JPH06102649B2 - 抗生物質中間体の製造方法 - Google Patents
抗生物質中間体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】チエナマイシン及び数種のストレ
プトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）菌株より生
産されるその類縁体１−カルバペネム抗生物質の発見に
より、新規カルバペネムの合成に強い興味が持たれた。
Ｌ−アスパラギン酸を出発原料としての、チエナマイシ
ンのキラル（ｃｈｉｒａｌ）合成はザルツマン（Ｓａｌ
ｚｍａｎｎ）等により成功し、又、米国特許第４，２９
０，９４７号中に記載されているが、これらは、工業的
に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反応条件を必
要としている。特にアゼチジン−２−オンの４位に側鎖
を導入するための化学がこれに関連している。アゼチジ
ン−２−オンの４位に炭素−炭素結合を形成出来れば、
カルバペネム類の合成工程に広く道を開く事が出来る。
しかしながら従来の方法では低収率で、反応条件が複雑
であり、官能基が限定される。したがって本発明の目的
は、チエナマイシン類を包含するカルバペネム製造の改
良法を提供する事、特にその新規合成中間体を提供する
事である。本発明の、これらの目的及び他の目的は、以
下の記述で明らかになろう。この改良法を要約すれば、
β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて、ジアニオン
に変換し、これをアシル化して、その３位にアシル基を
導入し、次に還元して、対応する３−（１′−アリール
又は１′−アルキル−１′−ヒドロキシメチル）−２−
アゼチジノン−４−カルボキシル酸を製するものであ
る。ジアニオンとアルデヒドの直接アルキル化によって
も、同じヒドロキシメチル−２−アゼチジノン−４−カ
ルボキシル酸が得られる。後者の化合物において四酢酸
鉛で酸化的脱炭酸反応を行い、カルボキシル基をアセト
キシ基に変換する。Ｎ−保護基を除去した４−アセトキ
シ化合物をＬｅｗｉｓ酸の存在下シリルエノールエーテ
ルと反応せしめ、常法により酢酸ロジウム（ＩＩ）を用
いて環化せしめ、１−カルバペネム構造の化合物を、ほ
ぼ定量的に得る。本発明は、チエナマイシンを包含する
カルバペネム類に関連している。特に特異的に言えば、
その新規中間体を含む、これらの抗生物質の新規合成法
に関連している。本発明に関連して、式Ａのアスパラギ
ン酸を既知の方法によりシリル化して式ＢのＮ，Ｏ，Ｏ
−トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換す
る。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキサメチル
ジシラザンの使用、アミンの存在下トリメチルシリルク
ロライドの使用等である。式Ｂの化合物を、次に、強塩
基と反応せしめ、式Ｃのアゼチジノン蟻酸を製する。強
塩基とはＰＫａ＞２０の塩基であり適当な例としては、
式ＲＭｇＸ（Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン）の化合
物、例えばｔ−ブチルＭｇＣｌ又はＣＨ３ＭｇＩ；トリ
メチルアルミニウム、の如きトリアルキルアルミニウ
ム；リチウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジア
ルキルアミド；リチウムメトキサイド、ナトリウムイソ
プロポキサイド、Ｋ−ｔ−ブトキサイド、マグネシウム
−ｔ−ブトキサイドの如き金属アルコキサイド；水素化
カリウムの如きアルカリ金属水素化合物等である。式Ｃ
の化合物を次にＮ−保護化して式２の化合物を得る。
プトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）菌株より生
産されるその類縁体１−カルバペネム抗生物質の発見に
より、新規カルバペネムの合成に強い興味が持たれた。
Ｌ−アスパラギン酸を出発原料としての、チエナマイシ
ンのキラル（ｃｈｉｒａｌ）合成はザルツマン（Ｓａｌ
ｚｍａｎｎ）等により成功し、又、米国特許第４，２９
０，９４７号中に記載されているが、これらは、工業的
に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反応条件を必
要としている。特にアゼチジン−２−オンの４位に側鎖
を導入するための化学がこれに関連している。アゼチジ
ン−２−オンの４位に炭素−炭素結合を形成出来れば、
カルバペネム類の合成工程に広く道を開く事が出来る。
しかしながら従来の方法では低収率で、反応条件が複雑
であり、官能基が限定される。したがって本発明の目的
は、チエナマイシン類を包含するカルバペネム製造の改
良法を提供する事、特にその新規合成中間体を提供する
事である。本発明の、これらの目的及び他の目的は、以
下の記述で明らかになろう。この改良法を要約すれば、
β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて、ジアニオン
に変換し、これをアシル化して、その３位にアシル基を
導入し、次に還元して、対応する３−（１′−アリール
又は１′−アルキル−１′−ヒドロキシメチル）−２−
アゼチジノン−４−カルボキシル酸を製するものであ
る。ジアニオンとアルデヒドの直接アルキル化によって
も、同じヒドロキシメチル−２−アゼチジノン−４−カ
ルボキシル酸が得られる。後者の化合物において四酢酸
鉛で酸化的脱炭酸反応を行い、カルボキシル基をアセト
キシ基に変換する。Ｎ−保護基を除去した４−アセトキ
シ化合物をＬｅｗｉｓ酸の存在下シリルエノールエーテ
ルと反応せしめ、常法により酢酸ロジウム（ＩＩ）を用
いて環化せしめ、１−カルバペネム構造の化合物を、ほ
ぼ定量的に得る。本発明は、チエナマイシンを包含する
カルバペネム類に関連している。特に特異的に言えば、
その新規中間体を含む、これらの抗生物質の新規合成法
に関連している。本発明に関連して、式Ａのアスパラギ
ン酸を既知の方法によりシリル化して式ＢのＮ，Ｏ，Ｏ
−トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換す
る。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキサメチル
ジシラザンの使用、アミンの存在下トリメチルシリルク
ロライドの使用等である。式Ｂの化合物を、次に、強塩
基と反応せしめ、式Ｃのアゼチジノン蟻酸を製する。強
塩基とはＰＫａ＞２０の塩基であり適当な例としては、
式ＲＭｇＸ（Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン）の化合
物、例えばｔ−ブチルＭｇＣｌ又はＣＨ３ＭｇＩ；トリ
メチルアルミニウム、の如きトリアルキルアルミニウ
ム；リチウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジア
ルキルアミド；リチウムメトキサイド、ナトリウムイソ
プロポキサイド、Ｋ−ｔ−ブトキサイド、マグネシウム
−ｔ−ブトキサイドの如き金属アルコキサイド；水素化
カリウムの如きアルカリ金属水素化合物等である。式Ｃ
の化合物を次にＮ−保護化して式２の化合物を得る。
【化４】
【化５】 式２のＮ−保護化したラクタム蟻酸を強塩基と反応せし
める。この塩基は式２の化合物を式３のジアニオンに変
換するものである。Ｎ−保護基は、容易に除去できる多
くの窒素保護基で、例えば、トリ置換シリル基で置換基
がアルキル基又はアリール基であるものである。適当な
Ｎ−保護化剤は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、ジフェニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソ
ブチルシリルクロライドである。他のＮ−保護基の例
は、トシル又はベンジル基である。適当とする強塩基は
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラミド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジド、ブチルリチウムである。リチウムジイ
ソプロピルアミドは良好な塩基である。反応は例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、又は
ジメトキシエタンの如き非プロ は炭素数１−４のアルキル、炭素数２−４のアルケニ
ル、フェニル、炭素数１−３のアルキル基１〜３個、ハ
ロゲン原子１〜３個、トリフルオロメチル基１〜３個、
アミノ、シアノ又はニトロで置換されたフェニルであ
る。Ｘは、例えばハライド、アセトキシ、アルコキシ、
イミダゾール、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキル
チオの如き脱離基である）のアシル化剤と反応せしめて
アシル化する。アシル化は少くとも１当量過剰のリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、で反応せしめ式４の
化合物を製する。
める。この塩基は式２の化合物を式３のジアニオンに変
換するものである。Ｎ−保護基は、容易に除去できる多
くの窒素保護基で、例えば、トリ置換シリル基で置換基
がアルキル基又はアリール基であるものである。適当な
Ｎ−保護化剤は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、ジフェニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソ
ブチルシリルクロライドである。他のＮ−保護基の例
は、トシル又はベンジル基である。適当とする強塩基は
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラミド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジド、ブチルリチウムである。リチウムジイ
ソプロピルアミドは良好な塩基である。反応は例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、又は
ジメトキシエタンの如き非プロ は炭素数１−４のアルキル、炭素数２−４のアルケニ
ル、フェニル、炭素数１−３のアルキル基１〜３個、ハ
ロゲン原子１〜３個、トリフルオロメチル基１〜３個、
アミノ、シアノ又はニトロで置換されたフェニルであ
る。Ｘは、例えばハライド、アセトキシ、アルコキシ、
イミダゾール、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキル
チオの如き脱離基である）のアシル化剤と反応せしめて
アシル化する。アシル化は少くとも１当量過剰のリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、で反応せしめ式４の
化合物を製する。
【化６】 （式中Ｐは容易に除去できる窒素保護基であり、Ｒ４は
前記したとおりである）又、式２のＮ−保護化ラクタム
蟻酸を少くとも３当量の塩基と反応せしめると、更に塩
基を加えなくてもアシル化を行う事が出来る。式３のジ
リチウム塩は又、３ａのモノリチウム塩を１当量のリチ
ウムジイソプロピルアミドと反応せしめても得られる。
式３ａのモノリチウム塩は式２のＮ−保護化ラクタム蟻
酸を１当量のリチウム塩基、例えば水素化リチウム、水
酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドと反応せしめて製する。式４のジアニオン
化合物は１当量の酸と反応せしめて式５のモノアニオン
化合物を製する事が出来、２当量の酸と反応せしめ式６
の化合物を形成せしめる事が出来る。
前記したとおりである）又、式２のＮ−保護化ラクタム
蟻酸を少くとも３当量の塩基と反応せしめると、更に塩
基を加えなくてもアシル化を行う事が出来る。式３のジ
リチウム塩は又、３ａのモノリチウム塩を１当量のリチ
ウムジイソプロピルアミドと反応せしめても得られる。
式３ａのモノリチウム塩は式２のＮ−保護化ラクタム蟻
