JPH06100443A - 水系ゲルのレチノイド服用形態 - Google Patents

水系ゲルのレチノイド服用形態

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JPH06100443A JP5111186A JP11118693A JPH06100443A JP H06100443 A JPH06100443 A JP H06100443A JP 5111186 A JP5111186 A JP 5111186A JP 11118693 A JP11118693 A JP 11118693A JP H06100443 A JPH06100443 A JP H06100443A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚にレチノイドを局所投与するためのレチ
ノイド水系ゲル組成物を提供すること。 【構成】 治療学的有効量の微粉化レチノイド粒子；皮
膚へのトレチノインの浸透を増強するに有効な量の界面
活性剤；防腐剤；水系ゲル服用形態に体を与えるに充分
な量のゲル化剤；および１００％にするに充分な量の
水；を含んでいる、皮膚にトレチノインを治療的局所投
与するためのトレチノイン水系ゲル組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、レチノイド類（ｒｅｔｉｎｏ
ｉｄｓ）のための水系ゲル賦形剤に関する。より詳細に
は、上記レチノイド類を皮膚に局所投与するためのゲル
組成物を得る目的でレチノイド類、特にトレチノイン
（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）の微粉化粒子を水系ゲル賦形剤
の中に混合する。
【０００２】
【発明の背景】レチノイド類（例えばビタミンＡおよび
その誘導体）は、幅広いスペクトルの生物活性を示すこ
とが知られている物質である。より詳細には、これらの
物質は、細胞の成長、分化および増殖に影響を与えてい
る。レチノイド類は、それらが外胚葉、内胚葉または中
胚葉由来のものであるか否かに拘らず、数多くの種類の
細胞の分化、維持および増殖に影響を与えている。レチ
ノイド類は、尋常性ざそう、ひどいのう腫性ざそう、乾
癬および他の角質化障害で臨床的有効性を示すことが見
いだされている。レチノイド類が有する可能な用途が、
癌の予防および治療で探索されている。一般的には、Ｐ
ａｗｓｏｎ，Ｂ．Ａ．他著「レチノイド類入門：それら
が有する生物学的重要性および治療学的可能性」、Ｊｏ
ｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ２５：１２６９−１２７７（１９８２）を参照の
こと。
【０００３】米国特許番号３，７２９，５６８に示され
ているように、ざそうを治療する目的で特定のレチノイ
ド類、特にトレチノインを局所的に用いることは公知で
ある。トレチノインに関する他の公知局所用途には、ざ
そうの治療に加えて、老人性コメドン（ｃｏｍｅｄｏｎ
ｅｓ）、コメド母斑、線形いぼ状母斑、足底いぼ、プソ
イドフォリクリチス（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉ
ｔｉｓ）、角化きょく細胞腫、四肢の日光性角化症、べ
んち、掌せき角皮症、Ｄａｒｉｅｒ病、魚鱗癬、乾癬、
黒色表皮症、偏平苔癬、伝染性軟属腫、反応性穴開きこ
う原病（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒａｔｉｎｇ
ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、黒皮症、角膜上皮表皮剥
脱、地図状舌、Ｆｏｘ−Ｆｏｒｄｙｃｅ病、皮膚の転移
性黒色腫およびケロイドまたは肥大性瘢痕の治療が含ま
れ、例えばＴｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｒ．他著「局所的ビタミ
ンＡ酸の治療学的用途」Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ
ｇｙ ４：５０５−５１６（１９８１）を参照のこと。
【０００４】米国特許番号４，６０３，１４６には、軟
化性賦形剤中のトレチノインを用いた、太陽障害ヒト皮
膚を局所的に治療する方法が記述されている。米国特許
番号４，８７７，８０５および４，８８３，３４２に
は、レチノイド類を用いた、太陽障害ヒト皮膚を治療す
る方法が記述されている。米国特許番号５，０５１，４
４９には、レチノイド類を用いたセルライト（ｃｅｌｌ
ｕｌｉｔｅ）の治療が開示されている。
【０００５】上述した特許は、種々の湿潤化ベース、例
えばクリームまたは軟膏中のレチノイド類の調合物を開
示している。クリーム調合物中のレチノイド類、例えば
トレチノインは、特定の個体が必要としているものに合
致する可能性を有してはいるが、他の個体では望ましく
ない可能性がある。Ｍａｘａｍ，Ｉｎｃ．のヨーロッパ
特許出願番号９０３０３８２６．３には、乾燥し得るか
或はさもなければ皮膚を害する揮発性賦形剤、例えばア
ルコール類などの使用は避けるべきである、ことも示唆
されている。Ｍａｘａｍの特許出願には、それのゲル化
剤を安定化する目的でグリセリンおよび蛋白質様材料、
例えば可溶性動物コラーゲンが用いられているトレチノ
インの水系ゲル調合物が開示されている。本発明は、ゲ
ル調合物を安定化するためのグリセリンも蛋白質様材料
も必要としていない。
【０００６】
【発明の要約】従って、本発明の１つの目的は、皮膚に
レチノイドを局所投与するためのレチノイド水系ゲル組
成物を提供することにあり、これは、皮膚刺激を最小限
にするが、治療学的有効性を高い度合で維持している。
【０００７】ここに具体例を示しそして充分に説明する
ように、本発明は、治療学的有効量の微粉化レチノイド
