JPH06116206A - カルコン誘導体及びその用途 - Google Patents
カルコン誘導体及びその用途Info
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- JPH06116206A JPH06116206A JP28715792A JP28715792A JPH06116206A JP H06116206 A JPH06116206 A JP H06116206A JP 28715792 A JP28715792 A JP 28715792A JP 28715792 A JP28715792 A JP 28715792A JP H06116206 A JPH06116206 A JP H06116206A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 カルコン誘導体及びその塩、並びにこれらを
有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供す
る。 【構成】 （ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す）で示されるカルコン誘導体又はその塩、
及び前記カルコン誘導体又はその塩を有効成分とする５
−リポキシゲナーゼ阻害剤。 【効果】 抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等の有
効成分として有用である。
有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供す
る。 【構成】 （ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す）で示されるカルコン誘導体又はその塩、
及び前記カルコン誘導体又はその塩を有効成分とする５
−リポキシゲナーゼ阻害剤。 【効果】 抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等の有
効成分として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルコン誘導体
及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。本明細書において
％は、特に断りのない限り重量による値である。
及びその塩、並びにこれらを有効成分として含有する５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。本明細書において
％は、特に断りのない限り重量による値である。
【０００２】
【従来の技術】生体内において、５−リポキシゲナーゼ
の作用により、アラキドン酸から、５−ヒドロペルオキ
シエイコサテトラエン酸が生成されるが、この化合物を
中間体として各種ロイコトリエン類が生合成されること
が知られている。それらの中で、ロイコトリエンＢ
4 は、強力な白血球遊走作用を有し、炎症のメディエー
ターであること、ロイコトリエンＣ4 及びロイコトリエ
ンＤ4 は、アレルギーの発症因子であることが解明され
ている。
の作用により、アラキドン酸から、５−ヒドロペルオキ
シエイコサテトラエン酸が生成されるが、この化合物を
中間体として各種ロイコトリエン類が生合成されること
が知られている。それらの中で、ロイコトリエンＢ
4 は、強力な白血球遊走作用を有し、炎症のメディエー
ターであること、ロイコトリエンＣ4 及びロイコトリエ
ンＤ4 は、アレルギーの発症因子であることが解明され
ている。
【０００３】従って、５−リポキシゲナーゼの阻害作用
を有する化合物は、ロイコトリエン類等のリポキシゲナ
ーゼ代謝産物に起因する種々の疾患、例えば、アレルギ
ー疾患、気管支喘息、浮腫、虚血性心疾患、虚血性脳障
害、炎症性疾患等の予防、及び治療効果が期待されてい
る。
を有する化合物は、ロイコトリエン類等のリポキシゲナ
ーゼ代謝産物に起因する種々の疾患、例えば、アレルギ
ー疾患、気管支喘息、浮腫、虚血性心疾患、虚血性脳障
害、炎症性疾患等の予防、及び治療効果が期待されてい
る。
【０００４】一方、カルコン誘導体は、天然物からの抽
出、又は各種誘導体の化学的合成がなされているが、カ
ルコンを基本骨格とする化合物であって、５−リポキシ
ゲナーゼに限らず、アラキドン酸カスケードの酵素であ
る上皮組織１２−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲ
ナーゼに対する阻害作用を有するものが既に報告されて
いる（例えば、プロスタグランジンズ、第３０巻、第３
号、第３５７ページ、１９８５年。日本薬学会第１１２
年回、講演要旨集２、第２６７ページ、記事番号３１Ｚ
Ｈ１−０８、１９９２年等）。
出、又は各種誘導体の化学的合成がなされているが、カ
ルコンを基本骨格とする化合物であって、５−リポキシ
ゲナーゼに限らず、アラキドン酸カスケードの酵素であ
る上皮組織１２−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲ
ナーゼに対する阻害作用を有するものが既に報告されて
いる（例えば、プロスタグランジンズ、第３０巻、第３
号、第３５７ページ、１９８５年。日本薬学会第１１２
年回、講演要旨集２、第２６７ページ、記事番号３１Ｚ
Ｈ１−０８、１９９２年等）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前記、従来公知の化合
物は、次の化学式に示されるようなカルコン骨格の２つ
のベンゼン環（Ａ環及びＢ環）の一方、又は双方にいく
つかの水酸基を有している。
物は、次の化学式に示されるようなカルコン骨格の２つ
のベンゼン環（Ａ環及びＢ環）の一方、又は双方にいく
つかの水酸基を有している。
【０００６】
【化３】
【０００７】本発明者らは、カルコン誘導体を種々合成
し、その性質について研究を行ったところ、前記公知の
カルコン誘導体の中で水酸基の存在しない誘導体は、５
−リポキシゲナーゼ阻害作用が皆無か、又は極めて微弱
であるか、のいずれかであることを見い出し、更に、強
力な５−リポキシゲナーゼの阻害活性を有する新規化合
物を見い出すことに成功し、本発明を完成するに至っ
た。
し、その性質について研究を行ったところ、前記公知の
カルコン誘導体の中で水酸基の存在しない誘導体は、５
−リポキシゲナーゼ阻害作用が皆無か、又は極めて微弱
であるか、のいずれかであることを見い出し、更に、強
力な５−リポキシゲナーゼの阻害活性を有する新規化合
物を見い出すことに成功し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】本発明は、新規なカルコン誘導体及びその
塩、並びにこれらを有効成分として含有する５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤を提供することを目的とするものであ
る。
塩、並びにこれらを有効成分として含有する５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤を提供することを目的とするものであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明の第１の発明は、次の一般式
明の第１の発明は、次の一般式
【００１０】
【化４】
【００１１】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す）で示されるカルコン誘導体
