JPS63239222A - 遺伝性変性網膜症治療薬及びその調製方法 - Google Patents
遺伝性変性網膜症治療薬及びその調製方法Info
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- JPS63239222A JPS63239222A JP63030697A JP3069788A JPS63239222A JP S63239222 A JPS63239222 A JP S63239222A JP 63030697 A JP63030697 A JP 63030697A JP 3069788 A JP3069788 A JP 3069788A JP S63239222 A JPS63239222 A JP S63239222A
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- Japan
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- therapeutic agent
- pteridines
- agent according
- xanthine oxidase
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はプテリジン類（ρｔｅｒｉｄｉｎｅｓ）及び
／ダーゼ阻害剤の、遺伝的に引き起こされた変性（ｄｅ
ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）網膜症、特に色素性網膜症（以
下ＲＰという）の治療のための用途に関する。
／ダーゼ阻害剤の、遺伝的に引き起こされた変性（ｄｅ
ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）網膜症、特に色素性網膜症（以
下ＲＰという）の治療のための用途に関する。
以下のこの発明の記述においては、ＲＰの治療について
記載する。なぜなら、ＲＰは最も多い変性網膜症である
からである。批界中で３００万人の人か種々の形態のＲ
Ｐのいずれかを患っていると見積られている。
記載する。なぜなら、ＲＰは最も多い変性網膜症である
からである。批界中で３００万人の人か種々の形態のＲ
Ｐのいずれかを患っていると見積られている。
ＲＰは、進行した状態では、視野を失い最終的には完全
な盲目状態に至ることかある疾病である。それは通常遺
伝的な変性過程である。疾病の過程において、血管の収
縮、光学的萎縮、網膜の神経要素の破壊か起き、神経要
素の破壊には色素（骨細胞型色素）の沈着か伴なわれ、
これは周辺部から中心部に進行する。
な盲目状態に至ることかある疾病である。それは通常遺
伝的な変性過程である。疾病の過程において、血管の収
縮、光学的萎縮、網膜の神経要素の破壊か起き、神経要
素の破壊には色素（骨細胞型色素）の沈着か伴なわれ、
これは周辺部から中心部に進行する。
最初の徴候の認識から強度の方向確認困難状態まてのＲ
Ｐの進行には約８年かかり、しばしば思春期に発生する
。正常な視野は約１８０度ないし２００度であるが、Ｒ
Ｐｆｆｉ者は視野の方向の外の者を見ることがてきない
か又は部分的にしか見ることがてきない。患者は自分の
視野が一貫して狭められていくことをはっきり認識する
。
Ｐの進行には約８年かかり、しばしば思春期に発生する
。正常な視野は約１８０度ないし２００度であるが、Ｒ
Ｐｆｆｉ者は視野の方向の外の者を見ることがてきない
か又は部分的にしか見ることがてきない。患者は自分の
視野が一貫して狭められていくことをはっきり認識する
。
患者はまた、ＲＰの予防及び治療方法か知られていない
ので、自分の状態が絶望的であることを認識する。病状
は４０歳ないし５０歳で特に悪化し、はとんど失明する
。ＲＰの進行を１１−シス−ビタミンＡを投与すること
により停止させる試験は成功しなかった。現在の知識で
は、ＲＰの治療後の状態は好ましくないものであると思
わなければならない。
ので、自分の状態が絶望的であることを認識する。病状
は４０歳ないし５０歳で特に悪化し、はとんど失明する
。ＲＰの進行を１１−シス−ビタミンＡを投与すること
により停止させる試験は成功しなかった。現在の知識で
は、ＲＰの治療後の状態は好ましくないものであると思
わなければならない。
上述した状況から、遺伝的に引き起こされるＲＰｆｌ！
、の変性網膜症の治療のための医薬か強く求められてい
ることが明らかである。
、の変性網膜症の治療のための医薬か強く求められてい
ることが明らかである。
この発明は、ＲＰ思者では健常人に比べであるプテリジ
ン類が有意に減少しているという知見に甚く、従って、
この発明は、ＲＰの病因として有意であると思われるプ
テリジン類の欠乏かプテリジを投与することによって及
び／又はプテリジン類を破壊する酵素に＃響を与えるこ
とにより補償されるという知見に基＜。
ン類が有意に減少しているという知見に甚く、従って、
