JPS6220982B2 - - Google Patents

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JPS6220982B2
JPS6220982B2 JP54056229A JP5622979A JPS6220982B2 JP S6220982 B2 JPS6220982 B2 JP S6220982B2 JP 54056229 A JP54056229 A JP 54056229A JP 5622979 A JP5622979 A JP 5622979A JP S6220982 B2 JPS6220982 B2 JP S6220982B2
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acetic acid
lactam
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Rodoriguetsu Rudobitsuku
Marusharu Rushen
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UCB SA
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Publication date
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Publication of JPS6220982B2 publication Critical patent/JPS6220982B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規α―ヒドロキシ―またはα―（ヒ
ドロキシアルキル）―ラクタム―Ｎ―酢酸、その
製薬上容認しうる塩類、それらのアミド、ならび
にその製造法に関する。本発明はまたこれら化合
物を含む医薬組成物にも関する。 英国特許第1039113号明細書はラクタム―Ｎ―
酢酸類のアミドを開示しており、その治療特性に
関して最も代表的なものはピラセタムあるいは２
―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド（以後化
合物Ａと呼ぶ）である。 英国特許第1309692号明細書はα―アルキル―
ラクタム―Ｎ―酢酸類のアミドを開示しており、
その典型的な代表例はα―エチル―２―オキソ―
１―ピロリジンアセトアミド（以後化合物Ｂと呼
ぶ）である。 これら化合物は特に中枢神経系に対する、更に
詳しく言えば記憶過程に対するそれらの活性の故
に興味ある治療性を有する。 更に、ラクタム―Ｎ―酢酸類、特に２―オキソ
―１―ピロリジン酢酸〔Ber.40、（1907）、2840―
41〕（以後化合物Ｃと呼ぶ）も公知である。しか
し、知られる限り、これら酸が治療性を有するこ
とは未だ示されたことがない。 本発明者等はラクタム―Ｎ―酢酸またはそのア
ミドのα―位に、あるいはα―アルキル―ラクタ
ム―Ｎ―酢酸またはそのアミドのアルキル側鎖に
水酸基を導入すると、前記特許明細書に記載の化
合物の貴重な治療性を、はるかに低い活性用量で
有する新規化合物が得られることをここに見出し
た。従つて、これら新規化合物は、ラクタム―Ｎ
―酢酸類の相当するアミド、特に上記化合物Ａお
よびＢよりも、記憶過程に対し勝れた活性を示
す。その上、本発明者等はこれら新規化合物がか
なりの強心活性を有することを見出した。 このように、本発明は式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１ないし４炭
素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
換アリール基、またはハロゲンにより置換された
アリール基を表わし、 R3は水酸基または−NR4R5基（R4およびR5の
各々は、別々に考えた場合には、水素原子、１な
いし４炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル
基、シクロペンチチル、シクロヘキシルまたはベ
ンジル基を表わし、あるいはR4およびR5はこれ
らが結合する窒素原子と一緒にして考えた場合に
は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
Ｎ―ベンジルピペラジノ基を形成する）であり、 ｍは３であり、 ｎは０または２である〕を有する新規化合物を提
供するものである。 アルキル基の特に適当な例として、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基が
あげられる。 アリール基の特に適当な例として、フエニル基
があげられる。 本発明に係る特に適当な化合物は次の通りであ
る： α―ヒドロキシ―２―オキソ―１―ピロリジン酢
酸、 α―（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ―１
―ピロリジンアセトアミド、 ４―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ―１―
ピロリジニル）ブチリル〕―モルホリン、 Ｎ，Ｎ―ジエチル―α―（２―ヒドロキシエチ
ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
ド、 Ｎ―シクロペンチル―α―（２―ヒドロキシエチ
ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
ド、 Ｎ―ベンジル―α―（２―ヒドロキシエチル）―
２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド。 式の化合物は貴重な医薬としての性質を有す
る。特にこれらは記憶過程に対する有益な活性お
よび酸素欠乏型の攻撃に対する保護活性を有す
る。従つて、これらの第一の用途は老人精神医学
にあり、これは記憶の不調が老人性細胞変化によ
るだけでなく、別個のあるいは繰返しの血管故障
の結果として脳に対する酸素供給の減少によつて
も起る分野である。更にまた、式の化合物は多
くの他の臨床分野、例えば脳血管故障および心臓
血管欠陥、外傷後のまたは毒物による昏睡、記憶