又はその塩、に係るものである。
びＲ5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す）で示されるカルコン誘導体
又はその塩、に係るものである。
【００１２】前記目的を達成する本発明の第２の発明
は、次の一般式
は、次の一般式
【００１３】
【化５】
【００１４】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及
びＲ5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す）で示されるカルコン誘導体
又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る５−リポキシゲナーゼ阻害剤、に係るものである。
びＲ5 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示す）で示されるカルコン誘導体
又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る５−リポキシゲナーゼ阻害剤、に係るものである。
【００１５】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物は、前記一般式中のＡ環及びＢ環のいずれにも水酸
基を有せず、Ｂ環にカルボキシル基及びアセトキシ基を
各１つずつ結合し、Ａ環の２から６の位置に水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が
１種以上結合している。本発明の化合物の活性は、前記
一般式中のアセチル基が脱離し、水酸基が遊離すること
により発現するものではない。なぜならば、本発明の化
合物の脱アセチル体である化合物の５−リポキシゲナー
ゼに対する阻害作用は、皆無か、又は極めて微弱である
からである。
合物は、前記一般式中のＡ環及びＢ環のいずれにも水酸
基を有せず、Ｂ環にカルボキシル基及びアセトキシ基を
各１つずつ結合し、Ａ環の２から６の位置に水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が
１種以上結合している。本発明の化合物の活性は、前記
一般式中のアセチル基が脱離し、水酸基が遊離すること
により発現するものではない。なぜならば、本発明の化
合物の脱アセチル体である化合物の５−リポキシゲナー
ゼに対する阻害作用は、皆無か、又は極めて微弱である
からである。
【００１６】従って、従来の知見からは、本発明の化合
物が強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
を容易に類推し得ないばかりではなく、前記公知のヒド
ロキシカルコン類の５−リポキシゲナーゼ阻害作用と、
本発明の化合物のそれとはその作用機序においても異な
るものである。また、本発明の化合物は、血小板１２−
リポキシゲナーゼに対してほとんど阻害作用を示さない
ので、５−リポキシゲナーゼに対する選択的阻害作用を
有している。
物が強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
を容易に類推し得ないばかりではなく、前記公知のヒド
ロキシカルコン類の５−リポキシゲナーゼ阻害作用と、
本発明の化合物のそれとはその作用機序においても異な
るものである。また、本発明の化合物は、血小板１２−
リポキシゲナーゼに対してほとんど阻害作用を示さない
ので、５−リポキシゲナーゼに対する選択的阻害作用を
有している。
【００１７】本発明の化合物は、次の化学式に示される
工程により合成することができる。
工程により合成することができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】(1)工程１ 化合物（II）は、５−アセチルサリチル酸とベンズアル
デヒド又は所望の置換ベンズアルデヒドとを、公知のア
ルドール縮合条件下で反応させることにより得ることが
できる。例えば、５−アセチルサリチル酸とベンズアル
デヒド類とを大過剰の塩基（例えば、水酸化カリウム
等）の存在下で、反応に不活性な溶媒（例えば、エタノ
ール水混合溶媒等）を用いて室温付近にて１〜３日間反
応させ、化合物（II）を得ることができる。
デヒド又は所望の置換ベンズアルデヒドとを、公知のア
ルドール縮合条件下で反応させることにより得ることが
できる。例えば、５−アセチルサリチル酸とベンズアル
デヒド類とを大過剰の塩基（例えば、水酸化カリウム
等）の存在下で、反応に不活性な溶媒（例えば、エタノ
ール水混合溶媒等）を用いて室温付近にて１〜３日間反
応させ、化合物（II）を得ることができる。
【００２０】(2)工程２ フェノール性水酸基のアセチル化法として通常用いられ
ている方法により、化合物（II）から本発明の化合物
（III)を得ることができる。例えば、無水酢酸又は塩化
アセチル等のアセチル化剤を単独又はピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基の共存下で、無溶媒又は酢酸等
を溶媒として、氷冷下又は加熱還流下で反応させ、本発
明の化合物（III)を得ることができる。
ている方法により、化合物（II）から本発明の化合物
（III)を得ることができる。例えば、無水酢酸又は塩化
アセチル等のアセチル化剤を単独又はピリジン、トリエ
チルアミン等の有機塩基の共存下で、無溶媒又は酢酸等
を溶媒として、氷冷下又は加熱還流下で反応させ、本発
明の化合物（III)を得ることができる。
【００２１】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。本発明の化合物の例として
実施例１〜５と同一の方法により製造した化合物の融
点、元素分析、核磁気共鳴[1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）]
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。本発明の化合物の例として
実施例１〜５と同一の方法により製造した化合物の融
点、元素分析、核磁気共鳴[1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）]
【００２２】
【外１】
【００２３】及び表４に示すとおりである。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩
基付加塩を形成させることもできるが、塩基付加塩とし
て、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土金属塩、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン、モルホ
リン、ピペリジン等の有機塩基との塩等を例示すること
ができる。
基付加塩を形成させることもできるが、塩基付加塩とし
て、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土金属塩、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン、モルホ
リン、ピペリジン等の有機塩基との塩等を例示すること
ができる。
【００２９】本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の阻害作用を有しているので、ロイコトリエン類等のリ
ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制し、これらの代謝
産物に起因するアレルギー疾患、気管支喘息、各種炎症
等の治療、予防に利用することができる。
の阻害作用を有しているので、ロイコトリエン類等のリ
ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制し、これらの代謝
産物に起因するアレルギー疾患、気管支喘息、各種炎症
等の治療、予防に利用することができる。
【００３０】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤として用いることもできる。本発明の化合物
を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、経口
的又は注射、吸入、塗布等の非経口的に投与することが
できる。
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤として用いることもできる。本発明の化合物
を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、経口
的又は注射、吸入、塗布等の非経口的に投与することが
できる。
【００３１】本発明の化合物を有効成分とする５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、例えば、成人のアレル
ギー症患者に対して経口投与する場合、通常１回につき
約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与す
る。
キシゲナーゼ阻害剤の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、例えば、成人のアレル
ギー症患者に対して経口投与する場合、通常１回につき
約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与す
る。
【００３２】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ この試験は、本発明の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（pH７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、細
胞を１ｍｌ当たり４×１０7 個の割合で同一の緩衝液に
浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで１
０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。
る。 試験例１ この試験は、本発明の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（pH７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、細
胞を１ｍｌ当たり４×１０7 個の割合で同一の緩衝液に
浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで１
０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。
【００３３】２）酵素活性の測定方法 前記酵素液（４０ｍＵ／ｍｌ相当）１５μｌに、ＴＢＳ
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン及び１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン
水溶液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液
３μｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５
ｍＭアラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７
℃で２分間保持して反応させ、次いで６００μｌのメタ
ノールを添加して反応を停止させた。反応液を１０，０
００ｇで５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体ク
ロマトグラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン及び１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン
水溶液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液
３μｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５
ｍＭアラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７
℃で２分間保持して反応させ、次いで６００μｌのメタ
ノールを添加して反応を停止させた。反応液を１０，０
００ｇで５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体ク
ロマトグラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
【００３４】被検物質として、実施例１と同一の方法で
製造した本発明の化合物及び公知の５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤ＡＡ−８６１［２−（１２−ヒドロキシドデカ
−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾキノン］（和光純薬工業社製）を用い、
図１に示す濃度で試験した。
製造した本発明の化合物及び公知の５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤ＡＡ−８６１［２−（１２−ヒドロキシドデカ
−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾキノン］（和光純薬工業社製）を用い、
図１に示す濃度で試験した。
【００３５】３）試験結果 この試験の結果は、図１に示すとおりである。図１は、
被検物質の濃度と５−リポキシゲナーゼの阻害率との関
係を示し、縦軸は阻害率を、横軸は被検物質濃度の対数
を、それぞれ示している。図中●及び■は、それぞれ本
発明の化合物及びＡＡ−８６１を示す。
被検物質の濃度と５−リポキシゲナーゼの阻害率との関
係を示し、縦軸は阻害率を、横軸は被検物質濃度の対数
を、それぞれ示している。図中●及び■は、それぞれ本
発明の化合物及びＡＡ−８６１を示す。
【００３６】図１から明らかなように、本発明の化合物
の５−リポキシゲナーゼ阻害作用は、ＩＣ50値で約２μ
Ｍであり、ＡＡ−８６１とほぼ同等の極めて強力な阻害
作用を有することが認められた。尚、本発明の他の化合
物についても試験したが、ほぼ同様の結果が得られた
（ＩＣ50値で、低級アルキル置換体は３〜５μＭ、低級
アルコキシ置換体は３μＭ、ハロゲン置換体は３μ
Ｍ）。
の５−リポキシゲナーゼ阻害作用は、ＩＣ50値で約２μ
Ｍであり、ＡＡ−８６１とほぼ同等の極めて強力な阻害
作用を有することが認められた。尚、本発明の他の化合
物についても試験したが、ほぼ同様の結果が得られた
（ＩＣ50値で、低級アルキル置換体は３〜５μＭ、低級
アルコキシ置換体は３μＭ、ハロゲン置換体は３μ
