ
ジン(１.３g)を得た(化合物６８)。

【００８０】実施例２４（化合物７４の製造） ２−ブロモピリジン(０.４７g)の無水テトラヒドロフラ
ン(５ml)溶液を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ n−ブチル
リチウムヘキサン溶液(２.１ml)をアルゴン雰囲気下滴
下し、３０分間撹拌した。ついで、２−シアノ−４−ト
リフルオロメチルフェノール(０.１９g)の無水テトラヒ
ドロフラン(５ml)溶液を加え、−７８℃でさらに１時間
撹拌した。酢酸(０.１８g)を加えて反応を止め、溶媒を
減圧留去した。残渣に、酢酸アンモニウム(２g)と２,２
−ジメトキシプロパン(５ml)を加えて、３時間加熱還流
した。溶媒を留去し残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥(無硫酸マグネシウム)、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製し
て、６−トリフルオロメチル−２,２−ジメチル−４−
(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(０.
１９g)を得た(化合物７４)。

【００８１】実施例２５（化合物８８の製造） ２−ブロモピリジン(３１６mg)の無水テトラヒドロフラ
ン(５ml)溶液を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ n−ブチル
リチウムヘキサン溶液(１.３ml)をアルゴン雰囲気下滴
下し３０分間撹拌した。ついで２.８２Ｍ臭化マグネシ
ウム−ベンゼン・エーテル溶液(０.７８ml)を加えて−
７８℃にて３０分間、５℃にて１５分間撹拌した。つい
で５−ブロモ−４−クロロ−２−シアノフェノール(１
１６mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(３ml)を加え
て、５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
に酢酸アンモニウム(２g)と２,２−ジメトキシプロパン
(５ml)を加えて３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残
渣に水、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を
炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトに付し、精製して、６−ブロ
モ−７−クロロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジ
ル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(３５mg)を得た
(化合物８８)。

【００８２】実施例２６（化合物８２の製造） ３−ヒドロキシ−２−ナフチル ２−ピリジル ケトン
（３０ｍｇ、融点１０４〜１０９℃）と塩化アンモニウ
ム（６ｍｇ）および無水硫酸カルシウム（３０ｍｇ）を
室温でアンモニアを飽和したアセトン（３ｍｌ）に加
え、封管中８５℃で４時間撹拌した。反応液の不溶物を
濾去し、濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出し、精製して、２，２−ジメチル−４−（２
−ピリジル）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］［１，３］
オキサジン（１８ｍｇ）を得た（化合物８２）。

【００８３】実施例２７(化合物８８の製造) ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル ２
−ピリジル ケトン(３０g)、塩化アンモニウム(３０
g)、無水硫酸カルシウム(６０g)、アセトン(５００ml)
を封管中に入れ、よく混合した後、氷冷下、飽和アンモ
ニアアセトン溶液(３００ml)を加えた。８０℃で７時間
撹拌し、放冷後、炭酸水素ナトリウム(６０g)を加えて
１時間撹拌した。不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。得られ
た粗結晶を冷ヘキサンで洗浄して、６−ブロモ−７−ク
ロロ−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−
１,３−ベンゾオキサジン(１５.２g)を得た(化合物８
８)。

【００８４】実施例２８(化合物８９の製造) 化合物８８(１０.０g)のジクロルメタン(１３０ml)溶液
に、０℃で７０％メタクロロ過安息香酸(２０.０g)を加
え、２〜４℃で５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(３
２g)の水(１３０ml)溶液を徐々に加え、１時間氷冷撹拌
した。有機層をとり出し、５％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
に付し精製し、ジエチルエーテルで結晶化して２−(６
−ブロモ−７−クロロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３
−ベンゾオキサジン−４−イル)ピリジン １−オキシ
ド(２.７g)を得た。同様にして化合物１２４〜１３３を
製造した。

