JPH0610132B2 - 糖尿病性白内障治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、糖尿病性白内障の進行を効果的に抑制するた
めの治療薬に関するものである。

従来の技術 糖尿病に羅患して数年を経過すると、種々の糖尿病性合
併症を併発することが多い。これらの糖尿病性合併症と
しては、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経症が代表的な疾患とされており、これ
らの疾患は十分な血糖コントロール下にあっても発症す
る例もあり、糖尿病性白内障や糖尿病性網膜症による失
明、腎機能不全にまで進んだ糖尿病性腎症のための透析
治療、糖尿病性神経症による末梢神経の麻痺など糖尿病
患者を苦しめる大きな原因となっている。

従来、ある種のアミノ酸誘導体が糖尿病治療薬、動脈硬
化症治療薬、白内障治療薬、喀痰溶解剤などとして効果
があることが報告されている。

たとえば、特開昭５２−９１８２３号公報にはＮ−（２
−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミドを糖尿病治
療剤または抗動脈硬化剤として使用すること、特開昭５
２−１１１５７２号公報にはＮ−（メルカプト置換アシ
ル）−ヒスチジンを抗動脈硬化剤として使用すること、
特開昭５５−９２３１５号公報には３−メルカプトプロ
ピオニル−Ｌ−システインを白内障治療剤として使用す
ること、特開昭５５−１２４７１６号公報にはメチルメ
チオニンスルホニウム塩を動脈硬化性心疾患および脳疾
患予防治療剤として使用すること、特開昭５６−１４７
７１５号公報にはＮ−アセチルシステインを抗白内障剤
として使用すること、特開昭５７−２０９２１４号公報
にはシステインを重金属の中毒治療剤等に使用するこ
と、特開昭５８−８８３５１号公報にはアシルシステイ
ン誘導体を喀痰溶解剤および抗リウマチ剤として使用す
ること、特開昭５８−２０８２１８号公報にはＬ−リジ
ンなどのアミノ酸混合物またはアミノ酸源蛋白質、炭水
化物、脂肪、ミネラル、ビタミンを糖尿病治療薬として
使用することがそれぞれ示されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、安全性の高い蛋白質構成アミノ酸そのも
のを糖尿病性合併症の治療薬、殊に糖尿病性白内障治療
薬として用いるとの報告はなされていない。

本発明者らはかねてより水晶体の透明性維持に必要とさ
れているグルタチオンの構成アミノ酸であるシステイン
に着目し、その薬理効果について鋭意研究を重ねていた
が、これに糖尿病性白内障の顕著な治療作用があること
を見出し、本発明に到達するに至った。

問題点を解決するための手段 本発明の経口投与用の糖尿病性白内障治療薬は、糖尿病
性白内障を経口投与により治療するための治療薬であっ
て、該治療薬が、システインまたはその薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有していることを特徴とす
るものである。

システインまたはその塩は、糖尿病性白内障の進行を効
果的に抑制する。

本発明の治療薬の有効成分であるシステインは、遊離の
ものであっても、薬理学的に許容される塩であってもよ
い。塩としては、たとえば、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩など、あるいはアル
カリ金属塩、アンモニウム塩などが例示される。

次に、投与方法、投与量、毒性について説明する。

投与方法 本発明の治療薬は、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液体製剤などとして経口投与される。

錠剤、カプセル剤などの場合には、結合剤（ゼラチン、
アラビヤゴム、トラガント、ポリビニルピロリドン
等）、賦型薬（乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール、タルク、シリカ等）、崩壊剤（馬鈴薯
デンプン等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）の
ような慣用の賦型剤を含有させることができ、液体製剤
の場合には、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、防腐
剤、安定剤などを含有させることができる。

投与量 経口投与に際しての投与量は、症状によっても異なる
が、成人１人につき１日当り10〜5000mg、好ましくは30
〜2000mgで、１回ないし多数回にわけて投与することが
できる。

糖尿病性白内障は長期投与することが多いが、システイ
ンは以下に述べるように毒性が小さいので、長期の連用
が可能である。

急性毒性 システインのラットへの経口、腹腔内、皮下投与におけ
るＬＤ₅₀は次の通りであった。

ＬＤ₅₀および信頼限界の欄の数値の単位はg/kg 作用 現在、糖尿病性合併症の成因に関して、アルドース還元
酵素によってグルコースから還元されたソルビトールが
羅患組織内に蓄積したことによるという説明がなされて
おり、これはアルドース還元酵素阻害剤によるこれら合
併症の予防もしくは抑制によって裏付けられている。し
かし、糖尿病性合併症の病理は、ソルビトールの組織内
蓄積と言った点から一義的に論ぜられるほど簡単なもの
ではなく、未解明の面が多い。

本発明の治療薬の有効成分であるシステインまたはその
塩を糖尿病動物に経口投与すると、糖尿病による代謝機
能の異常が改善されるのみならず、糖尿病性合併症の一
つである糖尿病性白内障に対しても有効である。しかも
この場合、羅患組織内へのソルビトール蓄積は抑制され
ていないことから、システインはアルドース還元酵素阻
害とは別の作用機構により糖尿病性白内障に対して有効
であると考えられる。