Ｍ）。
【００３７】試験例２ この試験は、本発明の化合物の１２−リポキシゲナーゼ
阻害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム５．
５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッファ
ー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，０
００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。
阻害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衡液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム５．
５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッファ
ー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，０
００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。
【００３８】２）酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衡液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質（実施例１と同一の方法で製
造した本発明の化合物）エタノール溶液３μｌを添加
し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭアラキド
ン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で２分間保
持して反応させ、次いで６００μｌのメタノールを添加
して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇで５分
間遠心し、上清の１２−ハイドロキシエイコサテトラエ
ン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマトグ
ラフィーで分離し、ジエンを２３４ｎｍの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質（実施例１と同一の方法で製
造した本発明の化合物）エタノール溶液３μｌを添加
し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭアラキド
ン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で２分間保
持して反応させ、次いで６００μｌのメタノールを添加
して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇで５分
間遠心し、上清の１２−ハイドロキシエイコサテトラエ
ン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマトグ
ラフィーで分離し、ジエンを２３４ｎｍの吸収で定量
し、酵素活性を測定した。
【００３９】３）試験結果 本発明の実施例１の化合物の１２−リポキシゲナーゼ阻
害作用は、１０-5Ｍの濃度でわずか２８％の阻害率であ
り、５−リポキシゲナーゼに対して選択的に阻害作用の
あることが判明した。尚、本発明の他の化合物について
も試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
害作用は、１０-5Ｍの濃度でわずか２８％の阻害率であ
り、５−リポキシゲナーゼに対して選択的に阻害作用の
あることが判明した。尚、本発明の他の化合物について
も試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
【００４０】
【実施例】次に実施例を示して本発明を更に詳述する
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ５−アセチルサリチル酸（ランカスター社製）１．８０
ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌｅ）及びベンズアルデヒド（和
光純薬工業社製）１．０６ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）
をエタノール６ｍｌに懸濁し、室温で攪拌しながら水酸
化カリウム１４ｇを水１２ｍｌに溶解した水溶液を滴下
し、攪拌を継続して橙色の物質を析出、固化させた。２
日間放置し、次いで固化した物質を濃塩酸と氷の混合物
１００ｍｌに添加して攪拌し、析出した淡黄色の結晶を
瀘別して水洗し、得られた結晶をエタノール−水混合液
から再結晶し、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約１．８６ｇ（収率約６９％）を得た。
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ５−アセチルサリチル酸（ランカスター社製）１．８０
ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌｅ）及びベンズアルデヒド（和
光純薬工業社製）１．０６ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）
をエタノール６ｍｌに懸濁し、室温で攪拌しながら水酸
化カリウム１４ｇを水１２ｍｌに溶解した水溶液を滴下
し、攪拌を継続して橙色の物質を析出、固化させた。２
日間放置し、次いで固化した物質を濃塩酸と氷の混合物
１００ｍｌに添加して攪拌し、析出した淡黄色の結晶を
瀘別して水洗し、得られた結晶をエタノール−水混合液
から再結晶し、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約１．８６ｇ（収率約６９％）を得た。
【００４１】
【化７】
【００４２】次いで、前記結晶化合物０．８１ｇ（３．
０ｍ ｍｏｌｅ）をピリジン５ｍｌに溶解し、氷冷下で
無水酢酸５ｍｌを滴下し、同温度下で３０分間攪拌し、
室温で１夜攪拌し、反応液を氷冷下で１０％塩酸１００
ｍｌに添加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。集
めた酢酸エチル層を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、次いで減圧
下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶し、次の化学式で示される白色結
晶化合物約０．７９ｇ（収率約８５％）を得た（物性値
は、表１〜４参照）。
０ｍ ｍｏｌｅ）をピリジン５ｍｌに溶解し、氷冷下で
無水酢酸５ｍｌを滴下し、同温度下で３０分間攪拌し、
室温で１夜攪拌し、反応液を氷冷下で１０％塩酸１００
ｍｌに添加し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。集
めた酢酸エチル層を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、次いで減圧
下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶し、次の化学式で示される白色結