不調、精神集中の困難などの防止および治療に有
用である。 ｎが２で、R3が水酸基である式の化合物
は、式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
ち、Meはアルカリ金属である）のラクタムのア
ルカリ金属誘導体を式 （式中、ｎは上記の意味をもつ）のα―ブロモ
ラクトンと不活性溶媒中で反応させ、その後生じ
た式 （式中、R1、R2、ｍおよびｎは上記の意味を
もつ）のα―（ヒドロキシアルキル）―ラクタム
―Ｎ―酢酸のラクトンをアルカリ金属水酸化物に
より加水分解し、そして最後に生じた式 （式中、R1、R2、ｍおよびｎは上記の意味を
もち、Meはアルカリ金属を表わす）のα―（ヒ
ドロキシアルキル）―ラクタム―Ｎ―酢酸のアル
カリ金属塩から酸性化により遊離酸を遊離させる
ことにより製造できる。 ｎが２で、R3が−NR4R5基である式の化合物
をつくるには、式のα―（ヒドロキシアルキ
ル）―ラクタム―Ｎ―酢酸のラクトンを先ず上記
のようにして合成し、その後該ラクトンを式
【式】（R4およびR5は上記の意味を もつ）を有する窒素化合物と反応させる。 ｎが０で、R3が水酸基である式の化合物の
製造という特別な場合においては、グリオキシル
酸を式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
つ）のラクタムと反応させる。 最後に、ｎが０でR3が−NR4R5基である式の
化合物をつくるには、グリオキシル酸またはその
エステルを先ず式のラクタムと反応させ、その
後生じた式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
つ）のα―ヒドロキシ―ラクタム―Ｎ―酢酸、あ
るいは対応するエステルを式
【式】（式中、R4およびR5は上記の 意味をもつ）の窒素化合物と縮合させる。しか
し、もし式の窒素化合物を式のα―ヒドロキ
シ―ラクタム―Ｎ―酢酸と縮合させるならば、該
酸を公知の方法で、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドといつた通常の試薬を用いて先ず活性
化しなければならない。 本発明はまた式のラクタム―Ｎ―酢酸の製薬
上容認しうる塩に関する。このような塩の例とし
て、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩（例
えば、アミン、例えばジシクロヘキシルアミンの
塩）、およびアミノ酸の塩があげられる。 これら塩はこのような化合物の製造に現在使用
されている公知の方法により得られる。 下記の例は本発明を説明するために示したもの
である。これら例において、赤外分光法における
ピークの位置はcm-1で示し、一方NMR分光法に
おける化学シフトは60MHzにおいてテトラメチル
シラン（TMS）を基準としてδ（ppm）で示し
てある。 例 １ 式の中間体ラクトンの製造 1.1 １―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フ
リル）―２―ピロリジノン 水素化ナトリウム（パラフイン中50％コマーシ
ヤル懸濁液、ベンゼンで前以て二回洗浄）60.5ｇ
（1.265モル）を無水ベンゼン575ml中に懸濁し、
２―ピロリジノン98ｇ（1.15モル）をこの懸濁液
へ滴加する。次に混合物をそれ以上気体が放出し
なくなるまで還流加熱する。次に、無水ベンゼン
60ml中３―ブロモジヒドロ―２（3H）―フラノ
ン237ｇ（1.44モル）の溶液を滴加し、この間温
度を40ないし50℃に保つ。添加終了後、反応混合
物を更に１時間還流加熱する。次にこれを冷却
し、生じた臭化ナトリウムを別する。ベンゼン
溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を162〜164℃／
0.001ミリバールで蒸留する。得られた留出物は
シロツプの形にあり、これが急速に結晶化する。
１―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フリル）
―２―ピロリジノン100.8ｇ（収率：理論値の52
％）が得られる。融点80〜81℃。 C8H11NO3（分子量169）に対する分析（％）： 計算：C56.80 H6.51 N8.28 実測： 56.70 6.58 8.25 IRスペクトル（KBr）：1785、1770（CO2―オキ
ソ―フリル） 1690（COピロリジノン） 1.2 ３―メチル―１―（テトラヒドロ―２―オ
キソ―３―フリル）―２―ピロリジノン 1.1と同様にしてつくるが、ただし出発物質は
３―メチル―２―ピロリジノンであり、そして反
応混合物を16時間還流加熱する。得られた生成物
は140〜150℃／0.006ミリバールで留出する。収
量8.2ｇ（理論値の22％）。この生成物はシロツプ
の形にある。 IRスペクトル（フイルム）：1775（CO2―オキ
ソ―フリル） 1680（COピロリジノン） 1.3 ３―ｎ―ブチル―１―（テトラヒドロ―２
―オキソ―３―フリル）―２―ピロリジノン 1.1と同様にしてつくるが、ただし出発物質は
３―ｎ―ブチル―２―ピロリジノンであり、溶媒
の蒸発後に得られる残留物を精製することなく例
4.4の化合物の製造に用いる。収率：理論値の71
％（粗製生成物）。 下記の化合物を同様にしてつくる： 1.4 ４―ｐ―クロロフエニル―３―フエニル―
１―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フリ
ル）―２―ピロリジノン 収率：理論値の殆ど100％。 IRスペクトル（フイルム）：1775（CO2―オキ
ソ―フリル） 1680（COピロリジノン） 825（パラ―置換フエニル） 700750（フエニル） 1.5 ３，５―ジメチル―１―（テトラヒドロ―
２―オキソ―３―フリル）―２―ピロリジノン 収率：理論値の約10％。 IRスペクトル（フイルム）：1770（CO2―オキ
ソ―フリル） 1670（COピロリジノン） 1.6 １―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フ
リル）―２―ピペリジノン 水素化ナトリウム（パラフイン中50％コマーシ
ヤル懸濁液2.5ｇ、前以てベンゼンで二回洗浄）