粒子；皮膚へのレチノイドの浸透を増強するに有効な量
の界面活性剤；防腐剤；水系ゲルに体を与えるに充分な
量のゲル化剤組成物；および１００％にするに充分な量
の水；を含んでいる、皮膚にレチノイドを治療的局所投
与するためのレチノイド水系ゲル組成物を提供するもの
である。好適な具体例において、この組成物は、組成物
の全重量に対して重量で、０．０００１から０．５％の
微粉化レチノイド粒子；０．００１から１．０％の界面
活性剤；０．００５から２．０％の防腐剤；０．０１か
ら０．３％の抗酸化剤；１．０から２．０％のゲル化
剤；４．０から７．０の範囲のｐＨを達成するに充分な
塩基；そして１００％にするに充分な量の水；を含んで
いる。
【０００８】本発明の好適な具体例において、該レチノ
イドはトレチノインである。他の好適な具体例におい
て、該微粉化粒子は、１から４０ミクロン、より好適に
は１から３０ミクロンの範囲の粒子を少なくとも９０％
含んでおり、最も好適には、１から１０ミクロンの範囲
の平均サイズを有している。好適な具体例において、こ
の水系ゲル組成物の界面活性剤は、オクトキシノール
（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）、ステアリン酸ポリエチレング
リコールグリセリルおよびノノキシノール（ｎｏｎｏｘ
ｙｎｏｌ）から成る群から選択される。好適な具体例に
おいて、該防腐剤は、ベンジルアルコール、ソルビン
酸、パラベン類、イミダゾリジニル尿素（イミド尿素）
およびそれらの組み合わせから成る群から選択され、よ
り好適にはベンジルアルコールとソルビン酸の組み合わ
せである。この組成物の好適な具体例において、該ゲル
化剤は、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリ
ルエーテルで架橋させたアクリル酸；およびポロキサマ
ー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）から成る群から選択される。
好適には、このゲル化剤は、カルボマー（ｃａｒｂｏｍ
ｅｒ）として本技術分野で知られているアクリル酸ポリ
マーである。本発明の好適な具体例において、該組成物
のｐＨを４．０から７．０のｐＨに上げるために用いる
塩基は、水酸化ナトリウムまたはトリエタノールアミン
であり、好適には、該組成物に４．５から５．５のｐＨ
を与えるために約０．１から０．６％の量で水酸化ナト
リウムを加える。本発明の好適な具体例において、該抗
酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブ
チル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アルファ−ト
コフェロール、またはアスコルビン酸である。本発明の
好適な具体例において、該水系ゲル組成物は、レチノイ
ドを約０．０００１％から０．５％、好適には０．０１
から０．２％含んでいる。
【０００９】本発明の好適な具体例において、該水系ゲ
ル組成物は、水溶性低級アルキルアルコールを含んでい
ない。
【００１０】本発明の水系ゲルに関する他の具体例にお
いて、該微粉化レチノイド類の結晶成長を抑制する目的
でそれにポリビニルピロリドンを加える。更に好適な具
体例において、キレート剤をそれに加える。
【００１１】本発明の水系ゲル組成物を用いて、水系ゲ
ル賦形剤中の微粉化レチノイド粒子分散液をその意図し
た皮膚塗布部位に供給する段階を含む、皮膚に局所投与
するためのレチノイドが示す治療学的効果を上昇させる
方法を提供する。本発明の好適な具体例において、該組
成物の全重量に対するアルコール含有量が２重量％未満
である水系ゲル賦形剤を用いて微粉化レチノイドをその
意図した塗布部位に供給する方法を提供し、より好適に
は、この水系ゲル賦形剤は水溶性低級アルキルアルコー
ルを全く含んでいない。
【００１２】本発明の別の具体例において、水系ゲル賦
形剤の中に微粉化レチノイドを混合し、そしてこの微粉
化レチノイド水系ゲル組成物を患者の皮膚に塗布する、
段階を含む、レチノイド治療に関連した刺激を低下させ
る方法を提供する。好適な具体例において、本方法で用
いる水系ゲル組成物は、上述した調合物に関する好適な
具体例のいずれかを含んでいる。
【００１３】
【発明の好適な具体例の詳細な記述】ここに本発明の好
適な具体例を詳述する。好適な具体例の実施例を以下の
実施例項の中で説明する。
【００１４】レチノイド類は、ビタミンＡ（レチノー
ル）およびその誘導体、例えばビタミンＡの代謝産物で
あるビタミンＡアルデヒド（レチナール）およびビタミ
ンＡ酸（トレチノイン）を含むものとして狭く定義され
てきた。しかしながら、後の研究の結果、構造的には異
なっている可能性はあるがビタミンＡと同様な生物学的
作用を示すことからレチノイド類と呼ばれる大きな群の
化学化合物がもたらされた。本発明で有効な化合物に
は、天然および／または合成のビタミンＡ類似物、或は
例えばトレチノインが示すのと同様な治療学的活性を示
すレチノール様化合物の全てが含まれる。従って、本発
明の目的でここに用いる言葉「レチノイド」は、皮膚の
公知および未知レチン酸レセプタに結合する結果として
それらを活性化することにより、レチン酸またはレチノ
ールの生物学的応答の全てまたはいくつかを引き出す、
天然もしくは合成物質を意味している。本発明の目的で
この言葉「レチノイド」の中に包含されるものはまた、
レチノイド類の立体異性体並びにそれのプロドラッグで
ある。レチノイド類の例には、米国特許番号４，８７
７，８０５（この特許の開示全体はここでは参照にいれ
られる）の中に開示されているものが含まれる。
【００１５】本発明は、レチノイド類を局所的に投与す
るための水系ゲル組成物を提供するものであり、これ
は、敏感な特定患者の皮膚にレチノイド類を塗布するこ
とに関連した刺激を低下させながら、アルコール系ゲル