晶化合物約０．７９ｇ（収率約８５％）を得た（物性値
は、表１〜４参照）。
【００４３】
【化８】
【００４４】実施例２ 実施例１と同一の方法により５−アセチルサリチル酸
（ランカスター社製）１．８０ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌ
ｅ）及び４−メチルベンズアルデヒド（和光純薬工業社
製）１．２６ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）とを反応さ
せ、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物約１．７５
ｇ（収率約６１％）を得た。
（ランカスター社製）１．８０ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌ
ｅ）及び４−メチルベンズアルデヒド（和光純薬工業社
製）１．２６ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）とを反応さ
せ、次の化学式で示される淡黄色結晶化合物約１．７５
ｇ（収率約６１％）を得た。
【００４５】
【化９】
【００４６】次いで、前記結晶化合物１．００ｇ（３．
５１ｍ ｍｏｌｅ）を、加熱還流下で酢酸３ｍｌ及び無
水酢酸３ｍｌと１．５時間反応させ、放冷後反応液を水
に添加して攪拌した後、１夜静置した。次いで析出した
結晶を瀘別し、十分水洗し、乾燥し、得られた固体を酢
酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、次の化学式
で示される淡黄色結晶化合物約０．９３ｇ（収率約７９
％）を得た（物性値は、表１〜４参照）。
５１ｍ ｍｏｌｅ）を、加熱還流下で酢酸３ｍｌ及び無
水酢酸３ｍｌと１．５時間反応させ、放冷後反応液を水
に添加して攪拌した後、１夜静置した。次いで析出した
結晶を瀘別し、十分水洗し、乾燥し、得られた固体を酢
酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、次の化学式
で示される淡黄色結晶化合物約０．９３ｇ（収率約７９
％）を得た（物性値は、表１〜４参照）。
【００４７】
【化１０】
【００４８】実施例３ ３−メチルベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）１．
２６ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により次の化学式で示される淡黄色
結晶化合物約１．５８ｇ（収率約５５％）を得た。
２６ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により次の化学式で示される淡黄色
結晶化合物約１．５８ｇ（収率約５５％）を得た。
【００４９】
【化１１】
【００５０】次いで、前記結晶化合物１．００ｇ（３．
５１ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約０．８２ｇ（収率約７１％）を得た（物性値は、表１
〜４参照）。
５１ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例１と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約０．８２ｇ（収率約７１％）を得た（物性値は、表１
〜４参照）。
【００５１】
【化１２】
【００５２】実施例４ ４−メトキシベンズアルデヒド（東京化成社製）１．４
３ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により次の化学式で示される黄色結
晶化合物約１．９４ｇ（収率約６４％）を得た。
３ｇ（１０．５ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により次の化学式で示される黄色結
晶化合物約１．９４ｇ（収率約６４％）を得た。
【００５３】
【化１３】
【００５４】次いで、前記結晶化合物１．００ｇ（３．
３２ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例２と同
一の方法により次の化学式で示される黄色結晶化合物約
０．８３ｇ（収率約７２％）を得た（物性値は、表１〜
４参照）。
３２ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例２と同
一の方法により次の化学式で示される黄色結晶化合物約
０．８３ｇ（収率約７２％）を得た（物性値は、表１〜
４参照）。
【００５５】
【化１４】
【００５６】実施例５ ４−フルオロベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）
１．３０ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）を用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により次の化学式で示される
黄色結晶化合物約１．６９ｇ（収率約５８％）を得た。
１．３０ｇ（１０．５ｍｍｏｌｅ）を用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により次の化学式で示される
黄色結晶化合物約１．６９ｇ（収率約５８％）を得た。
【００５７】
【化１５】
【００５８】次いで、前記結晶化合物０．５０ｇ（１．
７３ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例２と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約０．３９ｇ（収率約６８％）を得た（物性値は、表１
〜４参照）。
７３ｍ ｍｏｌｅ）を用いたことを除き、実施例２と同
一の方法により次の化学式で示される淡黄色結晶化合物
約０．３９ｇ（収率約６８％）を得た（物性値は、表１
〜４参照）。
【００５９】
【化１６】
【００６０】実施例６ 錠剤１錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法により錠剤機で打錠し、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤を製造した。 実施例１で得た化合物 ５０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品社製）２０．０
し、常法により錠剤機で打錠し、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤を製造した。 実施例１で得た化合物 ５０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品社製）２０．０
【００６１】実施例７ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤を製造した。 実施例１で得た化合物 ５０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤を製造した。 実施例１で得た化合物 ５０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０
【００６２】
【発明の効果】本発明によって奏せられる効果は次のと
おりである。 (1)本発明のカルコン誘導体化合物は、新規な化合物で