【００８５】実施例２９(化合物９９の製造) ２,４−ジブロモフェノール(８.７６g)に２−メトキシ
プロペン(３.０g)を加え、室温で１時間撹拌した後、反
応液を減圧下濃縮した。残渣を無水ジエチルエーテル
(７０ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃で１.６
Ｍブチルリチウムヘキサン溶液(２３ml)を１５分で滴下
した。２０分後、４−シアノピリジン(３.３２g)の無水
テトラヒドロフラン(１４ml)溶液を１０分で加えた。添
加後、撹拌を続け、徐々に昇温し、８０分で室温とし
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸アンモニウム
(１５.０g)、２,２−ジメトキシプロパン(８０ml)を加
え、６時間加熱還流した。空冷後、反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄後、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製(酢
酸エチル／ヘキサンで溶出)して、６−ブロモ−２,２−
ジメチル−４−(４−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジン(３.９４g)を得た(化合物９９)。同様にし
て、２−シアノ−４−メチルピリジン(融点８９〜９１
℃)から化合物１００を、２−ベンジルオキシベンゾニ
トリル(融点７４〜７５℃)から化合物１０１を、１−シ
アノイソキノリン(融点８７℃)から化合物１０２を、２
−シアノキノリン(融点９６〜９８℃)から化合物１０３
を、２−シアノピリミジン(融点４０〜４１℃)から化合
物１０４を、２−シアノ−３−メトキシピリジン(融点
１１１〜１１２℃)から化合物１３４を、３−クロロ−
２−シアノピリジン(融点８５〜８６℃)から化合物１３
５を、２−シアノ−３−メチルピリジン(融点８２〜８
５℃)から化合物１３６を、２−シアノ−３−ヒドロキ
シピリジン[融点２１１〜２１２℃(分解)]より公知の方
法で合成した２−シアノ−３−(２−トリメチルシリル
エトキシメチルオキシ)ピリジン(油状物)から化合物１
３７をそれぞれ製造した。

【００８６】実施例３０(化合物１０５の製造) １,３−ジチアン(１.５g)の無水テトラヒドロフラン(３
５ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１.６Ｍ
n−ブチルリチウムヘキサン溶液(１３.８ml)を１０分で
滴下した。３０分撹拌後、４−ブロモ−２−シアノフェ
ノール(融点１４８−１５０℃,２.４８g)と２−メトキ
シプロペン(１.１g)から実施例２９に従って調製した５
−ブロモ−２−(２−メトキシ−２−メチルエトキシ)ベ
ンゾニトリルの無水テトラヒドロフラン(５ml)溶液を加
えた。実施例２９と同様に処理して、６−ブロモ−２,
２−ジメチル−４−(１,３−ジチアン−２−イル)−２
Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(０.９０g)を得た(化合物
１０５)。

【００８７】実施例３１(化合物１１１の製造) 化合物１０５(６００mg)のメタノール(１８ml)溶液に、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(４３０mg)の水(６ml)溶液を
加え、室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧留去
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗
浄後、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、溶媒留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、精製し、得ら
れた固体を酢酸エチルより再結晶して、２−(６−ブロ
モ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
−４−イル)−１,３−ジチアン−１−オキシド(３３１m
g)を得た(化合物１１１)。

【００８８】実施例３２(化合物１１２の製造) 化合物９(２.９５g)、ジ−t−ブチル−ジカルボネート
(５.７３g)、４−ジメチルアミノピリジン(０.１３g)を
無水テトラヒドロフラン(１００ml)に溶解し、４０分加
熱還流した。空冷後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、精製して、６−[Ｎ,Ｎ−(ジ−t
−ブトキシカルボニル)カルバモイル］−２,２−ジメチ
ル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサ
ジン(３.９３g)を得た(化合物１１２)。

【００８９】実施例３３(化合物１１３の製造) 化合物１１２(３.５０g)のメタノール(６０ml)溶液に、
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１４.５ml)を加え、室温
で２０分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に
水、ジエチルエーテルを加え抽出した。水層に硫酸水素
カリウムを加えてpＨを５とし、酢酸エチルを加えて抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(無水
硫酸マグネシウム)し、溶媒留去した。残渣にヘキサン
を加えて結晶化させ、６−カルボキシ−２,２−ジメチ
ル−４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサ
ジン(０.７９g)を得た(化合物１１３)。