賦形剤またはオイルを基とする賦形剤に比べて上記投与
の治療学的効果を上昇させる。
【００１６】本発明の水系ゲル組成物はまた、好適には
全く低級アルキルアルコールを含んでいない水系ゲル賦
形剤を用いて、微粉化レチノイド類をその意図した塗布
部位に供給することにより、レチノイドを皮膚に局所塗
布することに関する安全性を上昇させる。このように低
級アルキルアルコールが用いられていないことにより、
皮膚を乾燥させることに関する潜在的問題が低下すると
共に、アルコールゲル製品を製造している間に生じ得る
望ましくない吸入または発火の原因となり得る揮発性蒸
気の量が減少する。
【００１７】本発明の水系ゲル組成物は、上述した定義
に従う少なくとも１種のレチノイドを含んでいる。本発
明の好適な具体例において、このレチノイドはトレチノ
インである。このレチノイド、好適にはトレチノイン
は、このレチノイド粒子の少なくとも９０％が１から４
０ミクロン、より好適には１から３０ミクロンのサイズ
範囲で与えられている微粉化形態で供給される。最も好
適には、この微粉化レチノイド粒子は、１から１０ミク
ロンの範囲の平均サイズを有している。通常平均サイズ
が約４０ミクロンから約１００ミクロンのレチノイド粒
子の粒子サイズを小さくする、即ち例えば流体エネルギ
ーミルを用いた本技術分野で公知の操作に従って微粉化
する。
【００１８】本発明の水系ゲル組成物は、この組成物の
全重量に対する重量で、約０．０００１から０．５％の
微粉化レチノイド、好適にはトレチノイン粒子を含んで
いる。より好適な具体例において、微粉化トレチノイン
は０．００５か０．２％の範囲で存在している。患者の
皮膚にレチノイド、特にトレチノイン粒子を局所投与す
るには、上記濃度範囲が特に有利である、と言うのは、
これは、ざそうの治療および／または太陽障害皮膚の治
療および他の治療学的投与にとって、皮膚にレチノイド
を供給するに最適な有効量であるからである。レチノイ
ド類のための標準としてトレチノインを用いる場合、ト
レチノインは、典型的に、本発明の組成物中、全重量に
対して約０．００１から０．５、好適には０．００５か
ら０．２重量％の量で存在しており、そして多少とも効
力を示す他のレチノイド類も、それと同等な相当する量
で用いられる。調合物の中に多量のレチノイド、例えば
トレチノインが存在していると、皮膚の刺激が生じる可
能性を増大し得る。上記範囲で与えた量より低い量で
は、患者の皮膚に有効な治療を与えるに充分なレチノイ
ドまたはトレチノインが得られない可能性がある。
【００１９】本発明のレチノイド水系ゲル組成物は、こ
の組成物の全重量に対して、約０．００１から１．０重
量％の界面活性剤を含んでいる。この界面活性剤は、レ
チノイド類が皮膚の表皮層に浸透するのを増強するに有
効であり、そしてまたこのレチノイド粒子を水系媒体の
中に分散させるに有効である。このような分散は、一定
した服用形態を与えるに重要であると共に、患者の皮膚
に対して最適な治療を行うための薬剤塗布に重要であ
る。本発明に従って有効な界面活性剤は、これに限定さ
れるものではないが、オクトキシノール（ポリオキシエ
チレン鎖の中に５から１５個のオキシエチレン基を含ん
でいるポリエチレングリコール類のモノ［ｐ−（１，
１，３，３−テトラ−メチルブチル）フェニル］エーテ
ル類の無水混合物）、ステアリン酸ポリエチレングリコ
ールグリセリルおよびノノキシノールから成る群から選
択される界面活性剤が含まれる。界面活性剤として特に
好適なものは、オクトキシノール−１３（ポリオキシエ
チレン鎖の中に平均で１３個のオキシエチレン基が存在
している）である。
【００２０】本発明の水系ゲル組成物は、好適には、こ
の組成物の全重量に対して約０．００５から２．０重量
％の防腐剤を含んでいる。この防腐剤は、患者が繰り返
して用いている間に、この水系ゲルが環境中の汚染物質
に暴露される時、例えばこの治療用ゲルを塗布するため
の指との接触を含む患者の皮膚または空気に暴露される
時、その暴露からこの水系ゲルの腐敗を防止するために
用いられる。本発明に従って有効な防腐剤の例には、こ
れに限定されるものではないが、ベンジルアルコール、
ソルビン酸、パラベン類、イミド尿素およびそれらの組
み合わせから成る群から選択される防腐剤が含まれる。
特に好適な防腐剤は、約０．５−２．０％のベンジルア
ルコールと０．０５か０．５％のソルビン酸から成る組
み合わせである。
【００２１】この水系ゲル組成物には、好適には、この
水系ゲル調合物中のレチノイドの劣化を抑制する抗酸化
剤とキレート剤が含まれている。好適な抗酸化剤は、こ
の組成物の全重量に対して約０．０１から０．３重量％
の好適な範囲で存在しているＢＨＴ、ＢＨＡ、アルファ
−トコフェロールおよびアスコルビン酸であり、より好
適には０．０３から０．１重量％の範囲のＢＨＴであ
る。好適には、該キレート剤は、この組成物の全重量に
対して０．０１から０．５重量％の量で存在している。
特に好適なキレート剤には、この組成物の全重量に対し
て約０．０１から０．２０重量％の範囲、より好適には
０．０２から０．１０重量％の範囲のエデト酸塩（例え
ばエデト酸二ナトリウム）およびクエン酸が含まれる。
このキレート剤は、この調合物の貯蔵寿命にとって有害
であり得るこの組成物中の金属イオン類をキレートする
に有効である。ＢＨＴとエデト酸二ナトリウムがそれぞ
れ特に好適な抗酸化剤とキレート剤であるが、本分野の
技術者に公知なように、それらを他の適切であり同等な
抗酸化剤およびキレート剤に置き換えることも可能であ
る。
【００２２】本発明の水系ゲル組成物は、この水系ゲル
賦形剤に体を与えると共にこの半固体状服用形態を維持
することでこの賦形剤の中にレチノイド類が分散してい
ることを維持する、ゲル化剤を含んでいる。特に好適な
ゲル化剤は、ポリアルキルスクロースで架橋させたアク
リル酸ポリマー類およびポロキサマーから成る群から選