あり、強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する。 (2)本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、抗アレル
ギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等として有用である。
おりである。 (1)本発明のカルコン誘導体化合物は、新規な化合物で
あり、強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する。 (2)本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、抗アレル
ギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤等として有用である。
【図１】図１は、被検物質の濃度と５−リポキシゲナー
ゼの阻害率との関係を示す。
ゼの阻害率との関係を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＤＤ 9283−4Ｃ ＡＥＤ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 69/63 9279−4Ｈ (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５−１−15−407
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す）で示されるカルコン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 次の一般式 【化２】 （ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子を示す）で示されるカルコン誘導体又はその薬学
的に許容し得る塩を有効成分として含有する５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28715792A JPH06116206A (ja) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | カルコン誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28715792A JPH06116206A (ja) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | カルコン誘導体及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116206A true JPH06116206A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=17713822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28715792A Pending JPH06116206A (ja) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | カルコン誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06116206A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5237014A (en) * | 1989-05-08 | 1993-08-17 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Tree resistant compositions |
| WO1999000114A3 (en) * | 1997-06-26 | 1999-08-12 | Statens Seruminstitut | Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones |
| WO2001098291A3 (en) * | 2000-06-20 | 2002-05-16 | Atherogenics Inc | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
| KR100541222B1 (ko) * | 2003-04-30 | 2006-01-11 | 충남대학교산학협력단 | 인터루킨-5 억제효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체 |
| US7078431B2 (en) | 2000-06-20 | 2006-07-18 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders |
| US7094801B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-08-22 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| US7173129B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
-
1992
- 1992-10-02 JP JP28715792A patent/JPH06116206A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5237014A (en) * | 1989-05-08 | 1993-08-17 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Tree resistant compositions |
| WO1999000114A3 (en) * | 1997-06-26 | 1999-08-12 | Statens Seruminstitut | Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones |
| WO2001098291A3 (en) * | 2000-06-20 | 2002-05-16 | Atherogenics Inc | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
| US7078431B2 (en) | 2000-06-20 | 2006-07-18 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders |
| US7094801B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-08-22 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| KR100541222B1 (ko) * | 2003-04-30 | 2006-01-11 | 충남대학교산학협력단 | 인터루킨-5 억제효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체 |
| US7173129B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
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