1.25ｇ（0.05モル）を無水Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド50mlに懸濁する。この懸濁液へＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド20ml中２―ピペリジノン
4.95ｇ（0.05モル）の溶液を滴加する。次に混合
物をそれ以上気体が放出しなくなるまで60℃に加
熱し、その後冷却する。無水Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド20ml中３―ブロモジヒドロ―２
（3H）―フラノン8.25ｇ（0.05モル）の溶液を、
混度を５ないし10℃に保ちつつ滴加する。次に混
合物を60℃で５時間かきまぜる。Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミドを減圧下に蒸発させる。残留物を
クロロホルムにとり、不溶物質をノーリツト上で
別する。液を再び蒸発させ、9.8ｇの重いシ
ロツプを得る。質量スペクトル：M+〓m／
e183。 生成物をこの状態で例4.6でα―（２―ヒドロ
キシエチル）―２―オキソ―１―ピペリジンアセ
トアミドの製造に用いる。 例 ２ 式（ｎ＝０；R3＝OH）のα―ヒドロキシ―
ラクタム―Ｎ―酢酸の製造 α―ヒドロキシ―２―オキソ―１―ピロリジン
酢酸（ジシクロヘキシルアミン塩） ２―ピロリジノン8.5ｇ（0.1モル）をグリオキ
シル酸―水和物9.2ｇ（0.1モル）に加えると、温
度が自発的に35℃に上昇する。添加終了後、反応
混合物を15分間100℃で加熱する。次に温度を50
℃に下げ、これに15mlの四塩化炭素を加え、続い
て10mlのジエチルエーテルを加える。反応混合物
が二相に分かれる。下方の四塩化炭素相をデカン
テーシヨンにより分離し、ジエチルエーテルで二
回洗浄し、次に真空で蒸発させる。残留物（18
ｇ）を無水エタノールにとり、18mlのジシクロヘ
キシルアミンをこの溶液に加える。沈殿するジシ
クロヘキシルアミン塩を少量のジエチルエーテル
を含むエタノールから再結晶するとα―ヒドロキ
シ―２―オキソ―１―ピロリジン酢酸のジシクロ
ヘキシルアミン塩17.7ｇが得られる。融点139〜
140℃；収率：理論値の52％。 C18H32N2O4（分子量340）に対する分析（％）： 計算：C63.58 H9.4 N8.24 実測： 63.6 9.4 8.27 IRスペクトル（KBr）：3400（OH） 1675（COピロリジノン） 1620（COO-） 質量スペクトル：M+〓（酸）存在せず、 M+〓−COOHm／e114に存在、 M+〓（ジシクロヘキシルアミン）ｍ／e181。 NMRスペクトル（CDCl3）： 1.0ないし3.2 多重線 28H（シクロヘキシル
２個＋ピロリジノン6H） 5.54 単一線 1H Ｈ〓1 ８ないし９ 幅広い 3H OH／COOH／NH 例 ３ 式（ｎ＝２；R3＝OH）のα―（ヒドロキシ
アルキル）―ラクタム―Ｎ―酢酸の製造 α―（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ―
１―ピロリジン酢酸 水210ml中１―（テトラヒドロ―２―オキソ―
３―フリル）―２―ピロリジノン67.6ｇ（0.4モ
ル）および水酸化ナトリウム32ｇ（0.8モル）を
２時間還流加熱し、冷却し、次に塩酸でPH値１ま
で酸性にする。反応混合物を減圧下に蒸発乾固
し、残留物をベンゼンに三回とり、真空で蒸発さ
せる。得られた残留物を最後にクロロホルムとエ
タノールの混合物（４：１ Ｖ／Ｖ）で処理し、
不溶の物質を別する。液を蒸発させ、残留物
をエタノールから再結晶する。α―（２―ヒドロ
キシエチル）―２―オキソ―１―ピロリジン酢酸
22.7ｇ（収率：理論値の30％）が得られる。融点
123〜124℃。 C8H13NO4（分子量187）に対する分析（％）： 計算：C51.38 H6.95 N7.48 実測： 51.30 6.90 7.39 NMRスペクトル（DMSO）： 2.15多重線 6H ピロリジン4H3+4＋エチル
2H1 3.37多重線 4H ピロリジノン2H5＋エチル
2H2 4.62四重線 1H Ｈ〓 8.50幅広い 2H OHおよびCOOH 例４ないし６ 式（ｎ＝２；R3＝−NR4R5）のα―（ヒドロ
キシアルキル）―ラクタム―Ｎ―酢酸のアミド
の製造 4.1 α―（２―ヒドロキシエチル）―２―オキ
ソ―１―ピロリジンアセトアミド １―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フリ
ル）―２―ピロリジノン10.15ｇ（0.06モル）を
メタノール100mlに溶解し、溶液をアンモニアで
飽和すると、温度が自発的に40℃に上昇する。混
合物をこの温度に30分間保ち、その後室温に戻
す。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、生じ
た粉末を無水エタノールから再結晶する。α―
（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ―１―ピ
ロリジンアセトアミド10ｇを得る。 融点：164〜165℃；収率：理論値の90％。 C8H14N2O3（分子量186）に対する分析（％）： 計算：C51.65 H7.58 N15.05 実測： 51.70 7.60 14.86 IRスペクトル（KBr）：3340、3180（NH2） 1695（COピロリジノン） 1650（COアミド） 1075（OH） NMRスペクトル（DMSO）： 2.15 多重線 6H ピロリジノン4H3+4＋エチル2H1 3.40 多重線 4H ピロリジノン2H5＋エチル2H2 4.46 多重線 2H OH＋Ｈ〓 7.08ないし7.30 幅広い 2H CONH2 下記の化合物4.2ないし4.6を同じ方法により得
た： 4.2 α―（２―ヒドロキシエチル）―３―メチ