択される。より詳細には、このゲル化剤は、一般にカル
ボマー類として知られている、スクロースまたはペンタ
エリスリトールのアリルエーテルで架橋させたアクリル
酸ポリマーである。カルボマー類は、種々のグレードで
商標ＣＡＲＢＯＰＯＬ＊の下で売られている。本発明の
目的でより有効なグレードは、９３４、９３４Ｐ、９４
０、９４１、９８０および９８１であり、９４０が最も
好適である。このような番号は、カルボキシポリメチレ
ン分子の分子量および架橋を表している。カルボマー類
はＵＳＰ ＸＸＩＩ、１９１０−１９１２（１９９０）
の中に言及されておりそしてその中に挙げられている。
上で特定的に識別したゲル化剤が現在のところ好適であ
るが、本分野の技術者に公知な如く、それを他の適切で
あり好適なゲル化剤に置き換えることも可能である。
【００２３】本発明の他の任意の具体例において、この
微粉化レチノイド、特にトレチノインの結晶が成長する
のを抑制する目的で、本発明の水系ゲル組成物にポリビ
ニルピロリドンを添加する。任意に、この組成物の全重
量に対して約０．１から１．０重量％、より好適には
０．３重量％のポリビニルピロリドンをこの水系ゲルに
添加する。更に、刺激を低下させながら皮膚に対するレ
チノイドの利用度を増強させるための他の添加剤、例え
ばヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
（ＨＰＢＣＤ）を、この調合物に約５％から２０％添加
してもよい。
【００２４】この調合物の適当なゲル化を達成するため
には、これに塩基を添加することで該酸性カルボマーゲ
ル化剤成分を中和することにより、このゲル服用形態に
体を与えるゲル組成物を生じさせる。好適な具体例にお
いて、本発明のカルボマー含有水系ゲル組成物のｐＨを
４．０から７．０、より好適には４．５から５．５にす
るに充分な塩基をこれらの組成物に添加する。適切な如
何なる塩基も使用できるが、本発明の水系ゲルのｐＨを
上昇させる目的で用いる好適な塩基は、水酸化ナトリウ
ムおよびトリエタノールアミンである。所望のｐＨ範囲
を達成する目的で水系ゲルに添加する水酸化ナトリウム
またはトリエタノールアミンの正確な量は、この水系ゲ
ル組成物の中に存在しているカルボマーの量に依存して
いる。一般に、本発明の水系ゲルのｐＨを４．０から
７．０、より好適には４．５から５．５にするために
は、純粋な水酸化ナトリウムをこの組成物の全重量に対
して約０．１から０．６％添加する。取り扱いおよび混
合を容易にする目的で、水酸化ナトリウムを１０％の水
溶液でこの水系ゲル組成物に添加してもよい。
【００２５】本発明の水系ゲル組成物では、アルコール
類が示し得る悪影響、例えば皮膚に対する望ましくない
乾燥を防止する目的で、水溶性アルコール、例えばイソ
プロピルアルコールまたはエタノールなどのいずれもこ
の調合物の中に存在させないのが好適である。ベンジル
アルコールは、本発明の全重量に対して約０．５から
２．０重量％の量で用いられる好適な抗微生物防腐剤で
あるが、これは、可溶化アルコールとして用いることを
意図したものではなく、レチノイド類を可溶化するもの
として用いることが意図されている水溶性アルキルアル
コール類、例えばイソプロパノールまたはエタノールな
どとは異なっている。本発明の水系ゲル賦形剤は、局所
塗布に対して、溶液ではなく、有利に分散液として微粉
化レチノイドを供給する。
【００２６】微粉化したレチノイド類および／またはト
レチノイン粒子を使用することは、本発明の重要な面を
表している。水に不溶なレチノイド類の微粉化粒子を用
いることにより、可溶化アルコールを含んでいない（例
えば水溶性低級アルキルアルコールを含んでいない）水
系ゲル賦形剤の使用（これは、そうでない場合、レチノ
イドが皮膚に局所的に利用されそして浸透する量を達成
することは不可能である）が可能になる。この「極めて
微細な」微粉化粒子を分散させることにより、レチノイ
ドが有意に皮膚を通り過ぎることなく、皮膚へのレチノ
イド類の良好な浸透が達成される。
【００２７】実施例項およびその評価で以下に考察する
ように、調合物成分の中に分散させた微粉化トレチノイ
ン粒子を用いた本発明の水系ゲル組成物は、ヒト皮膚に
対する局所投与に対するトレチノインの治療学的有効性
を上昇させる。この結果は、局所用調合物の中にレチノ
イドを溶解させることを焦点とした従来技術を鑑み、予
想外であると共に驚くべきことである。本発明は、驚く
べきことに、有害な副作用、例えば刺激を低下させなが
ら、水系分散液中のレチノイド類が局所的に皮膚浸透す
るのを極めて良好に達成し、従って、本発明の組成物が
示す治療学的指数は、従来技術のレチノイド調合物に比
べて改良されている。
【００２８】実施例を用いてここに本発明を説明する。
これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図
したものではなく、上の詳しい説明および一般的な説明
に関連して読まれるべきものであり、本発明の更に一層
の理解を与えると共に、本発明の組成物の製造方法およ
び本発明の実施方法の概略を示すものである。
【００２９】
【実施例】本発明の組成物を製造するための、下記の材
料、方法および操作は、上述したそれらに相当してい
る。以下の操作では、用いる種々の調合物材料および操
作を詳細に記述する。詳細には記述しなかった方法、開
始材料、試薬または賦形剤のいずれも、薬学組成技術分
野の技術者に一般的に知られておりそして彼らによって
利用され得るものである。全て調合物パーセントを、こ
の組成物の全重量に対する重量％で与える。
【００３０】実施例１ 好適な防腐システムが備わっている微粉化トレチノイン
（０．０００１−０．１％）水系ゲル：
【００３１】