【００９０】実施例３４(化合物６の製造) 化合物１１３(０.７０g)のテトラヒドロフラン(５ml)溶
液に、ジアゾメタンジエチルエーテル溶液を室温で原料
が消失するまで加えた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトにより精製して、６−メト
キシカルボニル−２,２−ジメチル−４−(２−ピリジ
ル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(０.４９g)を得た
(化合物６)。

【００９１】実施例３５(化合物１１４の製造) 化合物２５(６５mg)のメタノール(１ml)溶液に、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液(０.３１ml)を加え、室温で１時
間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣にクロロ
ホルム、水を加えて抽出した。水層に硫酸水素ナトリウ
ムを加えてpＨ３とし、酢酸エチルを加えて抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)し、溶媒留去した。残渣にジエチルエーテル
を加えて結晶化させ、２−(６−カルボキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−４−イル)ピ
リジン １−オキシド(４６mg)を得た(化合物１１４)。

【００９２】実施例３６(化合物１１５の製造) 化合物１１３(２００mg)、トリエチルアミン(０.１０m
l)の無水テトラヒドロフラン(１ml)溶液に、アルゴン雰
囲気下、−１５℃でクロロ炭酸エチル(８０mg)を加え
た。−１５〜−１０℃で３０分撹拌後、析出物を濾別
し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム(６７mg)の水(０.７
ml)溶液に１０℃で加えた。添加後、室温まで昇温して
３時間撹拌を続け、水、酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム),溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、６−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−
４−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン
(１１０mg)を得た(化合物１１５)。 同様にして、化合
物１１４から化合物１４５を製造した。

【００９３】実施例３７(化合物１１６の製造） 化合物１１５（１００mg)のジクロロメタン(３ml)溶液
に、活性二酸化マンガン(３００mg)を加え、室温で１時
間撹拌した。不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を
減圧下留去して、６−ホルミル−２,２−ジメチル−４
−(２−ピリジル)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン(４
０mg)を得た(化合物１１６)。同様にして、化合物１４
５から化合物１４６を製造した。

【００９４】実施例３８(化合物１３８の製造) 実施例２９の化合物９９の製造における１.６Ｍブチル
リチウムヘキサン溶液のかわりに１.６Ｍブチルリチウ
ムヘキサン溶液とＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレ
ンジアミンを用い、３−メトキシピリジンと２−シアノ
−４−トリフルオロメチルフェノールから実施例２９と
同様にして６−トリフルオロメチル−４−(３−メトキ
シ−２−ピリジル)−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−
ベンゾオキサジンを得た(化合物１３８)。同様にして３
−エトキシピリジンから化合物１３９を製造した。

【００９５】実施例３９(化合物１４０の製造) 化合物１３６(１.６８g)のジメチルホルムアミド(１０m
l)溶液にシアン化第一銅(０.９１g)を加え、アルゴン雰
囲気下１０時間加熱還流した。反応液をエチレンジアミ
ン(５ml)と水(５０ml)の混合液に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を順次水、食塩水で洗浄し、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)、溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶
出し精製して、６−シアノ−２,２−ジメチル−４−(３
−メチル−２−ピリジル）−２Ｈ−１,３−ベンゾオキ
サジン(０.４６g)を得た(化合物１４０)。同様にして化
合物１３５から化合物１４１と１４２を製造した。

【００９６】実施例４０(化合物１４３の製造) 化合物１３３(０.８６g)のテトラヒドロフラン(２０ml)
溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド・３水和物
(１.１３g)を加え、５時間加熱還流した。空冷後、溶媒
留去し、残渣に酢酸エチル、飽和硫酸水素カリウム水溶
液を加えて抽出した。酢酸エチル層を乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、精製(クロロホルム／メタノールで
溶出)し、イソプロピルエーテルで結晶化させて、２−
(６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１,３−ベンゾ
オキサジン−４−イル)−３−ヒドロキシピリジンＮ−
オキシド(０.４０g)を得た(化合物１４３)。