ル―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド 融点：101〜102℃；収率：理論値の86％。 C9H16N2O3（分子量200）に対する分析（％）： 計算：C54.0 H8.0 N14.0 実測： 53.71 7.95 13.92 IRスペクトル（KBr）：3470（OH） 3310、3160（NH2） 1695（COピロリジノン） 1640（CONH2） 1055（OH） NMRスペクトル（DMSO）： 1.05 二重線 3H CH3 1.25−2.35 多重線 5H ピロリジノン3H3+4＋エチル2H1 3.35 多重線 4H ピロリジノン2H5＋エチル2H2 4.45 多重線 2H OH＋Ｈ〓 7.15 二重線 2H CONH2 質量スペクトル：M+〓m／e200 4.3 α―（２―ヒドロキシエチル）―３，５―
ジメチル―２―オキソ―１―ピロリジンアセト
アミド シロツプ：収率：理論値の51％。 C10H18N2O3（分子量214）に対する分析（％）： 計算：C56.07 H8.41 N13.08 実測： 55.5 8.5 12.92 IRスペクトル（CHCl3）：3470（OH） 3360、3180（NH2） 1660ないし1690（CO） 1050（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.21 多重線 6H 2CH3 1.6―2.9多重線 5H ピロリジノン3H3+4＋エチル2H1 3.6 多重線 4H ピロリジノンH5＋エチル2H2＋OH 4.30 四重線 1H Ｈ〓 6.20―7.30幅広い 2H CONH2 質量スペクトル：M+〓m／e214 4.4 ３―ｎ―ブチル―α―（２―ヒドロキシエ
チル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトア
ミド 融点：90〜91℃、収率：理論値の26％。 C12H22N2O3（分子量242）に対する分析（％）： 計算：C59.5 H9.09 N11.57 実測： 59.67 9.20 11.54 IRスペクトル（KBr）：3390、3340、3180
（OH、NH2） 1710（ピロリジノンCO） 1660（CONH2） 1050（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 0.7―2.5 多重線 13H C4H9＋ピロリジノン2H4＋エチル2H1 3.2―4.0 多重線 6H ピロリジノン3H3+5＋エチル2H2＋OH 4.86 三重線 1H Ｈ〓 6.20および7.05 二重線 2H CONH2 質量スペクトル：M+〓m／e242 4.5 ４―ｐ―クロロフエニル―α―（２―ヒド
ロキシエチル）―３―フエニル―２―オキソ―
１―ピロリジンアセトアミド 融点：60〜61℃、収率：理論値の23％。 C20H21ClN2O3（分子量372.5）に対する分析
（％）： 計算：C64.43 H5.64 N7.52 実測： 63.39 5.50 7.64 IRスペクトル（KBr）：3360、3200（OH、
NH2） 1670（幅広いCO） 1050（OH） 820（ｐ―クロロフエニル） 700、750（フエニル） NMRスペクトル（CDCl3）： 2.0 幅広い 2H エチル2H1 3.30―4.10多重線 6H ピロリジノン4H3+4+5＋エチル2H2 5.0 三重線 1H Ｈ〓 5.85 幅広い 1H OH 7.15 多重線 11H 二つのフエニル9H＋CONH2 質量スペクトル：M+〓m／e372 5.1 Ｎ―ｎ―ブチル―α―（２―ヒドロキシエ
チル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトア
ミド １―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フリ
ル）―２―ピロリジノン10.14ｇ（0.06モル）を
メタノール50mlに溶解し、この溶解へｎ―ブチル
アミン8.78ｇ（0.12モル）を加える。反応混合物
を３時間還流加熱し（65℃）、次に高真空下で蒸
発させる。Ｎ―ｎ―ブチル―α―（２―ヒドロキ
シエチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセト
アミド12.3ｇ（収率：理論値の85％）がシロツプ
の形で得られる。 C12H22N2O3（分子量242）に対する分析（％）： 計算：C59.5 H9.09 N11.6 実測： 59.32 9.09 11.54 IRスペクトル（フイルム）：3440（OH） 3300（NH） 1690ないし1640（CO） 1540（NH） 1055（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 0.8ないし2.8 多重線 13H 3.0ないし4.0 多重線 7H ピロリジノン2H5＋Ｎ―CH2（ブチ
ル）＋エチル2H2＋OH 4.88 三重線 1H Ｈ〓 7.15 三重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e242 下記の化合物5.2ないし5.4を同様にしてつく
る： 5.2 Ｎ―シクロヘキシル―α―（２―ヒドロキ
シエチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセ
トアミド 融点：122―123℃、収率：理論値の73％。 C14H24N2O3（分子量268）に対する分析（％）： 計算：C62.7 H8.95 N10.44 実測： 62.52 8.94 10.42 IRスペクトル（KBr）：3500（OH） 3300（NH） 1660（CO） 1530（NH） 1050（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 0.9ないし2.8 多重線 16H ピロリジノン4H3+4＋エチル2H1＋シ
クロヘキシルのCH2の10H 3.30ないし4.0 多重線 6H ピロリジノン2H5＋エチル2H2＋シク
ロヘキシルのCH＋OH 4.85 三重線 1H Ｈ〓 6.98 二重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e268 5.3 Ｎ，Ｎ―ジエチル―α―（２―ヒドロキシ
エチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセト
アミド シロツプ：収率：理論値の33％。 赤外スペクトル（フイルム）：3420（OH） 1660（COピロリジノン） 1635（COアミド） 1055（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.1ないし1.18 二つの三重線 6H 2CH3（ジエチル） 1.7ないし2.6 多重線 6H ピロリジノン4H3+4＋エチル2H1 3.1ないし3.8 多重線 94 2CH2（ジエチル）＋ピロリジノン2H5