【表１】 微粉化トレチノイン ０．０００１−０．１％ オクトキシノール−１３（IGEPAL＊CA-720） ０．２％ ソルビン酸 ０．１％ ベンジルアルコール １．０％ エデト酸二ナトリウム ０．０５％ アスコルビン酸 ０．１％ 異性重亜硫酸ナトリウム ０．２％ カルボマー（CARBOPOL 940） １．５％ 水酸化ナトリウム ０．２％ 精製水 １００％になるに充分な量。
【００３２】実施例１の水系ゲルを、通常のアルコール
ゲルに対する比較試験でインビボ評価した。０．０２５
重量％または０．０１重量％から成る２つのどちらかの
濃度でトレチノイン（ビタミンＡ酸）を含んでいる市販
のアルコール系ゲル調合物は、ゲル賦形剤の中にブチル
化ヒドロキシトルエン、ヒドロキシプロピルセルロース
およびアルコールを含んでいる。この調合物を、この実
施例項全体で用い、そして「アルコールゲル（比較）」
として表示する。本発明の水系ゲルと上記通常のアルコ
ールゲルに関する評価および比較を以下に示す。米国特
許番号４，４８７，７８２およびＭｅｚｉｃｋ他「Ｒｈ
ｉｎｏマウスにおける、ホーンフィルド（Ｈｏｒｎ−Ｆ
ｉｌｌｅｄ）卵形のうサイズに対するレチノイド類の局
所的および全身的効果。レチノイド類の抗角質化効果を
定量するためのモデル」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎ
ｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、８
３：１１０−１１３（１９８４）（この開示全体はここ
では参照にいれられる）の中に与えられておりそして説
明されているプロトコルおよびシステムに従って試験を
行った。
【００３３】以下に示す調合物評価において、ＥＤ50は
効力の測定値（卵形のうの５０％減数）を表しており、
ＩＤ50は刺激（３．０の最大紅斑グレードの５０％）を
表しており、Ｒｅｌ．Ｐｏｔｅｎｃｙは相対的効力であ
り、そしてＦ．Ｌ．は基準限界である。
【００３４】
【表２】Rhinoマウス卵形のう減数 アルコールゲル（比較） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ ６．５ ０．００１ ２１．１ ０．００８ １ ０．０１ ５５．２ ０．０５ ６９．５ 水系ゲル（実施例１） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ １８．１ ０．００１ ３１．６ ０．００６ １．７（１．２、２．６） ０．０１ ５３．９ ０．０５ ６９．１ ラビット皮膚刺激 アルコールゲル（比較） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．００１ ０．５ ０．０１ １．３ ０．００７ １ ０．０５ ２．８ 水系ゲル（実施例１） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０１ ０．６ ０．０５ １．１ ０．１ ０．０９（0.05、0.16） ０．１ １．６ 実施例１の水系ゲルは、この水系ゲルがより低いＥＤ50
を有することによって示されるように、卵形のう減数に
対して比較アルコールゲルよりも優れた効力を示すと共
に、この水系ゲルのＩＤ50がより高い耐性用量を表すこ
とによって示されるように、ラビットの皮膚に対する刺
激がずっと低いことが分かる。ＩＤ50／ＥＤ50の比率か
ら成る治療学的指数（Ｔ．Ｉ．）において、本発明の水
系ゲルが０．１／０．００６（Ｔ．Ｉ．＝１７）である
のに対して、比較アルコールゲルは０．００７／０．０
０８（Ｔ．Ｉ．＝１）である。
【００３５】実施例２
【００３６】
【表３】 トレチノイン ０．０２５％ オクトキシノール−１３（IGEPAL*CA-720） ０．２％ ソルビン酸 ０．１％ ベンジルアルコール １．０％ エデト酸二ナトリウム ０．０５％ アルファ−トコフェロール ０．０４％ カルボマー（CARBOPOL 940） １．５％ 水酸化ナトリウム ０．２％ 精製水 １００％になるに充分な量。
【００３７】インビトロでトレチノインがヒト皮膚に浸
透する度合に関して、上記調合物を試験した。水系ゲル
調合物およびアルコール系ゲル調合物からトレチノイン
がインビトロで皮膚に浸透することを調査する目的で、
下記の操作を用いる。
【００３８】使用するまでヒト皮膚サンプルを−７０℃
に凍結させて保存した。サンプルを室温で３０分間解凍
した後、ノルマル食塩水で濯いだ。皮膚サンプルを適当
な大きさの片に切断し、風袋を測定し、厚さが１ｍｍの
フィルムになるように調合物を塗布し、そしてこれらの
サンプルの重量を測定した。次に、この皮膚を拡散セル
（改質されたＦｒａｎｚ拡散セル、９ｍｍの開口部、体
積１０ｍＬ）［これには予めレセプタ媒体（水中１０％
のＨＰＢＣＤ）が充填してある］の上に載せた。この試
験が終了した時点で（２４時間）、このレセプタ媒体の
サンプリングを行った。アセトンの中に浸漬したKim-Wi
peを用いて、その皮膚の表面から過剰の調合物を拭き取
り、この皮膚表面を水で２回そしてアセトンで１回洗浄
し、この洗浄を行うたびにKim-Wipe用いた皮膚表面の拭
き取りを行った。容積測定用フラスコの中に各々の皮膚
サンプルを入れ、そしてトレチノインを抽出した。
【００３９】これらの皮膚サンプルを、ＢＨＴが０．５
％入っているメタノール：酢酸エチル（１：１）で抽出
した。サンプルを４５分間音波処理した後、これらの抽
出物の一部をＨＰＬＣで分析した。
【００４０】アルコール系ゲル（比較）、および他の２
つの比較調合物（該界面活性剤を除くことで変化させた
実施例２の調合物、および微粉化粒子を微粉化していな
いトレチノイン粒子に置き換えた実施例２の調合物）に
比較したときの、実施例２の調合物からトレチノインが
インビトロで皮膚に浸透する結果を、全て以下に要約す
る。
【００４１】