この発明は、ＲＰの病因として有意であると思われるプ
テリジン類の欠乏かプテリジを投与することによって及
び／又はプテリジン類を破壊する酵素に＃響を与えるこ
とにより補償されるという知見に基＜。
従って、この発明は、プテリジン類及び／又はその生化
学的前駆体又はキサンチンオキダーゼ阻害剤を活性成分
とする。遺伝的に引き起こされた変性網膜症治療薬を提
供する。
学的前駆体又はキサンチンオキダーゼ阻害剤を活性成分
とする。遺伝的に引き起こされた変性網膜症治療薬を提
供する。
アロプリノールは痛風患者の尿の過多生成（適法症）を
、キサンチンオキシダーゼ阻害物質として治療する静尿
剤である。アロプリノールはＩＨ−ピラゾロ（３，４−
ｄ）ピリミジン−４−オールて、以下の式で示される。
、キサンチンオキシダーゼ阻害物質として治療する静尿
剤である。アロプリノールはＩＨ−ピラゾロ（３，４−
ｄ）ピリミジン−４−オールて、以下の式で示される。
これは、何年も前に確認され使用されている医薬である
。
。
プテリジン類は、とりミシン環と縮合したピラジン環を
有する。プテリジン類は天然に見出され、チョウの翼及
び昆虫の目から単離されている。
有する。プテリジン類は天然に見出され、チョウの翼及
び昆虫の目から単離されている。
不斉炭素原子の故に、プテリジン類はステレオアイソマ
ーである。この発明においては、各ジアステレオアイソ
マー及びラセミ体を用いることができる。薬理的に活性
な成分では、１つの所定のジアスレオアイソマーのみか
有効であったり、又は他のジアステレオマーと比較して
より大きな効果を有することがしばしばあることが知ら
れている。この発明では、これらの全ての型を用いるこ
とができる。
ーである。この発明においては、各ジアステレオアイソ
マー及びラセミ体を用いることができる。薬理的に活性
な成分では、１つの所定のジアスレオアイソマーのみか
有効であったり、又は他のジアステレオマーと比較して
より大きな効果を有することがしばしばあることが知ら
れている。この発明では、これらの全ての型を用いるこ
とができる。
プテリジン類の例として、モナプテリン（ａｏｎａｐｔ
ｅｒｉｎｅ） 、セピアプテリン（ｓｅｐｉａｐｔｅｒ
ｉｎｅ）及びキサントプテリン（ｘａｎｔｈｏｐｔｅｒ
ｉｎｅ）を挙げることができる。現在の知識では、モナ
ブテリンが好ましいことがわかっている。しかしながら
。
ｅｒｉｎｅ） 、セピアプテリン（ｓｅｐｉａｐｔｅｒ
ｉｎｅ）及びキサントプテリン（ｘａｎｔｈｏｐｔｅｒ
ｉｎｅ）を挙げることができる。現在の知識では、モナ
ブテリンが好ましいことがわかっている。しかしながら
。
個々のプテリジンが他のプテリジンに生化学的に転化す
ることがわかっているので、プテリジン構造及び生体内
でプテリジンが自由に利用可源であることが重要である
と考えられる。
ることがわかっているので、プテリジン構造及び生体内
でプテリジンが自由に利用可源であることが重要である
と考えられる。
トリアンブチレン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｅｎｅ）は、プ
テリジン構造を有する緩慢な利尿剤である。従って、ト
リアンブチレンもまたＲＰの治療に用いることができる
。この発明とは全く異なる適用であるが、アロプリノー
ルと同様、トリアンブチレンも医薬として用いられてお
り、従って、この医薬の副作用は既に知られており、治
療の際に考慮することかてきる。
テリジン構造を有する緩慢な利尿剤である。従って、ト
リアンブチレンもまたＲＰの治療に用いることができる
。この発明とは全く異なる適用であるが、アロプリノー
ルと同様、トリアンブチレンも医薬として用いられてお
り、従って、この医薬の副作用は既に知られており、治
療の際に考慮することかてきる。
プテリジンの酸付加塩もこの発明において用いることか
てきる。プテリジン類は水に非常に溶けにくい。塩を形
成することにより、溶解度が向上する。無塩型か所望の
薬理効果を有するものと思われるか、生体内て代謝され
て遊離型に代るのて、例えば塩酸塩のような塩型として
存在してもよい。水に対する溶解度の低さを遅延型（ｒ
ｅ ｔａ ｒｄｆｏｒａ＋）の調製に利用することがで
きる。これは特に、目に直接局所的に塗布する場合に有
意義である。
てきる。プテリジン類は水に非常に溶けにくい。塩を形
成することにより、溶解度が向上する。無塩型か所望の
薬理効果を有するものと思われるか、生体内て代謝され
て遊離型に代るのて、例えば塩酸塩のような塩型として
存在してもよい。水に対する溶解度の低さを遅延型（ｒ
ｅ ｔａ ｒｄｆｏｒａ＋）の調製に利用することがで
きる。これは特に、目に直接局所的に塗布する場合に有
意義である。
プリン類はプテリジン類の前駆体である。
従って、このような前駆体をＲＰの治療のために適用す
ることもこの発明の範囲内に含まれる。
ることもこの発明の範囲内に含まれる。
個々の投与量は大きな範囲で変えることがてきる。はと