【００９７】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【００９８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【００９９】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【０１００】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【０１０１】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【０１０２】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【０１０３】つぎに一般式（Ｉ）の１,３−ベンゾオキ
サジン誘導体の薬理効果を示す実験例を挙げる。 実験例１ ラット大動脈標本における血管弛緩作用 テトラエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ）および塩
化バリウム（Ｂa）で惹起した収縮に対する作用 実験方法:雄性ウィスターラット（１０〜１３週齢）を
用いて実験を行った。脱血後に大動脈を摘出し、リング
標本（５mm）を作成した後に、酸素（９５％Ｏ₂〜５％
ＣＯ₂）付加クレブス溶液（３６℃）を満たした液槽中
に懸垂した。リング標本は一端を固定し、他端を張力測
定用トランスデューサー（日本光電）に接続し、その張
力を測定した。１時間の安定期間後にＴＥＡ（３０〜４
５mＭ）とＢa（０.３mＭ）を液槽に添加し血管収縮を発
生させた。収縮が定常状態に達した（約１５分後）の
ち、試験化合物を添加し、その弛緩作用を調べた。 実験結果：表３８に抑制率で示す。

【０１０４】実験例２ ラット大動脈標本における血管
弛緩作用 塩化カリウム（ＫＣl）で惹起した収縮に対する作用 実験方法:実験例１で用いたＴＥＡおよびＢaのかわりに
ＫＣl（８０mＭ）を用いて実験を行った。その他の方法
は実験例１と同様である。 実験結果：表３９に抑制率で示す。

【０１０５】実験例３ ラットでの降圧作用 実験方法:自然発症高血圧ラット（雄、２０〜２３週
齢）に対して、血圧測定用のカニューレを左大腿動脈に
留置する手術を予め行った。手術翌日に、このラットの
覚醒時に実験を行った。実験時にカニューレをトランス
デューサ（スペクトラメッド）に接続し、血圧測定した
（日本光電）。試験化合物はアラビアヒゴムと懸濁し経
口投与した。 実験結果：血圧（mmＨg）の最大減少平均率を表４０お
よび表４１に示す。