【表４】 調合物 皮膚中の量 皮膚を通り過ぎる量 アルコール系ゲル（比較） 18+/-2mcg 0.4mcg 水系ゲル（実施例２） 30+/-1mcg 0.0mcg （検出限界未満） 界面活性剤無し水系ゲル（実施例２） 9.3+/-2mcg 0.0mcg 大きな（未微粉化）トレチノイン粒子 を有する水系ゲル（実施例２） 18+/-2mcg 0.0mcg 本発明のトレチノイン水系ゲルは、ヒト皮膚の上層の中
にトレチノインを放出するが、皮膚を通り過ぎる量は検
出できる程ではない。従って、本発明の水系ゲルに関す
るこの実施例は、過剰の薬剤が皮膚を通り過ぎることな
くそして過剰の刺激を与えることなく、商業的に入手可
能なアルコール系ゲルと同等か或はそれよりも良好に、
皮膚の中にトレチノインを放出する。
【００４２】本発明の水系ゲルに関する、界面活性剤を
含んでいない比較ゲル、または大きい（未微粉化）トレ
チノイン粒子を含んでいる比較ゲルに対する更に一層の
試験で、これらは、トレチノインの皮膚への浸透がそれ
ぞれ約３倍および２倍低下していることを示している。
上記結果は、界面活性剤および微粉化トレチノイン粒子
を用いると、驚くべきことに、本発明の水系ゲル調合物
からのトレチノイン皮膚浸透が増強されることを示して
いる。
【００４３】実施例３ ポリビニルピロリドンが入っている微粉化トレチノイン
（０．０００１−０．１％）水系ゲル：
【００４４】
【表５】 微粉化トレチノイン ０．０００１−０．１％ オクトキシノール−１３（IGEPAL*CA-720） ０．２％ メチルパラベン ０．１８％ プロピルパラベン ０．０２％ ベンジルアルコール １．０％ エデト酸二ナトリウム ０．０５％ アスコルビン酸 ０．１％ ポリビニルピロリドン ０．３％ カルボマー（CARBOPOL*934） １．５％ 水酸化ナトリウム ０．１６％ 精製水 １００％になるに充分な量。
【００４５】調合物の評価
【００４６】
【表６】Rhinoマウス卵形のう減数 アルコールゲル（比較） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ １２．０ ０．００１ ２８．５ ０．００４ １ ０．０１ ６４．４ ０．０５ ７７．１ 水系ゲル（実施例３） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ ７．９ ０．００１ ３１．６ ０．００４ ０．９（０．７、１．１） ０．０１ ５９．６ ０．０５ ７６．５ ラビット皮膚刺激 アルコールゲル（比較） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．００１ ０．１ ０．０１ ０．９ ０．０１ １ ０．０５ ２．６ 水系ゲル（実施例３） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．００１ ０ ０．０１ ０．３ ０．０６ ０．３（0.1、0.7） ０．０５ １．９ この水系ゲルは、卵形のう減数に対してアルコールゲル
と同等な効力を示すことが見いだされたが、ラビット皮
膚に対する刺激はずっと低かった（水系ゲルのＴ．Ｉ．
＝１５に対して、アルコールゲルのＴ．Ｉ．＝２．
５）。
【００４７】実施例４
【００４８】
【表７】 微粉化トレチノイン ０．０００１−０．１％ オクトキシノール−１３（IGEPAL*CA-720） ０．２％ エデト酸二ナトリウム ０．０２％ アスコルビン酸 ０．１％ イミド尿素（GERMALL*115） ０．４％ ポリビニルピロリドン ０．３％ ヒドロキシプロピル−ベータ １０．０％ −シクロデキストリン カルボマー（CARBOPOL*940） １．５％ 水酸化ナトリウム ０．１８％ 精製水 １００％になるに充分な量。
【００４９】調合物の評価
【００５０】
【表８】Rhinoマウス卵形のう減数 アルコールゲル（比較） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ １２．７ ０．００１ ２６．６ ０．００４ １ ０．０１ ６３．９ ０．０５ ７６．２ 水系ゲル（実施例４） 服用％ 卵形のう減数％ ＥＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．０００１ １２．５ ０．００１ ２３．２ ０．００５ ０．９（０．６、１．４） ０．０１ ６４．８ ０．０５ ７５．０ ラビット皮膚刺激 アルコールゲル（比較） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．００１ ０．１ ０．０１ ０．９ ０．０１ １ ０．０５ ２．６ 水系ゲル（実施例４） 服用％ 紅斑グレード ＩＤ50 相対的効力（９５％F.L.） ０．００１ ０ ０．０１ ０．３ ０．１２ ０．２（0.08、0.5） ０．１ １．６ 上記水系ゲルは、卵形のう減数に対してアルコールゲル
と同等な効力を示すことが見いだされたが、ラビット皮
膚に対する刺激はずっと低かった（水系ゲルのＴ．Ｉ．
＝２４に対して、アルコールゲルのＴ．Ｉ．＝２．
５）。
【００５１】実施例５
【００５２】
【表９】 微粉化トレチノイン ０．０００１−０．５％ オクトキシノール−１３（IGEPAL*CA-720） ０．２％ ソルビン酸、ＮＦ ０．１％ ベンジルアルコール、ＮＦ １．０％ エデト酸二ナトリウム、ＮＦ ０．０５％ クエン酸、ＵＳＰ ０．１％ ブチル化ヒドロキシトルエン、ＮＦ ０．０５％ カルボマー（CARBOPOL*940）、ＮＦ １．５％ 水酸化ナトリウム、ＵＳＰ ０．２％ 精製水、ＵＳＰ １００％になるに充分な量。
【００５３】上記トレチノイン水系ゲル組成物は、上で
評価した本発明の組成物と同じく同様に有利な結果を与
えるものと期待される。
【００５４】上の評価および試験結果は、有効な治療学
的指数、即ちレチノイド類、特にトレチノインを患者の
皮膚の上に局所投与することに関するＩＤ50／ＥＤ50を
上昇させる目的で本発明の調合物を利用することができ
ることを示している。本発明の水系ゲル調合物では、刺
激を明確に開始させるに必要な活性量（レチノイド）