んどのプテリジン類は水に溶けにくく、従って人体の組
織にも溶けにくいので、患者の体重及び状態に応して全
身的作用機序に基き、投与量は広い範囲で選択すること
ができる。１日１回又は数回の経口投与が可能である。
んどのプテリジン類は水に溶けにくく、従って人体の組
織にも溶けにくいので、患者の体重及び状態に応して全
身的作用機序に基き、投与量は広い範囲で選択すること
ができる。１日１回又は数回の経口投与が可能である。
この発明の医薬製剤に、眼科学の分野で知られているア
ジュバントや添加剤を加えることが可能であることは当
業者にとって明らかである。例としてベンザルコニウム
クロリドを挙げることができる。
ジュバントや添加剤を加えることが可能であることは当
業者にとって明らかである。例としてベンザルコニウム
クロリドを挙げることができる。
医薬の製剤は、薬剤師や製剤師に周知である個々の適用
形態にとっての通常の方法で行なわれる。局所的適用の
ためには、古典的な目薬又は目軟膏が先ず考えられる。
形態にとっての通常の方法で行なわれる。局所的適用の
ためには、古典的な目薬又は目軟膏が先ず考えられる。
目薬は、例えば、注射目的のための水中に活性成分を含
む溶液又は懸濁液てあって、さらに担体としてポリビニ
ルアルコール、さらに保存剤として塩化ナトリウム、二
亜硫酸ナトリウム、水素化カリウム、リン酸−水素ナト
リウム、１水酸化ナトリウム並びにベンザルコニウムク
ロリド、ニブチン酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を含ん
でいてよい。
む溶液又は懸濁液てあって、さらに担体としてポリビニ
ルアルコール、さらに保存剤として塩化ナトリウム、二
亜硫酸ナトリウム、水素化カリウム、リン酸−水素ナト
リウム、１水酸化ナトリウム並びにベンザルコニウムク
ロリド、ニブチン酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を含ん
でいてよい。
目軟膏は好ましくは白色ワセリン、液状パラフィン、ア
マ−コールＣＡ Ｂ （ａｍｅｒｃｈｏｌ ＣＡＢ）
、注射用水及び保存のためのクロロブタノールを含む。
マ−コールＣＡ Ｂ （ａｍｅｒｃｈｏｌ ＣＡＢ）
、注射用水及び保存のためのクロロブタノールを含む。
ＲＰ患者は長期間にわたって上記活性成分の投与を受け
るのて、上記した遅延型の製剤が特に興味のあるものと
なる。なぜなら、それらを用いることにより、患者に対
する投与の回数が減るからである。局所的遅延型のため
には、活性、成分が溶液、懸濁液又は固体の形態にある
、眼球挿入物か考慮される。
るのて、上記した遅延型の製剤が特に興味のあるものと
なる。なぜなら、それらを用いることにより、患者に対
する投与の回数が減るからである。局所的遅延型のため
には、活性、成分が溶液、懸濁液又は固体の形態にある
、眼球挿入物か考慮される。
目薬及び目軟膏は１日に数回口に施さなければならない
。なぜなら、放出された活性成分はまぶたの動き及び涙
のために比較的迅速に除去されてしまうからである。眼
球挿入物の形態て結膜嚢中に長期間入れられる製剤は異
なった挙動をする。この位置はまぶたの動き及び涙によ
っては影響を受けない。活性成分の放出は埋込物の構造
材料の選択により影響され、長期間にわたって一定にす
ることかできる。構造材料としては生理的に不活性なポ
リマー、例えばセラチン、ゼラチン硬化ホルムアルデヒ
ド、ポリフェニルアルコール、ポリフェニルピロリドン
及びヒドロキシメチルセルロースを用いることができる
。眼球挿入物の透過性及び弾性に影響を与えるためにこ
れらのポリマーに軟化剤を加えることかできる。軟化剤
は例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエ
チレングリコール又はチリアセチンである。
。なぜなら、放出された活性成分はまぶたの動き及び涙
のために比較的迅速に除去されてしまうからである。眼
球挿入物の形態て結膜嚢中に長期間入れられる製剤は異
なった挙動をする。この位置はまぶたの動き及び涙によ
っては影響を受けない。活性成分の放出は埋込物の構造
材料の選択により影響され、長期間にわたって一定にす
ることかできる。構造材料としては生理的に不活性なポ
リマー、例えばセラチン、ゼラチン硬化ホルムアルデヒ
ド、ポリフェニルアルコール、ポリフェニルピロリドン
及びヒドロキシメチルセルロースを用いることができる
。眼球挿入物の透過性及び弾性に影響を与えるためにこ
れらのポリマーに軟化剤を加えることかできる。軟化剤
は例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエ
チレングリコール又はチリアセチンである。
構造物質の濡れ性及び接着部力は例えばフレステリンの
ような両親媒性物質又は他の生理的に不活性な界面活性
物質を加えることにより最適化される。
ような両親媒性物質又は他の生理的に不活性な界面活性
物質を加えることにより最適化される。