酸を１当量のリチウム塩基、例えば水素化リチウム、水
酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドと反応せしめて製する。式４のジアニオン
化合物は１当量の酸と反応せしめて式５のモノアニオン
化合物を製する事が出来、２当量の酸と反応せしめ式６
の化合物を形成せしめる事が出来る。
【化７】 （式中Ｒ４及びＰは前記したとおりである）式３のジリ
チウム塩を式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドとアルキル化反応
せしめ、式８ａのヒドロキシメチル蟻酸化合物のエピマ
ー混合物を製する。このエピマー混合物は、ナトリウム
ジクロメート−硫酸−水、三酸化クロム、ジメチルスル
ホキサイド−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸
化せしめ、式６のβ−ラクタムケト酸を製する。式６の
ケト酸化合物をＮａＢＨ４，ＬｉＢＨ４，アミンホウ
素、Ｈ２／触媒還元等により還元せしめ、式８のＲ，
Ｓ，Ｓ−置換ヒドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合
物を含むエピマー混合物を得る。しかしながら式５及び
６の化合物を ルアミンホウ素と反応せしめると、立体特異的に、それ
ぞれ式７及び式８の化合物を製する事が出来る。更に式
７の化合物を酸で処理すると式８の化合物を得る。
チウム塩を式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドとアルキル化反応
せしめ、式８ａのヒドロキシメチル蟻酸化合物のエピマ
ー混合物を製する。このエピマー混合物は、ナトリウム
ジクロメート−硫酸−水、三酸化クロム、ジメチルスル
ホキサイド−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸
化せしめ、式６のβ−ラクタムケト酸を製する。式６の
ケト酸化合物をＮａＢＨ４，ＬｉＢＨ４，アミンホウ
素、Ｈ２／触媒還元等により還元せしめ、式８のＲ，
Ｓ，Ｓ−置換ヒドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合
物を含むエピマー混合物を得る。しかしながら式５及び
６の化合物を ルアミンホウ素と反応せしめると、立体特異的に、それ
ぞれ式７及び式８の化合物を製する事が出来る。更に式
７の化合物を酸で処理すると式８の化合物を得る。
【化８】 （式中Ｒ４及びＰは前記したとおりである）式８の置換
ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそのＮ−保護基を除去
した化合物は四酢酸鉛と反応せしめ、Ｒ１がＨである式
９の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン又
は、そのＮ−保護基を除去したＲ１がＨである式１０の
化合物を得る。次にＲ１がＨである式９の化合物を既知
の方法により、例えばトリフルオロ酢酸、テトラブチル
アンモニウムフルオライド、メタノール−塩酸、アセト
ン−塩酸を用いてＮ−保護基を除去し、Ｒ１がＨである
式１０の、保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルア
セトキシアゼチジノン化合物を得る。
ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそのＮ−保護基を除去
した化合物は四酢酸鉛と反応せしめ、Ｒ１がＨである式
９の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン又
は、そのＮ−保護基を除去したＲ１がＨである式１０の
化合物を得る。次にＲ１がＨである式９の化合物を既知
の方法により、例えばトリフルオロ酢酸、テトラブチル
アンモニウムフルオライド、メタノール−塩酸、アセト
ン−塩酸を用いてＮ−保護基を除去し、Ｒ１がＨである
式１０の、保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルア
セトキシアゼチジノン化合物を得る。
【化９】 （式中Ｒ１はＨ、トリアルキルシリル、トリアリールシ
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数１−４を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはｐ−
ニトロベンジルカルボネートであり、Ｒ４及びＰは前記
したとおりである）式８ａの置換ヒドロキシメチル蟻酸
化合物のエピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式
９ａの置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノンを
製する。一方又、式８ａの化合物は上述の反応を４５℃
以上（７０〜７５℃が良好）で行っても、Ｒ１がＨの、
式１０ａの化合物を直接製する事が出来る。
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数１−４を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはｐ−
ニトロベンジルカルボネートであり、Ｒ４及びＰは前記
したとおりである）式８ａの置換ヒドロキシメチル蟻酸
化合物のエピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式
９ａの置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノンを
製する。一方又、式８ａの化合物は上述の反応を４５℃
以上（７０〜７５℃が良好）で行っても、Ｒ１がＨの、
式１０ａの化合物を直接製する事が出来る。
【化１０】 （式中Ｒ１，Ｒ４及びＰは前記したとおりである）式９
ａの化合物又は式１０ａの、Ｎ−保護基を除去した化合
物のエピマー混合物を常法に従って酸化せしめ、Ｐが保
護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルである式１９の
化合物又はＰ＝Ｈの式２０の化合物を製する事が出来
る。
ａの化合物又は式１０ａの、Ｎ−保護基を除去した化合
物のエピマー混合物を常法に従って酸化せしめ、Ｐが保
護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルである式１９の
化合物又はＰ＝Ｈの式２０の化合物を製する事が出来
る。
【化１１】 式１９又は２０のケトアセテート化合物を、例えばＮａ
ＢＨ４，ＬｉＢＨ４，アミンホウ素又はＨ２／触媒によ
る還元により、式９，１０のＲ，Ｒ，Ｒ−置換ヒドロキ
シメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合
物を得るが、式１９，２０ イソプロピルアミンホウ素と反応せしめ、立体特異的に
式９、１０の化合物を製する事が出来る。Ｒ１がＨ以外
の式９の化合物は、Ｒ１がＨである式９の化合物にトリ
メチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド、４−ニトロフェニルクロロホルメートの如き
ハライドを反応せしめて製する。本発明は、式１０の化
合物を、Ｒ２とＲ３が水素、又は各々独立して炭素数１
−４のアルキル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジ
ル、フェネチルである、式１１のシリルエノールエーテ
ルと、ハロゲン化亜鉛又は、三フッ化ホウ素−エーテル
溶液、チタニウムテトラクロライド、塩化スズ、塩化ア
ルミニウムの如き他のＬｅｗｉｓ酸の存在下、又は、ト
リメチルシリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤
の存在下で反応せしめ、Ｒ５がベンジル、アリル、アル
キル又はｐ−ニトロベンジル等である式１２のエステル
を得る方法である。。Ｒ２及びＲ２の一ツが水素以外の
式１１のモノ置換化合物は、Ｗｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．
Ｃ．Ｓ．９６、１０８２（１９７４）の方法に従い、ベ
ンジルアセトアセテートを水素化ナトリウムと反応せし
め、ｎ−ブチルリチウムと反応せしめた後、導入すべき
基を有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及びシリル
エノールエーテル形成により式１１の化合物を得る。Ｒ
２，Ｒ３が両者水素以外である式１１の二置換化合物は
同様にして製する。
ＢＨ４，ＬｉＢＨ４，アミンホウ素又はＨ２／触媒によ
る還元により、式９，１０のＲ，Ｒ，Ｒ−置換ヒドロキ
シメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合
物を得るが、式１９，２０ イソプロピルアミンホウ素と反応せしめ、立体特異的に
式９、１０の化合物を製する事が出来る。Ｒ１がＨ以外
の式９の化合物は、Ｒ１がＨである式９の化合物にトリ
メチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド、４−ニトロフェニルクロロホルメートの如き
ハライドを反応せしめて製する。本発明は、式１０の化
合物を、Ｒ２とＲ３が水素、又は各々独立して炭素数１
−４のアルキル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジ
ル、フェネチルである、式１１のシリルエノールエーテ
ルと、ハロゲン化亜鉛又は、三フッ化ホウ素−エーテル
溶液、チタニウムテトラクロライド、塩化スズ、塩化ア
ルミニウムの如き他のＬｅｗｉｓ酸の存在下、又は、ト
リメチルシリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤
の存在下で反応せしめ、Ｒ５がベンジル、アリル、アル
キル又はｐ−ニトロベンジル等である式１２のエステル
を得る方法である。。Ｒ２及びＲ２の一ツが水素以外の
式１１のモノ置換化合物は、Ｗｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．
Ｃ．Ｓ．９６、１０８２（１９７４）の方法に従い、ベ
ンジルアセトアセテートを水素化ナトリウムと反応せし
め、ｎ−ブチルリチウムと反応せしめた後、導入すべき
基を有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及びシリル
エノールエーテル形成により式１１の化合物を得る。Ｒ
２，Ｒ３が両者水素以外である式１１の二置換化合物は
同様にして製する。
【化１２】 （式中Ｒ２及びＲ３は、水素、炭素数１−４のアルキ
ル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジル又はフェネチ
ルであり、Ｒ５は、ベンジル、アリル、アルキル又はｐ
−ニトロベンジルであり、Ｒ１及びＲ４は前記したとお
りである）本発明の目的化合物である式１２の化合物を
既知の方法、例えば、米国特許４，２９０，９４７の実
施例１５−１８に示した方法によりカルバペネムに変換
する。式１２の化合物の他の製法は、式９，１０の化合
物を、Ｒ２及びＲ３が式１１の化合物と同一のものでＲ
が炭素数１−４のアルキル、又は、トリメチルシリルの
如きシリル基である式１３の化合物と、Ｌｅｗｉｓ酸又
は、トリメチルシリルトリフレート、トリメチルシリル
化過フルオロ化スルホン酸樹脂等の存在下反応せしめ
て、式１４の化合物を製する事を特徴としている。
ル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジル又はフェネチ
ルであり、Ｒ５は、ベンジル、アリル、アルキル又はｐ
−ニトロベンジルであり、Ｒ１及びＲ４は前記したとお
りである）本発明の目的化合物である式１２の化合物を
既知の方法、例えば、米国特許４，２９０，９４７の実
施例１５−１８に示した方法によりカルバペネムに変換
する。式１２の化合物の他の製法は、式９，１０の化合
物を、Ｒ２及びＲ３が式１１の化合物と同一のものでＲ
が炭素数１−４のアルキル、又は、トリメチルシリルの