（ＩＤ50）が高いこと、および効力を明確に開始させる
に必要な量（ＥＤ50）が低いことによって、該治療学的
指数の上昇が達成される。
【００５５】本発明の範囲は、本文中に示した説明、実
施例および示唆した用途によって制限されるものではな
く、本発明の精神から逸脱しない限り修飾を行うことは
可能である。本発明の調合物は、例えば、本文中に記述
したものに加えて他の適用および用途を有する可能性が
ある。
【００５６】医学および薬学用途に対する本発明の組成
物および方法の適用は、本分野の技術者に現在知られて
いるか或は将来知られ得る如何なる臨床、医学および薬
学的方法によっても実行され得る。従って、添付特許請
求の範囲の範囲内に入ることを条件として、本発明の如
何なる修飾形および変形そしてそれらの同等物も本発明
に包含させるものとする。
【００５７】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
【００５８】１．治療学的有効量の微粉化トレチノイン
粒子；皮膚へのトレチノインの浸透を増強するに有効な
量の界面活性剤；防腐剤；水系ゲル服用形態に体を与え
るに充分な量のゲル化剤；および１００％にするに充分
な量の水；を含んでいる、皮膚にトレチノインを治療的
局所投与するためのトレチノイン水系ゲル組成物。
【００５９】２．組成物の全重量に対して重量で、０．
００１から０．５％の微粉化トレチノイン粒子；０．０
０１から１．０％の界面活性剤；０．００５から２．０
％の防腐剤；０．０１から０．３％の抗酸化剤；１．０
から２．０％のゲル化剤；４．０から７．０の範囲のｐ
Ｈを達成するに充分な塩基；および１００％にするに充
分な量の水；を含んでいる、皮膚にトレチノインを局所
投与するためのトレチノイン水系ゲル組成物。
【００６０】３．該界面活性剤が、オクトキシノール、
ステアリン酸ポリエチレングリコールグリセリルおよび
ノノキシノールから成る群から選択される第１項記載の
水系ゲル組成物。
【００６１】４．該防腐剤が、ベンジルアルコール、ソ
ルビン酸、パラベン類、イミド尿素およびそれらの組み
合わせから成る群から選択される第１項記載の水系ゲル
組成物。
【００６２】５．該ゲル化剤が、スクロースまたはペン
タエリスリトールのアリルエーテルで架橋させたアクリ
ル酸ポリマー；およびポロキサマーから成る群から選択
される第１項記載の水系ゲル組成物。
【００６３】６．該微粉化トレチノインが、１から３０
ミクロンのサイズ範囲の粒子を少なくとも９０％含んで
いる第１項記載の水系ゲル組成物。
【００６４】７．該微粉化トレチノイン粒子が１から１
０ミクロンの範囲の平均サイズを有している第１項記載
の水系ゲル組成物。
【００６５】８．該微粉化トレチノインの結晶成長を抑
制するに有効量のポリビニルピロリドンが加えられてい
る第１項記載の水系ゲル組成物。
【００６６】９．該微粉化トレチノインが０．００５か
ら０．２％の範囲で存在している第２項記載の水系ゲル
組成物。
【００６７】１０．該界面活性剤が０．０１から０．５
％の範囲で存在している第２項記載の水系ゲル組成物。
【００６８】１１．キレート剤を更に含んでいる第１項
記載の水系ゲル組成物。
【００６９】１２．ヒドロキシプロピル−ベータ−シク
ロデキストリンを更に含んでいる第１項記載の水系ゲル
組成物。
【００７０】１３．該組成物のｐＨを４．０から７．０
のｐＨに上げるために用いる塩基が水酸化ナトリウムま
たはトリエタノールアミンである第２項記載の水系ゲル
組成物。
【００７１】１４．該組成物に４．５から５．５のｐＨ
を与えるために水酸化ナトリウムが約０．１から０．６
％加えられている第１項記載の水系ゲル組成物。
【００７２】１５．該抗酸化剤が、アルファ−トコフェ
ロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロ
キシアニソールおよびアスコルビン酸から成る群から選
択される第２項記載の水系ゲル組成物。
【００７３】１６．水溶性低級アルキルアルコールを含
んでいない第１項記載の水系ゲル組成物。
【００７４】１７．水系ゲル賦形剤中の微粉化トレチノ
インをその意図した皮膚塗布部位に供給する段階を含
む、皮膚に局所投与するためのトレチノインが示す治療
学的効果を上昇させる方法。
【００７５】１８．第１項記載の水系ゲル組成物を用い
て、微粉化トレチノインをその意図した塗布部位に供給
する段階を含む、局所的皮膚塗布用トレチノインの治療
学的効果を上昇させる方法。
【００７６】１９．該水系ゲル組成物が水溶性低級アル
キルアルコールを含んでいない第１８項記載の方法。
【００７７】２０．第１項記載の水系ゲル組成物の中に
微粉化トレチノインを混合し、そしてこのトレチノイン
水系ゲルを患者の皮膚に塗布する、段階を含む、患者の
皮膚に局所的に投与したトレチノインの皮膚浸透を改良
する方法。
【００７８】２１．第１項記載の水系ゲル組成物の中に
微粉化トレチノインを混合し、そしてこの微粉化トレチ
ノイン水系ゲルを患者の皮膚に塗布する、段階を含む、
患者にトレチノインを局所的に投与することに関連した
刺激を低下させる方法。
【００７９】２２．治療学的有効量の微粉化レチノイド
粒子；皮膚へのレチノイドの浸透を増強するに有効な量
の界面活性剤；防腐剤；水系ゲル服用形態に体を与える
に充分な量のゲル化剤組成物；および１００％にするに
充分な量の水；を含んでいる、皮膚にレチノイドを治療
的局所投与するためのレチノイド水系ゲル組成物。
【００８０】２３．組成物の全重量に対して重量で、
０．０００１から０．５％の微粉化レチノイド粒子；
０．００１から１．０％の界面活性剤；０．００５から
２．０％の防腐剤；０．０１から０．３％の抗酸化剤；
１．０から２．０％のゲル化剤；０．０１から０．５％
のキレート剤；４．０から７．０の範囲のｐＨを達成す
るに充分な塩基；および１００％にするに充分な量の
水；を含んでいる、皮膚にレチノイドを局所投与するた