＋2H2エチル＋OH 5.18 三重線 1H Ｈ〓 質量スペクトル：M+〓m／e242。 5.4 α―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―イソ
プロピル―２―オキソ―１―ピロリジンアセト
アミド シロツプ：収率：諭論値の83％。 C11H20N2O3（分子量228）に対する分析（％）： 計算：C57.89 H8.17 N12.28 実測： 55.08 8.38 12.76 IRスペクトル（フイルム）：3420（OH） 3300（NH） 1660ないし1690（CO） 1540（NH） 1055（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.12 二重線 6H 2CH3（イソプロピル） 1.7ないし2.6 多重線 6H ピロリジノン4H3+4＋エチル2H1 3.3ないし4.2 多重線 6H ピロリジノン2H5＋エチル2H2＋CH
（イソプロピル）＋OH 4.80 三重線 1H Ｈ〓 7.0 二重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e228 6.1 ４―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ
―１―ピロリジニル）ブチリル〕―モルホリン １―（テトラヒドロ―２―オキソ―３―フリ
ル）―２―ピロリジノン5.07ｇ（0.03モル）をモ
ルホリン10.45ｇ（0.12モル）と混合し、反応混
合物を110℃で５時間加熱する。冷却すると生成
物が晶出する。生成物を過し、ジエチルエーテ
ルから再結晶する。6.3ｇ（収率：理論値の82
％）の４―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ
―１―ピロリジニル）ブチリル〕―モルホリンが
得られる。融点105〜106℃。 C12H20N2O4（分子量256）に対する分析（％）： 計算：C56.25 H7.8 N10.93 実測： 56.15 7.82 10.90 IRスペクトル（KBr）：3450（OH） 1680（COピロリジノン） 1650（COアミド） 1050（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.8ないし2.6 多重線 6H ピロリジノン4H3+4＋ブチリル2H3 ３ないし４ 多重線 13H ピロリジノン2H5＋モルホリン8H＋ブ
チリル2H4＋OH 5.2 三重線 1H ブチリルH2 質量スペクトル：M+〓m／e256 下記の化合物6.2ないし6.6を同様にしてつく
る： 6.2 １―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ
―１―ピロリジニル）ブチリル〕―ピペリジン 融点：129℃：収率：理論値の89％。 C13H22N2O3（分子量254）に対する分析（％）： 計算：C61.4 H8.66 N11.02 実測： 61.21 8.59 11.0 IRスペクトル（KBr）：3420（OH） 1680（COピロリジノン） 1625（COアミド） 1055（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.3ないし2.7 多重線 12H ピロリジノン4H3+4＋ピペリジン6H＋
ブチリル2H3 3.2ないし4.0 多重線 9H ピロリジノン2H5＋ピペリジン4H＋ブ
チリル2H4＋OH 5.2 三重線 1H ブチリルH2 質量スペクトル：M+〓m／e254 6.3α―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―プロピ
ル―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド シロツプ：収率：理論値の98％。 C11H20N2O3（分子量228）に対する分析（％）： 計算：C57.89 H8.77 N12.28 実測： 56.96 8.60 12.46 IRスペクトル（フイルム）：3420（OH） 3300（NH） 1650―1690（CO） 1535（NH） 1055（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 0.92 三重線 3H CH3（プロピル） 1.2ないし2.7 多重線 8H ピロリジノン4H3+4＋CH2（プロピ
ル）＋エチル2H1 3.0ないし4.1 多重線 7H ピロリジノン2H5＋CH2（プロピル）＋
エチル2H2＋OH 4.9 三重線 1H Ｈ〓 7.20 三重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e228 6.4 １―ベンジル―４―〔４―ヒドロキシ―２
―（２―オキソ―１―ピロリジニル）ブチリ
ル〕―ピペラジン シロツプ：収率：理論値の67％。 IRスペクトル（フイルム）：3420（OH） 1640ないし1690（CO） 1055（OH） 745、700（フエニル） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.6ないし3.8 多重線 21H 5.18 三重線 1H ブチリルH2 7.28 単一線 5H フエニル5H 質量スペクトル：M+〓m／e345 6.5 Ｎ―シクロペンチル―α―（２―ヒドロキ
シエチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセ
トアミド 反応混合物を減圧下で蒸発させた後に得られる
シロツプをシリカカラム上でのクロマトグラフイ
―（溶離剤：クロロホルム―メタノール95：５混
合物）により精製する。 適当なフラクシヨンを一緒に合わせ、蒸発さ
せ、残留シロツプを２、３滴のクロロホルムを含
むジエチルエーテル中ですりまぜる。Ｎ―シクロ
ペンチル―α―（２―ヒドロキシエチル）―２―
オキソ―１―ピロリジンアセトアミドが晶出す
る。 融点：81〜83℃。収率：理論値の72％。 C13H22N2O3（分子量＝254）に対する分析