如きシリル基である式１３の化合物と、Ｌｅｗｉｓ酸又
は、トリメチルシリルトリフレート、トリメチルシリル
化過フルオロ化スルホン酸樹脂等の存在下反応せしめ
て、式１４の化合物を製する事を特徴としている。
【化１３】 （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル又はシリルであり、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記したとおりであり、Ｐ
は水素又はシリル基である）後者の化合物（式１４）
は、ＲがＨ以外の場合ケン化してＲを除去する（Ｒ１が
Ｈ以外の場合Ｒ１も除去される）。カルボキシル基をカ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、次にＭｇ（Ｏ２Ｃ
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５）２と反応せしめ、最後にジアゾ基を
導入して、式１２の化合物を得る。以下の実施例は本発
明及び関連する工程を例示したものであり、本発明を限
定するものではない。全ての温度はセッ氏で表わしてあ
る。 実施例１チエナマイシンの製造 Ａ．式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許４，２９０，９４７に記載された如く製した非
保護化ラクタム、アゼチジノン−４−カルボキシル酸ベ
ンジルエステル（４．１ｇ、２０ミリモル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶かし０℃に冷
却する。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（３．１６５ｇ、２１ミリモル）を加え、続いて、トリ
エチルアミン（２．９３ｍｌ、２１ミリモル）を加え
る。０℃で４０分撹拌後、反応混合物を石油エーテル
（低沸点、２００ｍｌ）で希釈し、水洗する。有機層を
７５ｍｌずつ水、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で順々
に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、Ｎ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノン−４−カルボキ
シル酸ベンジルエステルを流動性油状物として９３％収
率（５．８５６ｇ）で得る。 Ｂ．式２の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かした保護化ラクタム
（４．４５２ｇ、１４．１ミリモル）の溶液に１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、水素圧４０ｐｓｉにて２
５℃で３０分間接触還元する（理論量の水素を吸収する
まで）。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶性の
式２のラクタム蟻酸を得る（ｍｐ．１４３−１４５゜、
［α］Ｄ−７４゜、Ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。収率８６％
（２．７７５ｇ）。 Ｃ．ジアニオンアシル化及び還元 ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした式２のキラル（ｃｈｉｒａ
ｌ）酸（４８５ｍｇ、２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ
（６ｍｌ）に溶かした３．１当量のリチウムジイソプロ
ピルアミド（６．２ミリモル）の溶液を窒素ガス下０℃
でカニューレで加える。次に溶液を３５分間撹拌する。
この間に、温度は１５℃に上昇する。溶液を０℃に冷却
し、ジアニオン溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたア
セチルイミダゾール（３３０ｍｇ、３ミリモル、１．５
当量）の０℃に冷却した溶液中にカニューレで加え入
れ、３０分撹拌すると、温度が室温にまで上昇する。出
来たアセチル化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で５
℃にて、ｐＨ７にした後、混合物にＮａＢＨ４（７６ｍ
ｇ、２ミリモル）を加え、１時間撹拌する。クエン酸で
更にｐＨ４にした後エーテルと水に分配する。エーテル
層を乾燥後留去すると油状物を得る（４７０ｍｇ、８６
％）。ＮＭＲスペクトルでは、式８ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）
のＲ，Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓ，Ｓ異性体が１．３：１の比で
混在している事を示している。 Ｄ．酸化的脱炭酸 ＤＭＦ（１０ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）中に溶かした式
８（Ｒ４＝ＣＨ３）（４００ｍｇ、１．４６ミリモル）
のヒドロキシエチル蟻酸を四酢酸鉛（７１４ｍｇ、１．
６１モル）と混合し、３５℃で４０分加温して反応せし
める。室温にまで冷却し、ＤＭＦと酢酸を真空下留去し
残差をエーテル（１００ｍｌ）中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩、でそれ
ぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、エーテルを留去し、
式９のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（Ｒ４
＝ＣＨ３）を８４％収率（３５２ｍｇ）で得られる。こ
の化合物をトリフルオロ酢酸と反応せしめて保護基を除
去し、式１０の化合物（Ｒ４＝ＣＨ３）を得る。必要な
ら保護基は四酢酸鉛との反応の前に除去する事が出来
る。 Ｅ．鎖延長 式１０のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（Ｒ
４＝ＣＨ３）（３４６ｍｇ、２ミリモル）及び１１のシ
リルエノールエーテル（Ｒ＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ５＝ベンジ
ル）（５８１ｍｇ、２ミリモル）の混合物を乾燥ジクロ
ルメタン（２ｍｌ）に溶かし、ジクロルメタン（２ｍ
ｌ）中の溶融ヨウ化亜鉛（６３９ｍｇ、２ミリモル）の
懸濁液中に加え入れる。２５℃、１６時間撹拌後、飽和
ＮａＨＣＯ３水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより、式１２（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４
＝ＣＨ３，Ｒ５＝ベンジル）の化合物を８９％収率（５
９０ｍｇ）で得る。 Ｆ．（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
ン−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−ヒトドロキシエチル］−４−［３−ベン
ジロキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル］−アゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ミリ
モル）、酢酸ロジウム（ＩＩ）、（０．１ｍｇ）、の懸
濁液に窒素ガスを１０分間導入して酸素を除く。混合物
を１時間７８℃に加熱すると出発物質の固形物が徐々に
溶ける。次にこれを冷却し、濾渦して触媒を除去する。
濾液を真空下濃縮し、（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレートを得る。４５ｍｇ（９８％）無色油状物。 Ｇ．ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチ
オールの製造 ６００ｍｌのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）−７５ｍｌ
のＨ２Ｏの混液を氷浴中で撹拌し、３．２ｇのシステア
ミン塩酸塩（ｍｗ＝１１４；２８．１ミリモル）を加え
る。７５ｍｌのＨ２Ｏに溶かした７．１４ｇのＮａＨＣ
ｌ３の溶液を加える。氷浴を除き、室温にて、２７０ｍ
ｌのＥｔ２Ｏに溶かした６．７５ｇのｐ−ニトロベンジ
ルクロロ−ホルメート（ｍｗ＝２１６；３１．３ミリモ
ル）の溶液を１時間以上かけて滴下する。１０分後、層
を分離し、エーテル層を１５０ｍｌの０．２５ＮＨＣｌ
及び２００ｍｌの食塩水で洗浄する。各洗浄液を１００
ｍｌのＥｔ２Ｏで再び抽出し、抽出液を合併して無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥する。これを濾過し、Ｎ２ガス下濃縮す
る。結晶性残渣を小量のエーテルでスラリーにし、濾過
する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し４．７ｇのｐ−
ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチオールを
得る（６５％収率）。 Ｈ．（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル３−［２−（ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル）−アミノエチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
−［３．２．０］−ヘプト−２−７−オン−２−カルボ
キシレートの製造 （５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、
０．１４７ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶
かし０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２
２ｍｇ、０．１７ミリモル）をシリンジで加え、０℃で
１分間撹拌する。次に乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に
溶かした新たに再結晶したばかりの無水ｐ−トルエンス
ルホン酸（５１ｍｇ、０．１５６ミリモル）の溶液を加
え、０℃で１時間撹拌すると（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル３
−（ｐ−トルエンスルホニロキシ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．
０］−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートが得られる。これを−２５℃に冷却し、ジイソプロ
ピルエチルアミン（８０．５ｍｇ、０．６２４ミリモ
ル）をシリンジで加え次に１ｍｌの乾燥アセトニトリル
に溶かしたＮ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル−ア
ミノエタンチオール（４０ｍｇ、０．１５６ミリモル）
の溶液を加える。反応混合物を冷蔵庫で１６時間放置す
る。混合物を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留去
すると、黄色油状物が得られる。これをシリカゲル板に
てクロマトグラフィーを行い（酢酸エチル展開）、（５
Ｒ，６Ｓ）ベンジル−３−［２−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ロキシカルボニル）アミノ−エチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］−ヘプト−２−エン−７−ジオン−２−
カルボキシレートを黄色油状物として得る。 Ｉ．チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルチエナマイシン
ベンジルエステル（９．５ｍｇ、０．０１７ミリモ