めのレチノイド水系ゲル組成物。
【００８１】２４．該界面活性剤が、オクトキシノー
ル、ステアリン酸ポリエチレングリコールグリセリルお
よびノノキシノールから成る群から選択される第２２項
記載の水系ゲル組成物。
【００８２】２５．該微粉化レチノイドが、１から３０
ミクロンのサイズ範囲の粒子を少なくとも９０％含んで
いる第２２項記載の水系ゲル組成物。
【００８３】２６．該微粉化レチノイド粒子が１から１
０ミクロンの範囲の平均サイズを有している第２２項記
載の水系ゲル組成物。
【００８４】２７．キレート剤を更に含んでいる第２２
項記載の水系ゲル組成物。
【００８５】２８．該キレート剤がエデト酸二ナトリウ
ムおよびクエン酸から成る群から選択される第２３項記
載の水系ゲル組成物。
【００８６】２９．水系ゲル賦形剤中の微粉化レチノイ
ドをその意図した皮膚塗布部位に供給する段階を含む、
皮膚に局所投与するためのレチノイドが示す治療学的効
果を上昇させる方法。
【００８７】３０．該水系ゲル賦形剤が水溶性低級アル
キルアルコールを含んでいない第２９項の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/06 Ｄ 7329−4Ｃ (72)発明者 ジエラード・ジエイ・ジエンデイメニコ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08853 ネシヤニツクステイシヨン・シエパードコ ート509 (72)発明者 ジエイムズ・エイ・メツイツク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08816 イーストブランズウイツク・バレイフオー ジドライブ43 (72)発明者 シヤーレイ・エム・ヌグ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08807 ブリツジウオーター・ブライアンドライブ ８ (72)発明者 スタンレイ・ビー・ローベル・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08846 ミドルセツクス・ビーチウツドアベニユー 887

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療学的有効量の微粉化トレチノイン粒
    子；皮膚へのトレチノインの浸透を増強するに有効な量
    の界面活性剤；防腐剤；水系ゲル服用形態に体を与える
    に充分な量のゲル化剤；および１００％にするに充分な
    量の水；を含んでいる、皮膚にトレチノインを治療的局
    所投与するためのトレチノイン水系ゲル組成物。
  2. 【請求項２】 組成物の全重量に対して重量で、０．０
    ０１から０．５％の微粉化トレチノイン粒子；０．００
    １から１．０％の界面活性剤；０．００５から２．０％
    の防腐剤；０．０１から０．３％の抗酸化剤；１．０か
    ら２．０％のゲル化剤；４．０から７．０の範囲のｐＨ
    を達成するに充分な塩基；および１００％にするに充分
    な量の水；を含んでいる、皮膚にトレチノインを局所投
    与するためのトレチノイン水系ゲル組成物。
  3. 【請求項３】 水系ゲル賦形剤中の微粉化トレチノイン
    をその意図した皮膚塗布部位に供給する段階を含む、皮
    膚に局所投与するためのトレチノインが示す治療学的効
    果を上昇させる方法。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の水系ゲル組成物を用い
    て、微粉化トレチノインをその意図した塗布部位に供給
    する段階を含む、局所的皮膚塗布用トレチノインの治療
    学的効果を上昇させる方法。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の水系ゲル組成物の中に微
    粉化トレチノインを混合し、そしてこのトレチノイン水
    系ゲルを患者の皮膚に塗布する、段階を含む、患者の皮
    膚に局所的に投与したトレチノインの皮膚浸透を改良す
    る方法。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の水系ゲル組成物の中に微
    粉化トレチノインを混合し、そしてこの微粉化トレチノ
    イン水系ゲルを患者の皮膚に塗布する、段階を含む、患
    者にトレチノインを局所的に投与することに関連した刺
    激を低下させる方法。
  7. 【請求項７】 治療学的有効量の微粉化レチノイド粒
    子；皮膚へのレチノイドの浸透を増強するに有効な量の
    界面活性剤；防腐剤；水系ゲル服用形態に体を与えるに
    充分な量のゲル化剤組成物；および１００％にするに充
    分な量の水；を含んでいる、皮膚にレチノイドを治療的
    局所投与するためのレチノイド水系ゲル組成物。
  8. 【請求項８】 組成物の全重量に対して重量で、０．
    ０００１から０．５％の微粉化レチノイド粒子；０．０
    ０１から１．０％の界面活性剤；０．００５から２．０
    ％の防腐剤；０．０１から０．３％の抗酸化剤；１．０
    から２．０％のゲル化剤；０．０１から０．５％のキレ
    ート剤；４．０から７．０の範囲のｐＨを達成するに充
    分な塩基；および１００％にするに充分な量の水；を含
    んでいる、皮膚にレチノイドを局所投与するためのレチ
    ノイド水系ゲル組成物。
  9. 【請求項９】 水系ゲル賦形剤中の微粉化レチノイドを
    その意図した皮膚塗布部位に供給する段階を含む、皮膚
    に局所投与するためのレチノイドが示す治療学的効果を
    上昇させる方法。
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