（％）： 計算：C61.41 H8.66 N11.02 実測： 61.44 8.66 10.98 IRスペクトル（KBr）：3450（OH） 3260（NH） 1680（COピロリジノン） 1650（COアミド） 1550（NHアミド） 1060（OH） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.6ないし2.8 多重線 14H シクロペンチルのCH2の8H＋ピロリ
ジノン4H3+4＋エチル2H1 3.3ないし4.4 多重線 6H ピロリジノン2H5＋エチル2H2＋OH＋
シクロペンチルのCH 4.85 三重線 1H Ｈ〓 7.20 二重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e254 6.6 Ｎ―ベンジル―α―（２―ヒドロキシエチ
ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
ド 反応混合物の蒸発後に得られるシロツプは非常
にゆつくり結晶化する。結晶をジエチルエーテル
で洗浄する。 融点：90〜92℃；収率：理論値の71％。 C15H20N2O3（分子量276）に対する分析（％）： 計算：C65.21 H7.24 N10.14 実測： 65.02 7.34 10.23 IRスペクトル（フイルム）：3400（OH） 3300（NH） 1640ないし1690（CO） 1540（NH） 1065（OH） 710（フエニル） NMRスペクトル（CDCl3）： 1.7ないし2.5 多重線 6H ピロリジノン4H3+4＋エチル2H1 3.2ないし3.9 多重線＋三重線 5H ピロリジノン2H3＋エチル2H2＋OH 4.4 二重線 2H CH2（ベンジ
ル） 4.9 三重線 1H Ｈ〓 7.23 単一線 5H フエニル5H 7.6 三重線 1H NH 質量スペクトル：M+〓m／e276。 6.7 Ｎ―メチル―α―（２―ヒドロキシエチ
ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
ド 融点：80―83℃；収率：理論値の94％ C9H16N2O3（分子量200）に対する分析（％）： 計算：C54.00 H8.00 N14.00 実測： 53.43 8.31 13.70 6.8 １―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ
―１―ピロリジニル）ブチリル〕―ピロリジン オイル．；収率：理論値の92％ C12H20N2O3（分子量240）に対する分析（％）： 計算：N11.67 実測： 11.06 薬理学的試験 式の化合物を薬理学的試験にかけ、その結果
を下に示す。 記憶過程に及ぼす作用 Ａ 記憶過程に及ぼす作用は、ラツトにおける記
憶保持の型を改善する化合物の能力により先ず
示される。本発明者等の研究室で開発されこの
目的に使用される活動忌避試験〔エム・グレイ
ンドルおよびエス．プリート（M.GREINDL
and S.PREAT）、Arch Int.Pharmacodyn.
Therap.223、（1976）、(1)、168―171〕の原理
は次のように記述できる：ラツトの足に量をき
めて増加させた圧力をかけたとき、足を引込め
る反応を観察する。引込め反応を起こす圧力を
反応閾と呼ぶ。この閾は用いた装置の尺度の目
盛りの数により表示され（アナルゲシメーター
ユーゴー ベイシル、ミラン）、このように
して、動物の足にかけたとき引込めを起こす最
低圧に相当する。これを用いた装置の度盛りで
直接読み取る。 24時間後に試験したとき、対照動物は前の試
験の明白な保持を示さない、即ち24時間前のそ
れに匹敵する刺激の強さで忌避を起こす。これ
に反して、記憶過程に対し陽性の効果を有する
物質（例えば、ピラセタム）で処置した動物は
有意な程度の保持を示す、即ちラツトが忌避の
反射によつて反応する刺激が対照動物のそれよ
り統計的に低い。一つの試験につき最小20匹の
ラツトを用い（処置ラツト10匹と対照ラツト10
匹）、活性量は刺激を11目盛下に下げる最小量
として定義する。 式の化合物の皮下投与はこれら条件下で次
の表に示す結果を与えた： 例の化合物 活性量、ミリモル／Kg ２ 0.005 4.1 0.002 5.3 0.0002 6.1 0.0002 6.3 0.0001 6.4 0.001 6.5 0.0002 6.6 0.002 化合物Ａ（比較） 0.025 化合物Ｂ（比較） 0.005 化合物Ｃ（比較）は0.1ミリモル／Kgの用量で
不活性であつた。 この表はこれら化合物がすべてこの試験で、
記憶過程に対する作用がよく知られている化合
物ＡおよびＢのそれより勝れた活性を発揮する
ことを示している。 Ｂ 記憶過程に対する作用はまた脊椎固定時間の
減少によつても示され、これは文献〔シイ―・
グアゲアおよびエフ．ムラビエフ―レスイツセ
（C. GIURGEA and F.MOURAVIEFF―
LESUISSE）、Arch.Int.Pharmacodyn.191、
（1971、No.２）、279〕に記憶の基本的モデルと
して記述された試験であり、臨床生理病理学と
良い相関で薬理学的反応性を与える。ラツトに
おいて、小脳の片側だけの病変の後は後足の姿
勢の非対称がある。この非対称は、もし動物が
この位置で十分に長時間過したならば、脊椎の
切断後も存続する。この時間は脊椎固定時間と
呼ばれ、ここで用いた実験条件下で45分であ
る。 他方、もし脊椎切断を、この時間の終る前
に、例えば非対称の開始後35分で行なつたなら
ば、非対称は消失する。 気休め薬で処置した動物はこれら条件下で非
対称を留めない。 これに反して、35分後に脊椎切断を行なつた
ときラツトが非対称を留める（従つて、脊椎固
定を行なう）生成物は活性であると考える。 式の化合物の腹腔内投与は、これら条件下
で下記の表に示した結果を与えた。「動物数」
とは示された用量で試験した動物の数に関して
この試験に陽性に反応した動物の数をいう。
【表】 それ故、式の化合物は標準化合物と同じ活
性を有意に低い量で有することが判る。 強心活性 式の化合物はかなりの強心活性を有すること
が判つた。これは「乳頭筋」試験により示され
る。 用いた方法はエム・ケイ・キヤツテルおよびエ
ツチ．ゴールド（M.K.CATTELL and H.