ル）、１０％Ｐｄ／Ｃ−Ｂｏｌｈｏｆｅｒ型をテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）中で混合する。これに０．１Ｍの
リン酸水素二カリウム溶液（１．４ｍｌ）と２−プロパ
ノール（０．２ｍｌ）を加え、Ｐａｒｒの装置中４０ｐ
ｓｉで３０分間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を
水（３×３ｍｌ）で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−
エチルエーテルで抽出する。これを〜３ｍｌに濃縮し凍
結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天然のチエ
ナマイシンと同一である。 実施例２ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 Ａ．ジアニオンアルキル化 乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした式２のキラル（Ｃｈｉ
ｒａｌ）酸（６９０ｍｇ、３ミリモル）の溶液を０℃
で、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした２．０７当量のリチウ
ムジイソプロピルアミド（６．２ミリモル）の溶液中に
加える。溶液を３５分撹拌すると、この間に反応温度が
２５℃に上昇する。この時点で、０℃のジアニオン溶液
を過剰のアセトアルデヒド（０．５ｍｌ）と１０分間撹
拌して反応せしめる。この間に反応温度が２５℃に上昇
する。再び０℃に冷却した後クエン酸水溶液で酸性に
し、エーテルと水に分配する。エーテル層を乾燥後留去
すると、式８Ａのヒドロキシ蟻酸化合物（Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３）をヒドロキシルエピマーとの混合物で油状物とし
て得られる（７３４ｍｇ、９０％） Ｂ．酸化 式８Ａのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合物（Ｒ４
＝ＣＨ３）（６７６ｍｇ、２．４７ミリモル）をエーテ
ル（１５ｍｌ）に溶かし石油エーテル（５ｍｌ）で希釈
し−２０℃に冷却する。この溶液に、５ｍｌの２当量Ｎ
ａ２Ｃｒ２Ｏ７溶液（１００ｇ、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７，３
００ｍｌ、Ｈ２Ｏ、１３６Ｈ２ＳＯ４の混合物を、水で
全量５００ｍｌにする）を滴下する。−２０℃で１．５
時間撹拌後、エーテルと氷水で分配する。エーテル層を
乾燥して留去し、式６のアセチル蟻酸化合物（Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３）を油状物として得る。（４３０ｍｇ、６４％） Ｃ．立体特異的還元 エーテル（５ｍｌ）に溶かした式６のアセチル蟻酸化合
物（Ｒ４＝ＣＨ３）（８８ｍｇ、０．３２ミリモル）の
溶液を−７８℃に冷却する。初めに、マグネシウムトリ
フルオロアセテート（４２５ｍｇ）次にエーテル（１ｍ
ｌ）中のイソプロピルアミンホウ素（８０ｍｇ）を加え
１時間撹拌する。この間に温度が２５℃に上昇する。ク
エン酸水溶液で酸性にし、混合物をジクロルメタンと水
の間で分配し、ジクロルメタン層を乾燥し留去して油状
物を８５％収率で得る。ＮＭＲスペクトルでは、式８の
Ｒ，Ｓ，Ｓ異性体（Ｒ４＝ＣＨ３）のみである事を示し
ている。 Ｄ．式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体を、実施例１、工程Ｄ〜Ｆ
の方法に従って反応せしめ、チエナマイシンを得る。 実施例３式Ｃのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩の合成変
法 Ａ．Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパルテー
トの製造 Ｌ−アスパラギン酸（１３．３１ｇ、１００ミリモル）
をヘキサメチルジシラザン（６０ｍｌ）中に懸濁させ
る。これを濃Ｈ２ＳＯ４（４滴）と反応せしめ１６時間
還流（１２５℃）する。過剰のヘキサメチルジシラザン
を真空下留去すると、トリシリルアスパルテート、Ｎ，
Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパルテートを得る
（３２．９ｇ、９４％）、液体生成物を蒸留する。ｂ．
ｐ．８４−９３℃／０．０５ｍｍ。 Ｂ．式Ｃのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩の製
造 エーテル（８０ｍｌ）に溶かしたトリシリルアスパルテ
ート（４．７８６ｇ、１３．６８８ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エーテル（１０ｍｌ）中に溶かしたｔ−
ブチルマグネシウムクロライド（エーテル中２．３Ｍ、
９ｍｌ；２０．７ミリモル）の溶液中に０℃でカニュー
レを用いて加える。混合物を２５℃に加温し４時間撹拌
する。再び０℃に冷却後約４０ｍｌのＤｏｗｅｘ５０樹
脂（酸性）を加え混合物を水で抽出する。水層をＣＣｌ
４で洗浄しＨＰＬＣでチェックする。収量…７００ｍ
ｇ、４４％。Ｅｔ３Ｎで処理し水を除去し、式Ｃの安定
なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩を得る。 実施例４式２のＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジノン
蟻酸の合成 ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした式Ｃのアゼチジノン蟻酸の
トリエチルアミン塩の溶液を０℃に冷却する。これをト
リエチルアミン（５．６ミリモル）及びｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド（１１．７６ミリモル）と反応せ
しめる。０℃で１時間撹拌後ＤＭＦを真空下除去し残渣
をエーテルに溶かす。エーテル層を１ＮＨＣｌ，Ｈ
２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過して濃
縮すると式２の結晶性Ｎ− ．１４３−１４５℃。 実施例５式１０ａの脱保護化したヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造及び式９，１０のヒドロキシアセテート
への変換 Ａ．式９ａのＮ−保護化ヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造 ＤＭＦ（１３７ｍｌ）及び氷酢酸（２７ｍｌ）に溶かし
た、式８ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）のヒドロキシエチル蟻酸の
エピマー混合物（７．４７ｇ、２７．３ミリモル）の溶
液を四酢酸鉛（１８．１７ｇ、４１ミリモル）と混合し
３２℃で１．５時間反応せしめる。室温に冷却後、ＤＭ
Ｆと酢酸を真空下除去し残渣をエーテル（１５０ｍｌ）
で粉砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食塩
水（１２５ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテルに溶
かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、式９ａ（Ｒ４
＝ＣＨ３）のヒドロキシアセテートのエピマー混合物を
得る（５．５１ｇ、７０％）。 Ｂ．式１０ａの、保護基を除去した、ヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物の製造 １当量の、式９ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）のヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を０℃で、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に溶かした１当量のｔ−ブチルアンモニウム
フルオライド溶液及び２当量の酢酸と反応せしめる。Ｔ
ＨＦを除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、
固形の式１０ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）、ヒドロキシアセテー
トのエピマー混合物を得る。 Ｃ．保護化した、式８ａのヒドロキシアセテートから保
護基を除去した式１０ａのヒドロキシアセテートの直接
的製造 工程Ａの反応を７０−７５℃で行い、同時にラクタム窒
素の脱シリル化を行って、式１０ａのヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を得る。 Ｄ．式１９の、エナンチオマーとして純粋な、保護化ケ
トアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式９ａのヒドロキシエチルア
セトキシアゼチジノンのエピマー（１１．７ｇ、４０．
７ミリモル、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中）、溶液をＣＨ２
Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメー
ト（１７．５５ｇ、８１．４ミリモル）及び無水酢酸ナ
トリウム（１．６７ｇ、２０．３５ミリモル）の懸濁液
中に室温で加える。１２時間後、混合物を４００ｍｌの
エーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を真空
下留去し１０．１ｇのエナンチオマーとして単一で純粋
な式１９のケトアセテートを単離する（８６％）。 Ｅ．式２０の、保護基を除去した、エナンチオマーとし
て純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン（２０ｍｌ）に溶かした式１０ａのヒド
ロキシエチルアゼチジノンのエピマー（２０ミリモル）
溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のピリジニウムク
ロロクロメート（８．７７ｇ、４０ミリモル）及び無水
酢酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ミリモル）の懸濁液
中に、室温で加える。８時間後、混合物を２００ｍｌの
エーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。溶媒を真空
下留去し、式２０のケトアセテートを単離する（７４％
収率）。 Ｆ．式１０のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル（３００ｍｌ）に溶かした式１９のキラル
（ｃｈｉｒａｌ）ケトアセテート（１０．０ｇ、３５ミ
リモル）の溶液を−７８℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液（２Ｍ溶
液、８６ｍｌ）と反応せしめる。５分間撹拌後エーテル
（９５ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルアミンホウ素
（６．０ｇ）の溶液と反応せしめる。１０分後−７８℃
の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混合物を４０分間
撹拌し冷１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加える。混合物
をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し合併した有機層
をＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。食塩水（２００ｍ
ｌ）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮し油状物を得る