全ての適用投与型の製剤において、カプセル、錠剤、ピ
ル、多層錠剤及び糖衣錠の形態を採用することかできる
。これらの経口投与形態の製剤のために、例えばアルフ
ァーラクトースのような担体及び充填剤、セルロースの
ような分解剤、ペクチンのような結合剤及び脱塩水のよ
うな従来の補助物質を用いることができる。カプセルは
デンプン又はゼラチンのジャケット及び味改良剤を有す
るものを考慮することかできる。
ル、多層錠剤及び糖衣錠の形態を採用することかできる
。これらの経口投与形態の製剤のために、例えばアルフ
ァーラクトースのような担体及び充填剤、セルロースの
ような分解剤、ペクチンのような結合剤及び脱塩水のよ
うな従来の補助物質を用いることができる。カプセルは
デンプン又はゼラチンのジャケット及び味改良剤を有す
るものを考慮することかできる。
非経口投与のためには、静脈内又は筋肉内投与のための
溶液の形態を考えることがてきる。ここでは、通常の通
り、水、生理的塩溶液、グルコース溶液等を液状担体と
して用いることができる。非経口製剤はまたエマルジョ
ン又は懸濁液の形態て調製することができる。
溶液の形態を考えることがてきる。ここでは、通常の通
り、水、生理的塩溶液、グルコース溶液等を液状担体と
して用いることができる。非経口製剤はまたエマルジョ
ン又は懸濁液の形態て調製することができる。
薬理学的研究
２５人のＲＰ患者から血球細胞を抽出した。
２２人の健常人及び２６人の網膜剥離症患者を対照群と
して用いた。リンパ球及び赤血球中のモナブテリンか有
意に減少していることが示された。
して用いた。リンパ球及び赤血球中のモナブテリンか有
意に減少していることが示された。
第１図にＲＰ患者、健常人及び網膜剥離症（ＲＤ）患者
の赤血球中のモナプテリン含量が示されている。モナブ
テリンは他の対照群と比較して、ＲＰ思者のリンパ球及
び赤血球中で有意に減少していた（ｐ＜ ０．００１）
。
の赤血球中のモナプテリン含量が示されている。モナブ
テリンは他の対照群と比較して、ＲＰ思者のリンパ球及
び赤血球中で有意に減少していた（ｐ＜ ０．００１）
。
ラットにおける網膜電位図
雄及び酸８匹づつのラット（ロングエベアンス（ｌｏｎ
ｇｅｖｅａｎｓ）） （１群１６匹）に、モナブテリ
ンの飽和した水を３週間にわたって自由に飲ませた。他
の群のラット（１６匹）には通常の水道水をｒえた。
ｇｅｖｅａｎｓ）） （１群１６匹）に、モナブテリ
ンの飽和した水を３週間にわたって自由に飲ませた。他
の群のラット（１６匹）には通常の水道水をｒえた。
網膜電位図から、飲料水中のモナプテリンを摂取したラ
ットは認識可能な変化が起きていることがわかった。
ットは認識可能な変化が起きていることがわかった。
［実施例］
実施例１
眼球挿入物を以下のようにして調製したく量の単位はｇ
）。
）。
ポリビニルアルコール ０．６ポリビニルピロ
リトン ０．２コレステリン
０．０５プロピレングリコール ０．２Ｌ−
モナプテリン ０．１エタノール（９５％
） ２．０注射用水
１０ 、０ポリビニルアルコールを、無菌状態て
、７０℃に加熱した水に加えた。フレステリン、ポリビ
ニルとロリドン、活性成分及びプロピレングリコールを
エタノールの溶解し、このアルコール性溶液を上記水溶
液に加えた。この混合物をＰＴＦＥ被覆プレートに注ぎ
、溶媒を蒸発除去した。このようにして形成されたフィ
ルムから、約０．８ ｃｍ”の楕円形の眼球挿入物を打
ち抜いた。
リトン ０．２コレステリン
０．０５プロピレングリコール ０．２Ｌ−
モナプテリン ０．１エタノール（９５％
） ２．０注射用水
１０ 、０ポリビニルアルコールを、無菌状態て
、７０℃に加熱した水に加えた。フレステリン、ポリビ
ニルとロリドン、活性成分及びプロピレングリコールを
エタノールの溶解し、このアルコール性溶液を上記水溶
液に加えた。この混合物をＰＴＦＥ被覆プレートに注ぎ
、溶媒を蒸発除去した。このようにして形成されたフィ
ルムから、約０．８ ｃｍ”の楕円形の眼球挿入物を打
ち抜いた。
実施例２
約１０１の懸濁液を、以下の成分から調製した。量の単
位はｇで示されている。
位はｇで示されている。
メチルセルロース ０．ｏ５Ｌ−モナプテリ
ン ０．１ クロラムフエニコール ０．０５注射用水
１０．０
ン ０．１ クロラムフエニコール ０．０５注射用水
１０．０
２１図は健常人、ＲＰ患者及びＲＤ患者のリンパ球及び
赤血球中のモナブテリンの含量を示す。
赤血球中のモナブテリンの含量を示す。
Claims (12)
- （１）プテリジン類、その生化学的前駆体又はキサンチ
ンオキシダーゼ阻害剤を活性成分とする遺伝性変性網膜
症治療薬。 - （２）変性網膜症は色素性網膜症である請求項１記載の
治療薬。 - （３）キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノール
である請求項１又は２記載の治療薬。 - （４）プテリジン類はモナプテリン、セピアプテリン又