GOLD）〔J.Pharmacol.Exptl.Therap.62、
（1938）、116―125〕のそれである。実験はねこの
心臓から取出し、試験化合物を添加した生理食塩
水中に浸した乳頭筋によつて行なう。 この試験で、例4.1の化合物はカフエインのそ
れより勝れた筋収縮力変化活性を示した。 このようにして、10μｇ／Kgの用量で筋収縮の
強さの増加は例4.1の化合物に対し７％、カフエ
インに対し４％であつた。 毒性 式の化合物は著しく低い毒性を有する。例え
ば、マウスにおいて腹腔内投与したときの毒性を
次の表に示す： 例の化合物 mg／Kg* ２ ＞102 ３ ＞1222 4.1 ＞1116 4.2 ＞1200 4.3 ＞1286 4.4 ＞1452 4.5 ＞224 5.1 ＞1452 5.2 ＞1608 5.3 ＞1452 5.4 ＞1368 6.1 ＞1536 6.2 ＞1524 6.3 ＞1368 6.4 ＞345 6.5 ＞762 6.6 ＝822 ＊ アイルウインの試験（S.IRWIN，Gordon
Research Conference on Medicinal
Chemistry，コルビイ ジユニア カレツジ、
ニユーロンドン1959）において３匹のうち１匹
の動物を死亡させる量。 更にまた、ラツトに静脈内（i.v.）または経口
投与したとき、これら化合物は次の表に示したよ
うに低い毒性を有する：
【表】 薬量学および投与 経口投与できる本発明医薬組成物は固体または
液体組成物の形にある、例えば錠剤、丸剤、糖衣
丸剤、ゼラチンカプセル、溶液、シロツプなどの
形にある。同様に、非経口投与できる組成物はこ
の目的に対して知られた医薬形、例えば水または
油溶液、懸濁液または乳濁液である。 直腸投与に対しては、組成物は一般に坐薬の形
にある。 注射可能溶液、注射可能懸濁液、錠剤、ドロツ
プおよび坐薬といつた医薬形は通常の製薬法によ
り調製される。本発明化合物を製薬上容認しうる
無毒性固体または液体ビヒクルと、そして任意に
分散剤、崩壊剤、滑剤、安定剤などと混合する。
必要に応じ、防腐剤、甘味剤、着色剤などを添加
できる。 同様に、これら組成物に使用される固体または
液体製薬ビヒクルは公知である。錠剤またはカプ
セルの製造に対する固体製薬賦形剤は、例えばデ
ンプン、タルク、炭酸カルシウム、乳糖、シヨ
糖、ステアリン酸マグネシウムなどを含む。 医薬組成物中の活性生成物の百分率は、使用条
件により、そして特に投与の頻度により非常に広
い範囲内で変化しうる。 ヒトの投薬量は２×250mg／日のオーダーにあ
るが、必要に応じ10mgから４ｇ／日を変化しう
る。 医薬組成物の一例として、式の化合物を含む
錠剤組成物は次の通りである： 例4.1の化合物 400mg デンプン 61mg ポリビニルピロリドン ８mg タルク 26mg ステアリン酸マグネシウム ５mg。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭
    素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
    換アリール基、またはハロゲンにより置換されて
    いるアリール基を表わし、R3は水酸基または―
    NR4R5（R4およびR5の各々は、別々に考えた場
    合には水素原子、１〜４個の炭素原子を含む直鎖
    または分枝鎖アルキル基、シクロペンチル、シク
    ロヘキシルまたはベンジル基を表わし、あるいは
    R4およびR5はこれらと結合する窒素原子と一緒
    にして考えた場合には、ピロリジノ基、ピペリジ
    ノ基、モルホリノ基またはＮ―ベンジルピペラジ
    ノ基を形成する）であり、 ｍは３であり、 ｎは０または２である〕を有することを特徴とす
    るラクタム―Ｎ―酢酸またはそのアミド、あるい
    は該ラクタム―Ｎ―酢酸の製薬上容認しうる塩。 ２ α―ヒドロキシ―２―オキソ―１―ピロリジ
    ン酢酸またはその製薬上容認しうる塩である特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ α―（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ
    ―１―ピロリジン酢酸またはその製薬上容認しう
    る塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ４ α―（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ
    ―１―ピロリジンアセトアミドである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ５ Ｎ，Ｎ―ジエチル―α―（２―ヒドロキシエ
    チル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミ
    ドである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ ４―〔４―ヒドロキシ―２―（２―オキソ―
    １―ピロリジニル）ブチリル〕―モルホリンであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ Ｎ―シクロペンチル―α―（２―ヒドロキシ
    エチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトア
    ミドである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ８ Ｎ―ベンジル―α―（２―ヒドロキシエチ
    ル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミド
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ α―（２―ヒドロキシエチル）―Ｎ―プロピ
    ル―２―オキソ―１―ピロリジンアセトアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ １―ベンジル―４―〔４―ヒドロキシ―２
    ―（２―オキソ―１―ピロリジニル）ブチリル〕
    ピペラジンである特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 １１ Ｎ―シクロヘキシル―α―（２―ヒドロキ
    シエチル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセト
    アミドである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 １２ 式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭
    素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
    換アリール基、またはハロゲンにより置換されて
    いるアリール基を表わし、R3は水酸基であり、 ｍは３であり、 ｎは２である〕を有するラクタム―Ｎ―酢酸の製
    造方法において、式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味を有
    し、Meはアルカリ金属である）のラクタムのア
    ルカリ金属誘導体を、式 （式中、ｎは上記の意味をもつ）のα―ブロモ
    ラクトンと不活性溶媒中で反応させ、生じた式 （式中、R1、R2、ｍおよびｎは上記の意味を
    もつ）を有するα―（ヒドロキシアルキル）―ラ
    クタム―Ｎ―酢酸のラクトンを、アルカリ金属水
    酸化物によつて加水分解し、生じた式 （式中、R1、R2、ｍ、ｎおよびMeは上記の意
    味をもつ）を有するα―（ヒドロキシアルキル）
    ―ラクタム―Ｎ―酢酸のアルカリ金属塩から酸性
    化により遊離酸を遊離させることを特徴とする、
    前記製造方法。 １３ 式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭
    素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
    換アリール基、またはハロゲンにより置換されて
    いるアリール基を表わし、R3は−NR4R5（R4お
    よびR5の各々は、別々に考えた場合には水素原
    子、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖
    アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルま
    たはベンジル基を表わし、あるいはR4およびR5
    はこれらと結合する窒素原子と一緒にして考えた
    場合には、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ
    リノ基またはＮ―ベンジルピペラジノ基を形成す
    る）であり、 ｍは３であり、 ｎは２である〕を有するラクタム―Ｎ―酢酸のア
    ミドの製造方法において、式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
    ち、Meはアルカリ金属である）のラクタムのア
    ルカリ金属誘導体を、式 （式中、ｎは上記の意味をもつ）のα―ブロモ
    ラクトンと不活性溶媒中で反応させ、生じた式 （式中、R1、R2、ｍおよびｎは上記の意味を
    もつ）を有するα―（ヒドロキシアルキル）―ラ
    クタム―Ｎ―酢酸のラクトンを、式
    【式】 （式中、R4およびR5は上記の意味を有する）
    の窒素化合物と反応させることを特徴とする、前
    記製造方法。 １４ 式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭
    素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
    換アリール基、またはハロゲンにより置換されて
    いるアリール基を表わし、R3は水酸基であり、 ｍは３であり、 ｎは０である〕を有するラクタム―Ｎ―酢酸の製
    造方法において、式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
    つ）のラクタムとグリオキシル酸とを反応させる
    ことを特徴とする、前記製造方法。 １５ 式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子、１〜４個の炭
    素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、非置
    換アリール基、またはハロゲンにより置換されて
    いるアリール基を表わし、R3は−NR4R5（R4お
    よびR5の各々は、別々に考えた場合には水素原
    子、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖
    アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルま
    たはベンジル基を表わし、あるいはR4およびR5
    はこれらと結合する窒素原子と一緒にして考えた
    場合には、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ
    リノ基またはＮ―ベンジルピペラジノ基を形成す
    る）であり、 ｍは３であり、 ｎは０である〕を有するラクタム―Ｎ―酢酸のア
    ミドの製造方法において、グリオキシル酸または
    そのエステルを式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
    つ）のラクタムと反応させ、生じた式 （式中、R1、R2およびｍは上記の意味をも
    つ）を有するα―ヒドロキシ―ラクタム―Ｎ―酢
    酸、または対応するエステルを、式
    【式】 （式中、R4およびR5は上記の意味をもつ）の
    窒素化合物と縮合させることを特徴とする、前記
    製造方法。 １６ 治療上有効な量の、式 〔式中、 R1およびR2はそれぞれ水素原子を表わし、R3は
    水酸基または―NR4R5（R4およびR5の各々は、
    別々に考えた場合には水素原子、１〜４個の炭素
    原子を含むアルキル基、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシルまたはベンジル基を表わし、あるいは
    R4およびR5はこれらと結合する窒素原子と一緒
    にして考えた場合には、モルホリノ基またはＮ―
    ベンジルピペラジノ基を形成する）であり、 ｍは３であり、 ｎは０または２である〕を有するラクタム―Ｎ―
    酢酸またはそのアミド、あるいは該ラクタム―Ｎ
    ―酢酸の製薬上容認しうる塩、およびその製薬上
    容認しうる固体または液体担体からなることを特
    徴とする、記憶障害の治療剤。 １７ 治療上有効な量のα―（２―ヒドロキシエ
    チル）―２―オキソ―１―ピロリジンアセタミド
    および製薬上容認しうる固体または液体担体から
    なることを特徴とする強心活性を有する薬剤。
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