（９．５５ｇ）。得られた油状ヒドロキシアセテートを
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、氷酢酸（３．５ｍｌ）と
反応せしめ、テトラブチルアンモニウムフルオライド
（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３３ｍｌ）と反応せしめる。０℃
で１時間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフィーを行い、４．２ｇの、式
１０の結晶性ヒドロキシアセテートを得る（式１９の出
発物質から６９％収率）、ｍｐ．１０９−１１３℃
［α］Ｄ＋８６゜、Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。 実施例６式１２の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 Ａ．ベンジル３−オキソペンタノエートの製造 Ｗｅｉｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６、１
０８２（１９７４）の方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中、水素化ナトリウムの懸濁液（５０％懸濁液、
２．１ｇ、４２ミリモル）を０℃に冷却し、ベンジルア
セトアセテート、７．６８ｇ（４０ミリモル）を加え
る。１０分間撹拌後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ、１６ｍｌ）を加え、混合物を１０分間反応せ
しめ、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたヨウドメタン（２．
７４ｍｌ、４４ミリモル）溶液を滴下する。混合物を１
時間反応せしめてゆっくり室温に加温する。１Ｎ ＨＣ
ｌで０℃にて反応を中止し、エーテルで抽出する。エー
テルをＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。溶媒を留去しベンジル３−オキソペン
タノエートを得る。 Ｂ．ベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエートの
製造 米国特許４，２８４，５７５に記載の方法に従い、アセ
トニトリル（６ｍｌ）中、ベンジル３−オキソペンタノ
エート（１．０５ｇ、５．１ミリモル）、ナフタレン−
２−スルホニルアジド（１．３０６ｇ、５．６ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．７６ｍｌ、５．４ミリモ
ル）の混合物を一晩放置する。（０°−２５℃）エーテ
ルで希釈した後、Ｈ３ＰＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶
液、食塩水、で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）する。これを
濃縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：
１、へキサン：酢酸エチル）で精製し９７５ｍｇ（８２
％）のベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
を得る。ＮＭＲ（ＣＣｌ４）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、２．９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、５．３（２Ｈ，Ｓ）、７．３（５Ｈ，Ｓ）。 Ｃ．ベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエートの
シリルエノールエーテルの製造 ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中に溶かしたベンジル２−ジアゾ
−３−オキソペンタノエート（３３０ｍｇ、１．４２ミ
リモル）の溶液をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン（０．３７ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウ
ム（２．５Ｍ、０．７１ｍｌ）テトラメチルエチレンジ
アミン（ＴＭＥＤＡ−０．２８ｍｌ）の−７８℃溶液中
に加える。１０分後、クロロトリメチルシラン（０．２
３ｍｌ）を加え混合物をゆっくり２５℃に加温する。１
時間後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕す
る。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、３９４ｍ
ｇ（９１％）の油状シリルエノールエーテルを得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、５．１（２Ｈ，ｓ）、５．１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、７．２（５Ｈ，ｓ）。 Ｄ．鎖延長した式１２のヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 式１０のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（１
１２ｍｇ、０．６５ミリモル）、ベンジル２−ジアゾ−
３−オキソペンタノエート（３９４ｍｇ、１．３ミリモ
ル）の混合物を乾燥ジクロルメタン（２ｍｌ）に溶か
し、ジクロルメタン（２ｍｌ）中の溶融（真空下）塩化
亜鉛（５５ｍｇ、０．４ミリモル）の懸濁液中に加え
る。緩和に１２時間還流した後混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れる。酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出し酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し濃縮して油状物を得る。シリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより式１２の化合物を７７％
収率で得る。 実施例７式１０のＮ−保護基を除去した化合物から式１４のメチ
ル化合物の製造 無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５ｍｌ）に溶かした式１０で
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ４がメチルのＯ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物（１４．
４ｍｇ、０．０５モル）の溶液をドライアイス−アセト
ン浴中、Ｎ２ガス下で冷却する。Ｒ及びＲ３がメチル、
Ｒ２がＨの式１３のシリルエノールエーテル（２５μ
ｌ、０．１５ミリモル）及びＭｅ３ＳｉＯＴｆ（１０μ
ｌ、０．０５５ミリモル）を加え、溶液をゆっくり室温
にまで加温する。３時間後、ＴＬＣでは出発物質を示
す。６時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨ
ＣＯ３、食塩水、で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過す
る。これを真空下留去し、白色固形物を得る（１３．５
ｍｇ、８６％）。ＮＭＲでは、Ｒ１がｔ−ブチルジメチ
ルシリル、Ｒ４がメチル、Ｒ２がＨ、ＲとＲ３がメチル
である式１４のα−及びβ−メチル生成物の１：１混合
物である事を示している。出発物質又はＮ−シリル生成
物のシグナルは発現しない。 実施例８式１０のＮ−保護化、化合物から式１４のメチル化合物
の製造 Ｎ２ガス下ＺｎＩ２（１３．８ｍｇ、０．０４３ミリモ
ル）を溶融する。室温に冷却した後ＺｎＩ２を、無水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（４３０μｌ）に溶かしたＲ１がｔ−ブチル
−ジメチルシリル、Ｒ４がメチル、Ｐ＝トリメチルシリ
ルである式９のＮ−トリメチルシリル保護化、化合物の
溶液と反応せしめ、次にＲ，Ｒ３がメチル、Ｒ２がＨで
ある式１３のシリルエノールエーテル（４０μｌ、０．
２５ミリモル）と反応せしめる。出来た混合物を室温で
２時間、はげしく撹拌する。次にＥｔＯＡｃで希釈し、
５％ＮａＨＣＯ３、食塩水でそれぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥後真空下留去し透明油状物を得る（３１．２ｍ
ｇ）。粗生成物を無水ＴＨＦ（１３０μｌ）に溶かし、
氷浴中、Ｎ２ガス下で冷却する。ＡｃＯＨ（９．８μ
ｌ、０．１７ミリモル）、１ＭＢｕ４ＮＦ（８０μｌ）
を加え、溶液を１時間０℃で放置する。ＥｔＯＡｃで希
釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水、で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
して濾過する。これを真空下留去しトルエンを加えて、
再び留去し、無色半固形物を得る（２４ｍｇ）。ＮＭＲ
スペクトルでは実施例８の如く、α及びβ−メチルの
５：４混合物の存在を示している。 実施例９式１０のＮ−保護基を除去した化合物から式１４のメチ
ル化合物の製造 無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μｌ）中でＺｎＩ２（８．０
ｍｇ、０．０２５ミリモル、Ｎ２ガス下新たに溶融）を
懸濁する。これを、Ｒ１＝ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ル、Ｒ４がメチルである式１０のアセトキシアゼチジノ
ン（１４．４ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＲとＲ３が
メチルＲ２がＨである式１３のシリルエノールエーテル
（２５μｌ、〜０．１５ミリモル）と反応せしめる。混
合物を室温で７０分、はげしく撹拌する。ＥｔＯＡｃで
希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で、それぞれ洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。これを濾過し、真空下留去
し透明油状物を得る（１９ｍｇ）。ＮＭＲではＮ−トリ
メチルシリル化した出発物質と、Ｎ−トリメチルシリル
α−及びβ−メチルメトキシカルボニル生成物が２０：
６３：１７の比で混在している事を示す。粗生成物を無
水ＴＨＦ（７５μｌ）に溶かし、Ｎ２ガス下氷浴中で冷
却しＡｃＯＨ（５．７μｌ、０．１ミリモル）及び１Ｍ
Ｂｕ４ＮＦ／ＴＨＦ（５０μｌ）を加え１時間反応せ
しめる。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ
ＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。こ
れを濾過し真空下留去して白色固形物を得る（１１ｍ
ｇ）。ＮＭＲでは、１９％の出発物質、６３％のα−Ｍ
ｅ生成物、１８％のβ−Ｍｅ生成物の混合物である事を
示している。Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ２，
Ｒ４がメチル、Ｒ３が水素である式１４のα，とβ生成
物の比は３．５：１である。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記したとおりであり、Ｐ
は水素又はシリル基である）後者の化合物（式１４）
は、ＲがＨ以外の場合ケン化してＲを除去する（Ｒ１が
Ｈ以外の場合Ｒ１も除去される）。カルボキシル基をカ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、次にＭｇ（Ｏ２Ｃ
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５）２と反応せしめ、最後にジアゾ基を