【０１０６】

【表３９】

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【０１０７】

【発明の効果】本発明によれば、カリウム・チャンネル
開口作用による、他の臓器、たとえば心臓の機能抑制剤
の副作用の少ない平滑筋弛緩作用を発現する、医薬とし
て有用な新規１,３−ベンゾオキサジン誘導体が提供さ
れる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成３年１１月１５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】平滑筋弛緩作用を有する薬剤として、収
縮系に作用するものと弛緩系に作用するものが知られて
いる。収縮系に作用する薬剤としては、β−受容体遮断
剤、α_１−受容体遮断剤、カルシウム拮抗剤などが、ま
た、弛緩系に作用するものとしては、ニトロ化合物など
が代表的薬剤として挙げられる（「医薬品の開発」（廣
川書店）第８巻「薬物の作用機構」）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】最近、カリウム・チャンネル・オープナー
と呼ばれ、カリウム・チャンネルを開口（活性化）する
ことにより、この平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイ
プの薬物が注目されている（「医薬品の開発」（廣川書
店）第４巻「合成医薬品」）。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】Ｒ’およびＲ”は、より好ましくは、メチ
ル、エチル、アセチル、（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＦ_３あるいはシアノで置換されていても
よい）ベンゾイル、メトキシカルボニル、メチルスルホ
ニル、（メチル、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ_３
あるいはシアノで置換されていてもよい）ベンゼンスル
ホニル、ＣＦ_３、ＣＦ_３ＣＦ_２、ＣＦ_３Ｏ、ＣＦ_２＝Ｃ
Ｆ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、Ｃ
Ｏ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ニトロメチルまたはエチニルであ
る。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】また、Ｒ’およびＲ”におけるヘテロアリ
ール基は５または６員の単環式もしくは９または１０員
の二環式ヘテロアリールであり、５または６員の単環式
ヘテロアリールが好適である。さらに、５または６員の
単環式もしくは９または１０員の二環式ヘテロアリール
は好ましくは酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個、
２個または３個のヘテロ原子を含み、１個より多いヘテ
ロ原子が存在する場合、それらは同一であっても異なっ
ていてもよい。酸素、窒素および硫黄から選ばれる１
個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員単
環式ヘテロアリール基にはフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、
ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルが含まれる。酸
素、窒素および硫黄から選ばれる１個、２個または３個
のヘテロ原子を含む９または１０員二環式ヘテロアリー
ル基の例にはベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インド
リル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルおよびキ
ナゾリニルが含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＣＤ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 265/12 9283−4Ｃ 265/20 9283−4Ｃ 413/04 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ (31)優先権主張番号 特願平3−204235 (32)優先日 平３(1991)８月14日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 【化２】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は、１,
   ３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合してい
   る同素または複素環基、炭化水素残基、または式 【化３】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
   アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式 【化４】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
   シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
   Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
   はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
   結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
   ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
   _4-5アルキレン基を示す。）で表される基を示し、これ
   ら同素または複素環基および炭化水素残基は置換されて
   いてもよく、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素原子または
   置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
   両者が互いに結合して置換されていてもよいＣ_3-6アル
   キレン基を示す。］で表わされる１,３−ベンゾオキサ
   ジン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化５】 ［式中、 【化６】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ²および
   Ｒ³はそれぞれ、水素原子または置換されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキルであるか、または両者が互いに結合して
   置換されていてもよいＣ_3-6アルキル基を示し、Ｅはハ
   ロゲンまたはエステル化された水酸基を示す。］で表わ
   される化合物またはその塩を一般式 Ｒ¹'−Ｍ ［式中、Ｒ¹'は炭素原子に結合手を有する同素または複
   素環基、炭化水素残基または式 【化７】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
   アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式 【化８】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
   シル基を示す。）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、
   ＝Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子ま
   たはＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互い
   に結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカ
   ルボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合して
   Ｃ_4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、
   これら同素または複素環基および炭化水素残基は置換さ
   れていてもよく、Ｍは、脱離基を示す。］で表わされる
   化合物と反応させることを特徴とする一般式 【化９】 ［式中、 【化１０】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は、
   １，３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合し
   ている同素または複素環基、炭化水素残基、または式 【化１１】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
   アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式 【化１２】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
   シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
   Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
   はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
   結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
   ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
   _4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、こ
   れら同素または複素環基および炭化水素残基は置換され
   ていてもよく、他の記号は前記と同意義を示す。］で表
   わされる化合物またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】 一般式 【化１３】 ［式中、 【化１４】 は置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は、
   １，３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合し
   ている同素または複素環基、炭化水素残基または式 【化１５】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキルカルボニルを、
   Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式 【化１６】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
   シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
   Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
   はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
   結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
   ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
   _4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、こ
   れら同素または複素環基および炭化水素残基は置換され
   ていてもよい］で表わされる化合物またはその塩を、一
   般式 【化１７】 ［式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素原子または置換
   されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または互い
   に結合して置換されていてもよいＣ_3-6アルキレン基
   を、Ｒはメチルまたはエチル基を示す］で表わされる化
   合物と反応させることを特徴とする一般式 【化１８】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物ま
   たはその塩の製造法。
4. 【請求項４】 一般式 【化１９】 ［式中、 【化２０】 は、置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は、
   １，３−ベンゾオキサジン環の４位に炭素原子で結合し
   ている同素または複素環基、炭化水素残基または式 【化２１】 （式中、Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4
   アルキルカルボニルを、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−または式 【化２２】 （式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-11ア
   シル基を示す）で表わされる基を、Ｚは＝Ｎ−ＣＮ、＝
   Ｎ−ＮＯ₂または＝ＣＨ−ＮＯ₂を、Ｒ⁵は水素原子また
   はＣ_1-8アルキル基であるか、またはＲ⁴とＲ⁵が互いに
   結合してＣ_3-6アルキレン基またはＣ_3-6アルキレンカル
   ボニル基であるか、またはＲ⁵とＲ⁶が互いに結合してＣ
   _4-5アルキレン基を示す。）で表わされる基を示し、こ
   れら同素または複素環基および炭化水素残基は置換され
   ていてもよい］で表わされる化合物またはその塩を、一
   般式 【化２３】 ［式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素原子または置換
   されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または互い
   に結合して置換されていてもよいＣ_3-6アルキレン基
   を、Ｒはメチルまたはエチル基を示す］で表わされる化
   合物およびアンモニアと反応させることを特徴とする一
   般式 【化２４】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物ま
   たはその塩の製造法。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物またはその塩を含
   有してなる降圧剤。