はトリアンテレンである請求項１又は２記載の治療薬。 - （５）経口投与される形態にある請求項１ないし４のい
ずれか１項に記載の治療薬。 - （６）局所的に適用可能な形態にある請求項１ないし４
のいずれか１項に記載の治療薬。 - （７）活性成分は眼球挿入物の形態で存在する請求項６
記載の治療薬。 - （８）活性成分は眼球挿入物中で遅延型で存在する請求
項７記載の治療薬。 - （９）遅延型の活性成分は水への溶解度が低い塩の形態
で存在する請求項８記載の治療薬。 - （１０）プテリジン類、その生化学的前駆体又はキサン
チンオキシダーゼ阻害剤である活性成分を担体又は希釈
剤中に含ませることから成る遺伝性変性網膜症治療薬の
製造方法。 - （１１）治療薬は、経口局所又は非経口投与のための形
態に製剤される請求項１０記載の方法。 - （１２）プテリジン類、その生化学的前駆体又はキサン
チンオキシダーゼ阻害剤を遺伝性変性網膜症治療薬の調
製に用いることから成る、プテリジン類、その生化学的
前駆体又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87102094.7 | 1987-02-13 | ||
| EP87102094A EP0278040B1 (de) | 1987-02-13 | 1987-02-13 | Verwendung von Pteridinen und/oder Purinen oder eines Xanthinoxidase-Hemmers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von genetisch bedingten degenerativen Netzhauterkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63239222A true JPS63239222A (ja) | 1988-10-05 |
Family
ID=8196754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63030697A Pending JPS63239222A (ja) | 1987-02-13 | 1988-02-12 | 遺伝性変性網膜症治療薬及びその調製方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4943575A (ja) |
| EP (1) | EP0278040B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63239222A (ja) |
| AT (1) | ATE66147T1 (ja) |
| DE (1) | DE3772193D1 (ja) |
| ES (1) | ES2037672T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1708690T3 (pl) | 2003-11-17 | 2017-01-31 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4 |
| KR20070084270A (ko) * | 2004-11-17 | 2007-08-24 | 바이오마린 파머수티컬 인크. | 안정한 정제 제형물 |
| US20090075992A1 (en) * | 2005-01-07 | 2009-03-19 | University Of Strathclyde | Pteridine Derivatives as Nitric Oxide Synthase Activators |
| US20060194800A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-31 | University Of Strathclyde | Pteridine derivatives as nitric oxide synthase activators |
| WO2007138103A1 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Nobera Pharma, S.L. | Use of allopurinol for the treatment of palmar plantar erythrodysesthesia |
| EP2246057A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Nobera Pharma, S.L. | Use of allopurinol for the treatment of hand foot skin reaction |
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