導入して、式１２の化合物を得る。以下の実施例は本発
明及び関連する工程を例示したものであり、本発明を限
定するものではない。全ての温度はセッ氏で表わしてあ
る。 実施例１チエナマイシンの製造 Ａ．式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許４，２９０，９４７に記載された如く製した非
保護化ラクタム、アゼチジノン−４−カルボキシル酸ベ
ンジルエステル（４．１ｇ、２０ミリモル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶かし０℃に冷
却する。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（３．１６５ｇ、２１ミリモル）を加え、続いて、トリ
エチルアミン（２．９３ｍｌ、２１ミリモル）を加え
る。０℃で４０分撹拌後、反応混合物を石油エーテル
（低沸点、２００ｍｌ）で希釈し、水洗する。有機層を
７５ｍｌずつ水、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で順々
に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、Ｎ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノン−４−カルボキ
シル酸ベンジルエステルを流動性油状物として９３％収
率（５．８５６ｇ）で得る。 Ｂ．式２の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かした保護化ラクタム
（４．４５２ｇ、１４．１ミリモル）の溶液に１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、水素圧４０ｐｓｉにて２
５℃で３０分間接触還元する（理論量の水素を吸収する
まで）。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶性の
式２のラクタム蟻酸を得る（ｍｐ．１４３−１４５゜、
［α］Ｄ−７４゜、Ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。収率８６％
（２．７７５ｇ）。 Ｃ．ジアニオンアシル化及び還元 ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした式２のキラル（ｃｈｉｒａ
ｌ）酸（４８５ｍｇ、２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ
（６ｍｌ）に溶かした３．１当量のリチウムジイソプロ
ピルアミド（６．２ミリモル）の溶液を窒素ガス下０℃
でカニューレで加える。次に溶液を３５分間撹拌する。
この間に、温度は１５℃に上昇する。溶液を０℃に冷却
し、ジアニオン溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたア
セチルイミダゾール（３３０ｍｇ、３ミリモル、１．５
当量）の０℃に冷却した溶液中にカニューレで加え入
れ、３０分撹拌すると、温度が室温にまで上昇する。出
来たアセチル化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で５
℃にて、ｐＨ７にした後、混合物にＮａＢＨ４（７６ｍ
ｇ、２ミリモル）を加え、１時間撹拌する。クエン酸で
更にｐＨ４にした後エーテルと水に分配する。エーテル
層を乾燥後留去すると油状物を得る（４７０ｍｇ、８６
％）。ＮＭＲスペクトルでは、式８ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）
のＲ，Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓ，Ｓ異性体が１．３：１の比で
混在している事を示している。 Ｄ．酸化的脱炭酸 ＤＭＦ（１０ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）中に溶かした式
８（Ｒ４＝ＣＨ３）（４００ｍｇ、１．４６ミリモル）
のヒドロキシエチル蟻酸を四酢酸鉛（７１４ｍｇ、１．
６１モル）と混合し、３５℃で４０分加温して反応せし
める。室温にまで冷却し、ＤＭＦと酢酸を真空下留去し
残差をエーテル（１００ｍｌ）中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩、でそれ
ぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、エーテルを留去し、
式９のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（Ｒ４
＝ＣＨ３）を８４％収率（３５２ｍｇ）で得られる。こ
の化合物をトリフルオロ酢酸と反応せしめて保護基を除
去し、式１０の化合物（Ｒ４＝ＣＨ３）を得る。必要な
ら保護基は四酢酸鉛との反応の前に除去する事が出来
る。 Ｅ．鎖延長 式１０のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（Ｒ
４＝ＣＨ３）（３４６ｍｇ、２ミリモル）及び１１のシ
リルエノールエーテル（Ｒ＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ５＝ベンジ
ル）（５８１ｍｇ、２ミリモル）の混合物を乾燥ジクロ
ルメタン（２ｍｌ）に溶かし、ジクロルメタン（２ｍ
ｌ）中の溶融ヨウ化亜鉛（６３９ｍｇ、２ミリモル）の
懸濁液中に加え入れる。２５℃、１６時間撹拌後、飽和
ＮａＨＣＯ３水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより、式１２（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４
＝ＣＨ３，Ｒ５＝ベンジル）の化合物を８９％収率（５
９０ｍｇ）で得る。 Ｆ．（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
ン−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン（３ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（Ｒ）−１−ヒトドロキシエチル］−４−［３−ベン
ジロキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル］−アゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ミリ
モル）、酢酸ロジウム（ＩＩ）、（０．１ｍｇ）、の懸
濁液に窒素ガスを１０分間導入して酸素を除く。混合物
を１時間７８℃に加熱すると出発物質の固形物が徐々に
溶ける。次にこれを冷却し、濾渦して触媒を除去する。
濾液を真空下濃縮し、（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボ
キシレートを得る。４５ｍｇ（９８％）無色油状物。 Ｇ．ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチ
オールの製造 ６００ｍｌのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）−７５ｍｌ
のＨ２Ｏの混液を氷浴中で撹拌し、３．２ｇのシステア
ミン塩酸塩（ｍｗ＝１１４；２８．１ミリモル）を加え
る。７５ｍｌのＨ２Ｏに溶かした７．１４ｇのＮａＨＣ
ｌ３の溶液を加える。氷浴を除き、室温にて、２７０ｍ
ｌのＥｔ２Ｏに溶かした６．７５ｇのｐ−ニトロベンジ
ルクロロ−ホルメート（ｍｗ＝２１６；３１．３ミリモ
ル）の溶液を１時間以上かけて滴下する。１０分後、層
を分離し、エーテル層を１５０ｍｌの０．２５ＮＨＣｌ
及び２００ｍｌの食塩水で洗浄する。各洗浄液を１００
ｍｌのＥｔ２Ｏで再び抽出し、抽出液を合併して無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥する。これを濾過し、Ｎ２ガス下濃縮す
る。結晶性残渣を小量のエーテルでスラリーにし、濾過
する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し４．７ｇのｐ−
ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチオールを
得る（６５％収率）。 Ｈ．（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル３−［２−（ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル）−アミノエチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
−［３．２．０］−ヘプト−２−７−オン−２−カルボ
キシレートの製造 （５Ｒ，６Ｓ）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、
０．１４７ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶
かし０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２
２ｍｇ、０．１７ミリモル）をシリンジで加え、０℃で
１分間撹拌する。次に乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に
溶かした新たに再結晶したばかりの無水ｐ−トルエンス
ルホン酸（５１ｍｇ、０．１５６ミリモル）の溶液を加
え、０℃で１時間撹拌すると（５Ｒ，６Ｓ）ベンジル３
−（ｐ−トルエンスルホニロキシ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．
０］−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートが得られる。これを−２５℃に冷却し、ジイソプロ
ピルエチルアミン（８０．５ｍｇ、０．６２４ミリモ
ル）をシリンジで加え次に１ｍｌの乾燥アセトニトリル
に溶かしたＮ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル−ア
ミノエタンチオール（４０ｍｇ、０．１５６ミリモル）
の溶液を加える。反応混合物を冷蔵庫で１６時間放置す
る。混合物を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留去
すると、黄色油状物が得られる。これをシリカゲル板に
てクロマトグラフィーを行い（酢酸エチル展開）、（５
Ｒ，６Ｓ）ベンジル−３−［２−（ｐ−ニトロ−ベンジ
ロキシカルボニル）アミノ−エチルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］−ヘプト−２−エン−７−ジオン−２−
カルボキシレートを黄色油状物として得る。 Ｉ．チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルチエナマイシン
ベンジルエステル（９．５ｍｇ、０．０１７ミリモ
ル）、１０％Ｐｄ／Ｃ−Ｂｏｌｈｏｆｅｒ型をテトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）中で混合する。これに０．１Ｍの
リン酸水素二カリウム溶液（１．４ｍｌ）と２−プロパ
ノール（０．２ｍｌ）を加え、Ｐａｒｒの装置中４０ｐ
ｓｉで３０分間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を
水（３×３ｍｌ）で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−
エチルエーテルで抽出する。これを〜３ｍｌに濃縮し凍
結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天然のチエ
ナマイシンと同一である。 実施例２ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 Ａ．ジアニオンアルキル化 乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした式２のキラル（Ｃｈｉ