実施例 この実施例は、糖尿病ラットに対するシステイン経口投
与の効果を調べたものである。

実験方法 体重約１００ｇのＳ．Ｄ．系雄性ラットにストレプトゾ
トシン７０mg／kgを尾静脈注射し、糖尿病を発症させ
た。

これらのラットの１０匹づつ２群に分け、ストレプトゾ
トシン投与の前日より第１群には１０％システイン水溶
液0.2m／100g体重を毎日２回強制経口投与し（システイ
ン投与群：システイン400mg/kg/day）、また第２群には
水道水を同様に投与し、対照群とした。

ストレプトゾトシン投与の２日後と１１週後に血糖値を
測定し、ラットが高血糖状態にあることを確認し、また
実験期間中、定期的に体重を測定した。１１週後にラッ
ト腹大動脈より全採血し、血清の臨床化学的検査を行っ
た。さらに実験期間中、これらの糖尿病ラットに併発す
る糖尿病性白内障の進行経過を追うためにスリットラン
プを使って定期的にラットの水晶体を観察した。

糖尿病性白内障の進行経過は、成熟白内障までを以下の
ように７段階のステージに分けて評価した。

Ｏ 水晶体には何ら混濁が認められない。

Ｉ 水晶体表層がわずかに混濁または赤道部に小さな空
胞が出現する。

II 空胞の数が増し、融合しつつ皮質に拡がっていく。

III 皮質の大部分に拡がっていた空胞が消失しはじめ
る。

IV 空胞の大部分は消失し、皮質全体が半透明に混濁す
る。

Ｖ 核質部が混濁する。

VI 水晶体全体が白濁する（成熟白内障）。

実験結果 ２日後および１１週後のラットの血糖値を第１表に示
す。

ストレプトゾトシンを投与して２日後にはラットの血糖
値は上昇しており、１１週間にわたってこのような高血
糖状態が維持されていた。

第１表から、対照群とシステイン群との間に有意差はな
く、従ってシステインの投与は血糖値を低下するもので
はないことがわかる。

次に、ラットの体重の推移を第２表に示す。

実験期間中のラットの体重の推移を見ると対照群とシス
テイン群との間に差はなく、システイン400mg/kg/dayの
長期間投与は糖尿病ラットの体重の増加に影響を及ぼす
ことはなかった。

また、ストレプトゾトシン投与１１週後の血清臨床化学
検査の結果を第３表に示す。

１１週後にラットの血清臨床化学的検査を行ったとこ
ろ、対照群では血糖値に代表される糖代謝のみならず、
総コレステロール、中性脂肪、過酸化脂質、β−リポ蛋
白などに示される脂質代謝、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、
チモール、クンケル、γ−ＧＴＰ、ＬＡＰ、総ビリルビ
ンなどの反映される肝機能、さらに肝機能の一部を示す
尿酸など多岐にわたる測定項目で正常値から逸脱してお
り、糖尿病では全身的な代謝機能が十分に働いていない
ことがわかった。

一方、これらの対照群に比べて、システイン投与群では
血糖値を除く各測定項目がより正常値に近く、システイ
ンの経口投与は糖尿病による代謝機能の異常を改善して
いた。

次に、このような糖尿病の動物モデルにも容易に発症す
る糖尿病性白内障を１１週間にわたって観察した。

第１図（ａ）〜（ｆ）に白内障ステージの進行経過を棒
グラフで示す。なお図中の白内障ステージの段階Ｏ〜VI
の意味は、先に述べた実験方法の項の後段に記載してあ
る。（ａ）は２週間後、（ｂ）は４週間後、（ｃ）は６
週間後、（ｄ）は８週間後、（ｅ）は１０週間後、
（ｆ）は１１週間後であり、いずれも左側が対照群、右
側がシステイン群である。また図中縦軸は、各観察時期
における白内障ステージの出現頻度（％）である。

（第１図参照） 第１図からも明らかなように、どの観察時期においても
システイン群では対照群に比べて白内障の進行が抑制さ
れていた。そしてこれらの観察結果を累積分散分析法で
検定すると、有意に遅延効果が認められた（ｐ＜0.000
1）。

このようなシステインの糖尿病性白内障に対する効果が
いわゆるソルビトールの水晶体内蓄積の抑制によるもの
か否かを確かめるために別に同様の実験を行い、ストレ
プトゾトシン投与の２週後と３週後にラットを屠殺し、
水晶体中のソルビトールを測定した。結果を第４表に示
す。

水晶体中のソルビトールに関して対照群とシステイン群
との間に有意差は認められなかった。

製剤例 製剤例１（内服用錠剤） １錠分の材料として下記のものを常法により錠剤に成型
した。

システイン １００mg 乳糖 ８０mg コーンスターチ ２０mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 製剤例２（内服用顆粒剤） システイン １００mg ポリビニルピロリドン ３０mg 乳糖 ３００mg シリカ １５mg 製剤例３（内服用カプセル剤） １カプセル分の材料として下記のものを混合し、カプセ
ルに充填した。

システイン １００mg 結晶セルロース ５０mg 乳糖 ５０mg タルク ５mg 発明の効果 本発明の治療薬は、糖尿病性白内障の進行を効果的に抑
制するための治療薬として有用である。

また、本発明の治療薬は、グルタチオンの構成アミノ酸
であるシステインを有効成分とするものであるため、安
全性が極めて高い点でも有利である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、白内障ステージの進行経過を示した棒グラフ
である。

フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．70（23）： 104898Ｈ（1969年) Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．71（23）： 111089Ｗ（1969年)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】糖尿病性白内障を経口投与により治療する
   ための治療薬であって、該治療薬が、システインまたは
   その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有して
   いることを特徴とする経口投与用の糖尿病性白内障治療
   薬。