ｒａｌ）酸（６９０ｍｇ、３ミリモル）の溶液を０℃
で、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした２．０７当量のリチウ
ムジイソプロピルアミド（６．２ミリモル）の溶液中に
加える。溶液を３５分撹拌すると、この間に反応温度が
２５℃に上昇する。この時点で、０℃のジアニオン溶液
を過剰のアセトアルデヒド（０．５ｍｌ）と１０分間撹
拌して反応せしめる。この間に反応温度が２５℃に上昇
する。再び０℃に冷却した後クエン酸水溶液で酸性に
し、エーテルと水に分配する。エーテル層を乾燥後留去
すると、式８Ａのヒドロキシ蟻酸化合物（Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３）をヒドロキシルエピマーとの混合物で油状物とし
て得られる（７３４ｍｇ、９０％） Ｂ．酸化 式８Ａのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合物（Ｒ４
＝ＣＨ３）（６７６ｍｇ、２．４７ミリモル）をエーテ
ル（１５ｍｌ）に溶かし石油エーテル（５ｍｌ）で希釈
し−２０℃に冷却する。この溶液に、５ｍｌの２当量Ｎ
ａ２Ｃｒ２Ｏ７溶液（１００ｇ、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７，３
００ｍｌ、Ｈ２Ｏ、１３６Ｈ２ＳＯ４の混合物を、水で
全量５００ｍｌにする）を滴下する。−２０℃で１．５
時間撹拌後、エーテルと氷水で分配する。エーテル層を
乾燥して留去し、式６のアセチル蟻酸化合物（Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３）を油状物として得る。（４３０ｍｇ、６４％） Ｃ．立体特異的還元 エーテル（５ｍｌ）に溶かした式６のアセチル蟻酸化合
物（Ｒ４＝ＣＨ３）（８８ｍｇ、０．３２ミリモル）の
溶液を−７８℃に冷却する。初めに、マグネシウムトリ
フルオロアセテート（４２５ｍｇ）次にエーテル（１ｍ
ｌ）中のイソプロピルアミンホウ素（８０ｍｇ）を加え
１時間撹拌する。この間に温度が２５℃に上昇する。ク
エン酸水溶液で酸性にし、混合物をジクロルメタンと水
の間で分配し、ジクロルメタン層を乾燥し留去して油状
物を８５％収率で得る。ＮＭＲスペクトルでは、式８の
Ｒ，Ｓ，Ｓ異性体（Ｒ４＝ＣＨ３）のみである事を示し
ている。 Ｄ．式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体を、実施例１、工程Ｄ〜Ｆ
の方法に従って反応せしめ、チエナマイシンを得る。 実施例３式Ｃのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩の合成変
法 Ａ．Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパルテー
トの製造 Ｌ−アスパラギン酸（１３．３１ｇ、１００ミリモル）
をヘキサメチルジシラザン（６０ｍｌ）中に懸濁させ
る。これを濃Ｈ２ＳＯ４（４滴）と反応せしめ１６時間
還流（１２５℃）する。過剰のヘキサメチルジシラザン
を真空下留去すると、トリシリルアスパルテート、Ｎ，
Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパルテートを得る
（３２．９ｇ、９４％）、液体生成物を蒸留する。ｂ．
ｐ．８４−９３℃／０．０５ｍｍ。 Ｂ．式Ｃのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩の製
造 エーテル（８０ｍｌ）に溶かしたトリシリルアスパルテ
ート（４．７８６ｇ、１３．６８８ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エーテル（１０ｍｌ）中に溶かしたｔ−
ブチルマグネシウムクロライド（エーテル中２．３Ｍ、
９ｍｌ；２０．７ミリモル）の溶液中に０℃でカニュー
レを用いて加える。混合物を２５℃に加温し４時間撹拌
する。再び０℃に冷却後約４０ｍｌのＤｏｗｅｘ５０樹
脂（酸性）を加え混合物を水で抽出する。水層をＣＣｌ
４で洗浄しＨＰＬＣでチェックする。収量…７００ｍ
ｇ、４４％。Ｅｔ３Ｎで処理し水を除去し、式Ｃの安定
なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩を得る。 実施例４式２のＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジノン
蟻酸の合成 ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした式Ｃのアゼチジノン蟻酸の
トリエチルアミン塩の溶液を０℃に冷却する。これをト
リエチルアミン（５．６ミリモル）及びｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド（１１．７６ミリモル）と反応せ
しめる。０℃で１時間撹拌後ＤＭＦを真空下除去し残渣
をエーテルに溶かす。エーテル層を１ＮＨＣｌ，Ｈ
２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過して濃
縮すると式２の結晶性Ｎ− ．１４３−１４５℃。 実施例５式１０ａの脱保護化したヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造及び式９，１０のヒドロキシアセテート
への変換 Ａ．式９ａのＮ−保護化ヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造 ＤＭＦ（１３７ｍｌ）及び氷酢酸（２７ｍｌ）に溶かし
た、式８ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）のヒドロキシエチル蟻酸の
エピマー混合物（７．４７ｇ、２７．３ミリモル）の溶
液を四酢酸鉛（１８．１７ｇ、４１ミリモル）と混合し
３２℃で１．５時間反応せしめる。室温に冷却後、ＤＭ
Ｆと酢酸を真空下除去し残渣をエーテル（１５０ｍｌ）
で粉砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食塩
水（１２５ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテルに溶
かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、式９ａ（Ｒ４
＝ＣＨ３）のヒドロキシアセテートのエピマー混合物を
得る（５．５１ｇ、７０％）。 Ｂ．式１０ａの、保護基を除去した、ヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物の製造 １当量の、式９ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）のヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を０℃で、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に溶かした１当量のｔ−ブチルアンモニウム
フルオライド溶液及び２当量の酢酸と反応せしめる。Ｔ
ＨＦを除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、
固形の式１０ａ（Ｒ４＝ＣＨ３）、ヒドロキシアセテー
トのエピマー混合物を得る。 Ｃ．保護化した、式８ａのヒドロキシアセテートから保
護基を除去した式１０ａのヒドロキシアセテートの直接
的製造 工程Ａの反応を７０−７５℃で行い、同時にラクタム窒
素の脱シリル化を行って、式１０ａのヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を得る。 Ｄ．式１９の、エナンチオマーとして純粋な、保護化ケ
トアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式９ａのヒドロキシエチルア
セトキシアゼチジノンのエピマー（１１．７ｇ、４０．
７ミリモル、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中）、溶液をＣＨ２
Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメー
ト（１７．５５ｇ、８１．４ミリモル）及び無水酢酸ナ
トリウム（１．６７ｇ、２０．３５ミリモル）の懸濁液
中に室温で加える。１２時間後、混合物を４００ｍｌの
エーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を真空
下留去し１０．１ｇのエナンチオマーとして単一で純粋
な式１９のケトアセテートを単離する（８６％）。 Ｅ．式２０の、保護基を除去した、エナンチオマーとし
て純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン（２０ｍｌ）に溶かした式１０ａのヒド
ロキシエチルアゼチジノンのエピマー（２０ミリモル）
溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のピリジニウムク
ロロクロメート（８．７７ｇ、４０ミリモル）及び無水
酢酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０ミリモル）の懸濁液
中に、室温で加える。８時間後、混合物を２００ｍｌの
エーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。溶媒を真空
下留去し、式２０のケトアセテートを単離する（７４％
収率）。 Ｆ．式１０のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル（３００ｍｌ）に溶かした式１９のキラル
（ｃｈｉｒａｌ）ケトアセテート（１０．０ｇ、３５ミ
リモル）の溶液を−７８℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液（２Ｍ溶
液、８６ｍｌ）と反応せしめる。５分間撹拌後エーテル
（９５ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルアミンホウ素
（６．０ｇ）の溶液と反応せしめる。１０分後−７８℃
の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混合物を４０分間
撹拌し冷１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加える。混合物
をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し合併した有機層
をＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。食塩水（２００ｍ
ｌ）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮し油状物を得る
（９．５５ｇ）。得られた油状ヒドロキシアセテートを
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かし、氷酢酸（３．５ｍｌ）と
反応せしめ、テトラブチルアンモニウムフルオライド
（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３３ｍｌ）と反応せしめる。０℃
で１時間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフィーを行い、４．２ｇの、式
１０の結晶性ヒドロキシアセテートを得る（式１９の出
発物質から６９％収率）、ｍｐ．１０９−１１３℃
［α］Ｄ＋８６゜、Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。 実施例６式１２の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 Ａ．ベンジル３−オキソペンタノエートの製造 Ｗｅｉｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６、１
０８２（１９７４）の方法に従い、ＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中、水素化ナトリウムの懸濁液（５０％懸濁液、
２．１ｇ、４２ミリモル）を０℃に冷却し、ベンジルア
セトアセテート、７．６８ｇ（４０ミリモル）を加え
る。１０分間撹拌後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ、１６ｍｌ）を加え、混合物を１０分間反応せ
しめ、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたヨウドメタン（２．
７４ｍｌ、４４ミリモル）溶液を滴下する。混合物を１
時間反応せしめてゆっくり室温に加温する。１Ｎ ＨＣ
ｌで０℃にて反応を中止し、エーテルで抽出する。エー
テルをＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。溶媒を留去しベンジル３−オキソペン
タノエートを得る。 Ｂ．ベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエートの
製造 米国特許４，２８４，５７５に記載の方法に従い、アセ
トニトリル（６ｍｌ）中、ベンジル３−オキソペンタノ
エート（１．０５ｇ、５．１ミリモル）、ナフタレン−
２−スルホニルアジド（１．３０６ｇ、５．６ミリモ
ル）、トリエチルアミン（０．７６ｍｌ、５．４ミリモ
ル）の混合物を一晩放置する。（０°−２５℃）エーテ
ルで希釈した後、Ｈ３ＰＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶
液、食塩水、で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）する。これを
濃縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：
１、へキサン：酢酸エチル）で精製し９７５ｍｇ（８２
％）のベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
を得る。ＮＭＲ（ＣＣｌ４）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、２．９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、５．３（２Ｈ，Ｓ）、７．３（５Ｈ，Ｓ）。 Ｃ．ベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエートの
シリルエノールエーテルの製造 ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中に溶かしたベンジル２−ジアゾ
−３−オキソペンタノエート（３３０ｍｇ、１．４２ミ
リモル）の溶液をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン（０．３７ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウ
ム（２．５Ｍ、０．７１ｍｌ）テトラメチルエチレンジ
アミン（ＴＭＥＤＡ−０．２８ｍｌ）の−７８℃溶液中
に加える。１０分後、クロロトリメチルシラン（０．２
３ｍｌ）を加え混合物をゆっくり２５℃に加温する。１
時間後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕す
る。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、３９４ｍ
ｇ（９１％）の油状シリルエノールエーテルを得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、５．１（２Ｈ，ｓ）、５．１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、７．２（５Ｈ，ｓ）。 Ｄ．鎖延長した式１２のヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 式１０のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン（１
１２ｍｇ、０．６５ミリモル）、ベンジル２−ジアゾ−
３−オキソペンタノエート（３９４ｍｇ、１．３ミリモ
ル）の混合物を乾燥ジクロルメタン（２ｍｌ）に溶か
し、ジクロルメタン（２ｍｌ）中の溶融（真空下）塩化
亜鉛（５５ｍｇ、０．４ミリモル）の懸濁液中に加え
る。緩和に１２時間還流した後混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れる。酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出し酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し濃縮して油状物を得る。シリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより式１２の化合物を７７％
収率で得る。 実施例７式１０のＮ−保護基を除去した化合物から式１４のメチ
ル化合物の製造 無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５ｍｌ）に溶かした式１０で
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ４がメチルのＯ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物（１４．
４ｍｇ、０．０５モル）の溶液をドライアイス−アセト
ン浴中、Ｎ２ガス下で冷却する。Ｒ及びＲ３がメチル、
Ｒ２がＨの式１３のシリルエノールエーテル（２５μ
ｌ、０．１５ミリモル）及びＭｅ３ＳｉＯＴｆ（１０μ
ｌ、０．０５５ミリモル）を加え、溶液をゆっくり室温
にまで加温する。３時間後、ＴＬＣでは出発物質を示
す。６時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨ
ＣＯ３、食塩水、で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過す
る。これを真空下留去し、白色固形物を得る（１３．５
ｍｇ、８６％）。ＮＭＲでは、Ｒ１がｔ−ブチルジメチ
ルシリル、Ｒ４がメチル、Ｒ２がＨ、ＲとＲ３がメチル
である式１４のα−及びβ−メチル生成物の１：１混合
物である事を示している。出発物質又はＮ−シリル生成
物のシグナルは発現しない。 実施例８式１０のＮ−保護化、化合物から式１４のメチル化合物
の製造 Ｎ２ガス下ＺｎＩ２（１３．８ｍｇ、０．０４３ミリモ
ル）を溶融する。室温に冷却した後ＺｎＩ２を、無水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（４３０μｌ）に溶かしたＲ１がｔ−ブチル
−ジメチルシリル、Ｒ４がメチル、Ｐ＝トリメチルシリ
ルである式９のＮ−トリメチルシリル保護化、化合物の
溶液と反応せしめ、次にＲ，Ｒ３がメチル、Ｒ２がＨで
ある式１３のシリルエノールエーテル（４０μｌ、０．
２５ミリモル）と反応せしめる。出来た混合物を室温で
２時間、はげしく撹拌する。次にＥｔＯＡｃで希釈し、
５％ＮａＨＣＯ３、食塩水でそれぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥後真空下留去し透明油状物を得る（３１．２ｍ
ｇ）。粗生成物を無水ＴＨＦ（１３０μｌ）に溶かし、
氷浴中、Ｎ２ガス下で冷却する。ＡｃＯＨ（９．８μ
ｌ、０．１７ミリモル）、１ＭＢｕ４ＮＦ（８０μｌ）
を加え、溶液を１時間０℃で放置する。ＥｔＯＡｃで希
釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水、で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
して濾過する。これを真空下留去しトルエンを加えて、
再び留去し、無色半固形物を得る（２４ｍｇ）。ＮＭＲ
スペクトルでは実施例８の如く、α及びβ−メチルの
５：４混合物の存在を示している。 実施例９式１０のＮ−保護基を除去した化合物から式１４のメチ
ル化合物の製造 無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０μｌ）中でＺｎＩ２（８．０
ｍｇ、０．０２５ミリモル、Ｎ２ガス下新たに溶融）を
懸濁する。これを、Ｒ１＝ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ル、Ｒ４がメチルである式１０のアセトキシアゼチジノ
ン（１４．４ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＲとＲ３が
メチルＲ２がＨである式１３のシリルエノールエーテル
（２５μｌ、〜０．１５ミリモル）と反応せしめる。混
合物を室温で７０分、はげしく撹拌する。ＥｔＯＡｃで
希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で、それぞれ洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。これを濾過し、真空下留去
し透明油状物を得る（１９ｍｇ）。ＮＭＲではＮ−トリ
メチルシリル化した出発物質と、Ｎ−トリメチルシリル
α−及びβ−メチルメトキシカルボニル生成物が２０：
６３：１７の比で混在している事を示す。粗生成物を無
水ＴＨＦ（７５μｌ）に溶かし、Ｎ２ガス下氷浴中で冷
却しＡｃＯＨ（５．７μｌ、０．１ミリモル）及び１Ｍ
Ｂｕ４ＮＦ／ＴＨＦ（５０μｌ）を加え１時間反応せ
しめる。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ
ＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。こ
れを濾過し真空下留去して白色固形物を得る（１１ｍ
ｇ）。ＮＭＲでは、１９％の出発物質、６３％のα−Ｍ
ｅ生成物、１８％のβ−Ｍｅ生成物の混合物である事を
示している。Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ２，
Ｒ４がメチル、Ｒ３が水素である式１４のα，とβ生成
物の比は３．５：１である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール ジエー．レイダー アメリカ合衆国． 07090 ニユージヤー シイ． ウエストフイールド．キムボール アヴエニユー 621
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 （式中Ｒ１はＨ、トリアルキルシリル、トリアリールシ
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数１−４を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはｐ−
ニトロベンジルカルボネートであり、Ｒ４は炭素数１−
４のアルキル、炭素数２−４のアルケニル、フェニル、
又は、炭素数１−３の１〜３個のアルキル基、１〜３個
のハロゲン原子、１〜３個のトリフルオロメチル基、ア
ミノ基、シアノ、ニトロで置換したフェニルである）で
表わされるＮ−保護化アセトキシ化合物を、ルイス酸又
はシリル化剤の存在下、次式 【化２】 （式中Ｒ２及びＲ３はＨ又は炭素数１−４のアルキル、
炭素数２−４のアルケニル、ベンジル、フェネチル、；
Ｒ５はベンジル、アリル、炭素数１−４のアルキル、ｐ
−ニトロベンジルである）で表わされるシリルエノール
エーテルと反応させて、 【化３】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記のとおり
である）で表わされるエステルを得ることを特徴とす
る、抗生物質の中間体化合物の製造方法。
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